Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid

Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và bào chế kem Diethyltoluamid.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG PHẠM ĐỨC THỊNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ BÀO CHẾ KEM DIETHYLTOLUAMID LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG PHẠM ĐỨC THỊNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ BÀO CHẾ KEM DIETHYLTOLUAMID Ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Vũ Bình Dương GS TSKH Phan Đình Châu HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan số liệu đề tài luận án phần số liệu đề tài nghiên cứu có tên : “Nghiên cứu tổng hợp bào chế cream chứa N,Ndiethyl-m-toluamid propoxur xua đuổi muỗi phục vụ đội dã ngoại” có mã số : 2019.75.028 thuộc : Chương trình Bộ Quốc phịng Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà tơi thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài toàn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài vào luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Phạm Đức Thịnh LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn thầy hướng dẫn tôi: PGS TS Vũ Bình Dương GS TSKH Phan Đình Châu tận tình hướng dẫn tơi suốt thời gian nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới hướng dẫn, giúp đỡ thầy, dành thời gian, ý tưởng khoa học để giúp phát triển khả nghiên cứu độc lập công bố khoa học Sự nhiệt tình thầy suốt q trình nghiên cứu cung cấp cho tơi nhiều cảm hứng động lực để hoàn thành luận án tiến sĩ Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch, TS Nguyễn Trọng Điệp cán bộ, giảng viên kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược- Học viện Quân Y nhiệt tình giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất Thuốc - Học viện Quân Y người giúp đỡ, hỗ trợ trực tiếp cho thực hành nội dung nghiên cứu luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng, Ban Học viện Quân y cho phép học tập thực luận án Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, vợ hai tôi, người thân, bạn bè người động viên động lực giúp tơi phấn đấu để hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả Phạm Đức Thịnh MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ DIETHYLTOLUAMID 1.1.1 Công thức cấu tạo, tên khoa học .3 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tiêu chuẩn dược điển 1.1.4 Tác dụng dược lý .4 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng, tác dụng không mong muốn 1.1.7 Một số sản phẩm chứa DEET thị trường 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AMID .8 1.2.1 Tạo acid clorid từ acid carboxylic 1.2.2 Tạo anhydrid từ acid carboxylic .9 1.2.3 Este hóa acid carboxylic 16 1.2.4 Các acid Lewis 17 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIETHYLTOLUAMID 17 1.3.1 Phương pháp tổng hợp từ m-toluoyl clorid .17 1.3.2 Phương pháp tổng hợp từ acid m-toluic 18 1.3.3 Các phương pháp từ nguyên liệu khác 24 1.4 TỔNG QUAN VỀ CHẾ PHẨM XUA ĐUỔI CÔN TRÙNG 29 1.4.1 Các dạng bào chế thuốc xua đuổi côn trùng 29 1.4.2 Kem thuốc 30 1.4.3 Phương pháp bào chế kem thuốc 31 1.4.4 Một số nghiên cứu bào chế đánh giá tính thấm DEET 32 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .34 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 34 2.1.1 Nguyên vật liệu 34 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 36 2.1.3 Chất chuẩn thuốc đối chứng .37 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học 38 2.3.2 Phương pháp xác định cấu trúc 47 2.3.3 Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp diethyltoluamid quy mơ phịng thí nghiệm 500 g/mẻ đạt số tiêu chuẩn theo USP 41 .48 2.3.4 Phương pháp nghiên cứu bào chế kem chứa diethyltoluamid.50 2.3.6 Địa điểm thực nghiên cứu .55 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .57 3.1 KẾT QUẢ CẢI TIẾN VÀ XÂY DỰNG MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIETHYLTOLUAMID 57 3.1.1 Kết cải tiến quy trình tổng hợp diethyltoluamid công bố 57 3.1.2 Kết xây dựng số phương pháp tổng hợp diethyltoluamid …………………………………………………………………… 66 3.1.3 So sánh phương pháp tổng hợp diethyltoluamid 92 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP DIETHYLTOLUAMID QUY MÔ 500 G/MẺ 93 3.2.1 Kết xây dựng quy trình tổng hợp diethyltoluamid quy mơ phịng thí nghiệm 10 g/mẻ 93 3.2.2 Kết xây dựng quy trình tổng hợp diethyltoluamid quy mơ phịng thí nghiệm 100 g/mẻ 96 3.2.3 Kết xây dựng quy trình tổng hợp diethyltoluamid quy mơ phịng thí nghiệm 500 g/mẻ 97 3.2.4 Kết kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 41 đánh giá độ ổn định nguyên liệu diethyltoluamid 99 3.3 KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ KEM CHỨA DIETHYLTOLUAMID 15% 103 3.3.1 Ảnh hưởng tá dược pha dầu 103 3.3.2 Ảnh hưởng hệ chất nhũ hóa 104 3.3.3 Kết đánh giá tính thấm qua màng 107 CHƯƠNG BÀN LUẬN 112 4.1 CẢI TIẾN VÀ XÂY DỰNG MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIETHYLTOLUAMID 112 4.1.1 Về cải tiến quy trình tổng hợp diethyltoluamid công bố 112 4.1.2 Về xây dựng số phương pháp tổng hợp tổng hợp diethyltoluamid 115 4.1.3 Về kết nhận dạng cấu trúc sản phẩm tổng hợp 126 4.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP DIETHYLTOLUAMID 500 G/MẺ ĐẠT TIÊU CHUẨN USP 41 129 4.2.1 Về kết xây dựng quy trình tổng hợp diethyltoluamid quy mô 500 g/mẻ…………………………………………………………………… 129 4.2.2 Về kết kiểm nghiệm theo số tiêu chuẩn USP 41 đánh giá độ ổn định diethyltoluamid 131 4.3 BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ KEM CHỨA DIETHYLTOLUAMID 132 KẾT LUẬN 137 KIẾN NGHỊ 139 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Tên viết tắt Tên viết đầy đủ Carbon (13) nuclear magnetic resonance spectroscopy (phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C) Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy 13 4-DMAP ADME AOP BOP C-acid CCl4 CDC 10 11 12 13 CDCl3 CDI CDT CMC 14 COMU dimethylamino-morpholino-carbenium CYA d DCC DCM DCU DEET DEPC DIC hexafluorophosphat] Cyanuric clorid Doublet Dicyclohexylcarbodiimid Diclomethan Dicyclohexyl ure N,N-Diethyl-3-methylbenzamid Diphenyl phosphoryl cyanid Diisopropylcarbodiimid DMC 2-Cloro-1,3-dimethylimidazolinium clorid DMF N,N-Dimethyl formamid 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 C-NMR H-NMR (phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H) 4-Dimethylaminopyridin Absorption Distribution Metabolism Excretion (7-Azabenzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphat Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphat Dẫn xuất acid carboxylic Carbon tetraclorid Centers for Disease Control and Prevention (Trung tâm kiểm sốt phịng chống dịch bệnh Hoa Kỳ) Cloroform deuterium N,N-Carbonyldiimidazol 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid [(1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) TT Tên viết tắt Tên viết đầy đủ 25 26 27 28 DMPC DMSO DPPA EDC N,N-Dimethyl phosphoramidic dicloridat Dimethyl sulfoxid Diphenylphosphoryl azid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Extended Duration Topical Insect and Arthropod 29 EDTIAR Repellent (Thuốc chống côn trùng động vật chân đốt có thời gian kéo dài) Environmental Protection Agency (Cơ quan Bảo vệ 30 EPA 31 EtOAc 32 FDA 33 34 Fpyr HOBt 35 HPLC 36 IR (Sắc ký lỏng hiệu cao) Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại) International Union of Pure and Applied Chemistry 37 IUPAC (Liên minh Quốc tế Hóa học túy Hóa 38 39 40 41 MeCN MS N-acid NCA 42 NMR học ứng dụng) Acetonitril Mass spectrometry (phổ khối) Dẫn xuất azid acid carboxylic  -Amino-N-carboxylic Anhydrid Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 NTA P-acid PFPAT PMD ppm s S-acid SKLM SOCl2 t Môi trường Hoa Kỳ) Ethyl acetat Food and drug administration (Cục quản lí Dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ) Formylpyrolidin 1-Hydroxybenzotriazol High performance liquid chromatography nhân)  -amino-N-thiocarboxylic Dẫn xuất acid phosphoric Pentafluoroanilinium Trifluoromethanesulfonat p-Menthan-3,8-diol Part per milion Singlet Dẫn xuất acid sulfuric Sắc kí lớp mỏng Thionyl clorid Triplet TT 53 54 55 57 58 Tên viết tắt THF TKPT USP UV - Vis WHO Tên viết đầy đủ Tetrahydrofuran Tinh khiết phân tích United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet – Visible World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)