Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid

Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid.

[ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ HỒNG THẮM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ HỒNG THẮM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID Ngành đào tạo: Cơng nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số : 72 02 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Vũ Bình Dương GS.TSKH Phan Đình Châu HÀ NỘI - 2023 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa cơng bố Nếu có điều sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Tác giả Nguyễn Thị Hồng Thắm LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn thầy hướng dẫn tôi: PGS TS Vũ Bình Dương GS TSKH Phan Đình Châu tận tình hướng dẫn tơi suốt thời gian nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới hướng dẫn, giúp đỡ thầy, dành thời gian, ý tưởng khoa học để giúp phát triển khả nghiên cứu độc lập công bố khoa học Sự nhiệt tình thầy suốt q trình nghiên cứu cung cấp cho tơi nhiều cảm hứng động lực để hoàn thành luận án tiến sĩ Tôi xin chân thành cảm ơn PGS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch cán bộ, giảng viên kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược- Học viện Quân Y nhiệt tình giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất Thuốc - Học viện Quân Y – người giúp đỡ, hỗ trợ trực tiếp cho thực hành nội dung nghiên cứu luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo Ban giám đốc, cán bộ, nhân viên Bệnh viện Bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác, Khoa Dược Trang bị, Giám đốc GS.TS Nguyễn Như Lâm, TS Lương Quang Anh động viên, giúp đỡ thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ Viện Kiểm Nghiệm Dược Trang thiết bị Y tế Quân Đội, Giám đốc TS Tô Minh Hùng, Ths Nguyễn Văn Tuyên, Ths Lê Việt Đức cán bộ, nhân viên Viện giúp đỡ cho phép tiến hành thực nghiệm Viện Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng, Ban Học viện Quân y cho phép học tập thực luận án Cuối cùng, xin gửi tới gia đình tơi tất người bạn ủng hộ Đặc biệt, xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ tôi, chồng tôi, người ln động viên, khuyến khích tơi hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nguyễn Thị Hồng Thắm MỤC LỤC Phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan memantin hydroclorid hợp chất trung gian 1.1.1 Tổng quan memantin hydroclorid 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid từ 1,3dimethyladamantan 1.2.2 Các phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid từ dẫn xuất halogen 1,3-dimethyladamantan 12 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid từ nguồn nguyên liệu khác 17 1.3 Phân tích lựa chọn phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 19 1.4 Tổng quan hợp chất trung gian N-formyl-1-amino-3,5dimethyladamantan 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan 21 1.4.1 Tổng quan chất trung gian N-formyl-1-amino-3,5dimethyladamantan 21 1.4.2 Tổng quan chất trung gian 1-acetamido-3,5- dimethyladamantan 22 1.5 Tổng quan phương pháp tổng hợp amin bậc (-NH2) 23 1.5.1 Phương pháp tổng hợp Gabriel 23 1.5.2 Phương pháp khử hóa nhóm nitro 24 1.5.3 Phản ứng khử hợp chất nitril 26 1.5.4 Phản ứng khử hợp chất oxim 26 1.5.5 Khử hợp chất azid 26 1.5.6 Phản ứng Leuckart 27 1.5.7 Phản ứng chuyển vị Hofmann 27 1.5.8 Phản ứng chuyển vị Curtius 28 1.5.9 Phản ứng thuỷ phân amid 28 1.5.10 Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan ure 29 1.5.11 Phản ứng Ritter kiểu Ritter 29 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị 31 2.1.1 Nguyên vật liệu 31 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 32 2.2 Nội dung nghiên cứu 33 2.3 Phương pháp nghiên cứu 34 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hoá học 34 2.3.2 Các phương pháp đánh giá kết phản ứng 36 2.3.3 Phương pháp nhận dạng cấu trúc hoá học hợp chất trung gian memantin hydroclorid tổng hợp 37 2.3.4 Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm 37 2.3.5 Phương pháp đánh giá sơ độ ổn định sản phẩm 41 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 42 2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 42 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 3.1 Kết nghiên cứu cải tiến xây dựng số phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 43 3.1.1 Kết cải tiến quy trình tổng hợp memantin hydroclorid công bố 43 3.1.2 Kết khảo sát phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 69 3.2 Kết nghiên cứu nâng cấp quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mơ 200 g/mẻ 109 3.2.1 Kết xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 109 3.2.2 Kết kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm memantin hydroclorid tổng hợp 119 3.2.3 Kết bước đầu đánh giá độ ổn định sản phẩm memantin hydroclorid tổng hợp 120 CHƯƠNG BÀN LUẬN 122 4.1 Bàn luận kết nghiên cứu cải tiến xây dựng số phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 122 4.1.1 Về cải tiến quy trình tổng hợp memantin hydroclorid công bố 122 4.1.2 Về kết nghiên cứu thiết kế phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid 127 4.1.3 Về kết nhận dạng cấu trúc sản phẩm tổng hợp 135 4.2 Về kết xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 144 4.2.1 Về kết xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mơ 200 g/ mẻ 144 4.2.2 Về kết kiểm nghiệm theo USP 43 145 4.2.3 Về kết nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu memantin hydroclorid tổng hợp 146 KẾT LUẬN 147 KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết đầy đủ Phần viết tắt AR 13 C-NMR Analytical reagent (Thuốc thử phân tích) 13 C Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ carbon) H-NMR H nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ proton) AcOH Acid acetic BYT Bộ Y tế DEG Diethylen glycol EG Ethylen glycol FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ) FT-IR Fourier-Transform Infrared (Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier) 10 GC Gas chromatrography (Sắc ký khí) 11 ICH International Conference on Harmonization (Hội nghị quốc tế) 12 IR Infrared Spectrometry (Phổ hồng ngoại) 13 -Me Nhóm methyl 14 MS Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) 15 M-NH2 Memantin base 16 M-NHCOCH3 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan 17 M-NHCHO N-formyl-1-amino-3,5-dimethyladamantan 18 NMDA N-methyl – D – aspartate 19 NMP N-methyl-2-pyrrolidone Phần viết đầy đủ TT Phần viết tắt 20 PEG Propylen glycol 21 RX Alkyl halogenid 22 SKD Sắc ký đồ 23 SKLM Sắc ký lớp mỏng 24 TT Thông tư 25 USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) 26 WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) Phụ lục 64: Phổ 1H-NMR memantin hydroclorid phương pháp Phụ lục 65: Phổ 13C-NMR memantin hydroclorid phương pháp Phụ lục 66 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp N-formyl-1-amino-3,5dimethyladamantan từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan có xúc tác MnCl2 Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất trung gian N-formyl-1-amino-3,5-dimethyladamantan Sản phẩm TT Nhiệt độ phản ứng M-NHCHO ( C) Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 90 1,65 79,71 60-64 100 1,78 85,99 61-63 110 1,86 89,86 60-63 120 1,93 93,24 62-64 130 1,89 91,30 60-63 Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất trung gian N-formyl-1-amino-3,5-dimethyladamantan Sản phẩm TT Thời gian phản ứng (h) M-NHCHO Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 1 1,44 67,57 60-63 1,5 1,65 79,71 61-64 1,82 87,93 62-65 2,5 1,96 94,69 60-63 1,93 93,24 62-64 Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol formamid: 1-bromo3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất N-formyl-1amino-3,5-dimethyladamantan Sản phẩm TT Tỷ lệ mol formamid 1bromo-3,5-dimethyladamantan M-NHCHO Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 7:1 1,96 94,69 60-63 5:1 1,97 95,17 60-64 3:1 1,99 96,14 61-63 2:1 2,00 96,62 61-64 1:1 1,86 89,85 62-64 Phụ lục 67 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp 1-acetamido-3,5dimethyladamantan từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan có xúc tác MnCl2 Bảng 1: Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất trung gian 1-acetamido 3,5-dimethyladamantan Sản phẩm TT M-NHCOCH3 Nhiệt độ phản ứng Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 110 1,93 87,33 110-112 120 2,02 91,40 110-113 130 1,95 88,23 111-112 140 1,89 85,52 111-113 150 1,81 81,90 111-112 Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất trung gian 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan Sản phẩm (3) TT Thời gian phản ứng (h) M-NHCOCH3 Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 0,5 1,65 74,66 110-113 2,02 91,40 111-114 1,5 1,99 90,05 111-114 1,92 86,88 110-113 Bảng 3: Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol acetamid: 1-bromo3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng tạo hợp chất 1-acetamido-3,5dimethyladamantan Sản phẩm TT Tỷ lệ mol acetamid 1bromo-3,5-dimethyladamantan M-NHCOCH3 Msp (g) Hpư (%) Tnc (0C) 7:1 2,02 91,40 111-112 5:1 2,04 92,31 111-113 3:1 2,05 92,76 111-112 2:1 1,96 88,69 110-114 1:1 1,85 79,19 110-111 Phụ lục 68 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng thuỷ phân 1-acetamido-3,5dimethyladamantan phương pháp Bảng Kết Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tạo muối memantin hydroclorid TT Sản phẩm (M-NH2.HCl) Nhiệt độ phản ứng Msp (g) H (%) Tnc (oC) 150 1,20 55,64 290-294 140 1,43 66,23 291-295 135 1,67 77,24 292-295 130 1,72 79,76 290-294 125 1,71 79,15 291-296 120 1,65 76,49 292-295 110 1,47 68,20 290-294 Bảng Kết Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol NaOH 1acetamido-3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng thủy phân tạo muối memantin hydroclorid Tỷ lệ mol phản ứng TT NaOH 1-acetamido3,5-dimethyladamantan Sản phẩm (M-NH2.HCl) Msp (g) H (%) Tnc (oC) 3,0 : 1,72 79,53 291-295 3,5 : 1,79 83,28 292-295 4,0 : 1,83 84,75 290-294 5,0 : 1,83 84,78 291-296 6,0 : 1,80 83,45 292-295 7,0 : 1,78 82,54 290-294 Bảng Kết Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol propylen glycol (PG) 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng tạo muối memantin hydoroclorid Tỷ lệ mol phản ứng TT Sản phẩm (M-NH2.HCl) PG 1acetamido-3,5- Msp (g) H (%) Tnc (oC) dimethyladamantan 2,0 : 1,80 83,45 290-294 2,5 : 1,84 85,10 291-295 3,0 : 1,83 84,96 292-295 3,5 : 1,82 84,59 290-294 4,0 : 1,83 84,67 291-296 5,0 : 1,81 83,87 292-295 Bảng 4: Kết Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol acid hydrocloric 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng tạo muối memantin hydoroclorid Msp (g) H (%) Tnc (oC) Tỷ lệ mol phản ứng HCl 1acetamido-3,5dimethyladamantan 3:1 1.82 84.36 290-294 4:1 1.84 85.47 291-295 5:1 1.85 85.94 292-295 6:1 1.87 86.47 290-294 7:1 1.85 85.79 291-296 8:1 1.84 85.24 292-295 TT Sản phẩm (M-NH2.HCl) Phụ lục 69 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng thuỷ phân 1acetamido-3,5-dimethyladamantan phương pháp Bảng 1: Kết khảo sát loại dung môi sử dụng phản ứng thủy phân tạo muối TT Sản phẩm: memantin HCl Dung môi Msp (g) Hpư(%) Tnc(oC) Nước 0 Ethanol 96% 0 Glycerol 1,46 67,91 290-295 Ethylen glycol 1,74 80,93 291-293 PEG 400 1,53 69,23 292-295 Bảng 2: Kết khảo sát môi trường dùng phản ứng thủy phân tạo muối TT Môi trường Thời gian Sản phẩm: memantin HCl (h) Msp (g) Hpư (%) Tnc(oC) NaOH 12 1,75 81,39 293-295 KOH 13 1,82 82,35 292-294 Bảng 3: Kết Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tạo muối memantin hydroclorid TT Nhiệt độ (oC) Thời gian Sản phẩm: memantin HCl (h) Msp (g) Hpư(%) Tnc(oC) 120 24 1,74 80,93 290-295 130 18 1,78 82,79 291-293 135 17 1,81 84,19 292-295 140 15 1,91 88,83 293-295 145 14 1,87 86,98 292-294 150 13 1,85 86,07 291-293 160 10,5 1,76 81,86 292-295 Bảng 4: Kết Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol ethylen glycol (EG) 1acetamido-3,5-dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng tạo muối memantin hydoroclorid Sản phẩm Memantin HCl TT Tỷ lệ mol EG V Msp (g) Hpư(%) Tnc(oC) 12,5:1 1,63 75,81 291-293 18:1 1,87 86,97 292-295 22: 1,93 89,77 292-294 25:1 1,97 91,62 291-293 27 :1 1,95 90,70 292-295 30:1 1,90 88,37 290-295 40:1 1,89 87,91 291-293 Bảng 5: Kết Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol KOH 1-acetamido-3,5dimethyladamantan đến hiệu suất phản ứng thủy phân tạo muối memantin hydroclrid TT Tỷ lệ mol KOH V Sản phẩm Memantin HCl Msp (g) Hpư(%) Tnc(oC) 8,5:1 1,96 91,16 292-295 7,7:1 1,98 92,09 290-295 6,8:1 1,99 92,55 291-293 6:1 1,85 86,05 291-293 5,1:1 1,76 81,86 292-295 3,4:1 1,52 70,69 292-294 Phụ lục 70 Quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mơ 200 g/mẻ Chuẩn bị nguyên liệu - Trước cân, đong thể tích cần kiểm tra: + Thiết bị, dụng cụ + Cân phải có nhãn thẩm định cục đo lường chất lượng - Thực quy trình cân theo quy trình thao tác chuẩn (SOP) áp dụng cho loại cân - Trong trình cân phải có người giám sát Chuẩn bị nguyên liệu thiết bị sau: a) Nguyên liệu: TT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Khối lượng/ thể tích 1- Bromo-3,5-dimethyladamantan Tinh khiết hóa học 300 ml Formamid Tinh khiết hóa học 120 ml Mangan clorid Tinh khiết hóa học 0,57 g Acid hydrocloric 18% Tinh khiết hóa học 2435 ml Dicloromethan Tinh khiết hóa học 1200 ml NH4OH 25% Tinh khiết hóa học 1500 ml Na2SO4 khan Tinh khiết hóa học 200 g Ethyl acetat Tinh khiết hóa học 348 ml Methanol Tinh khiết hóa học 435 ml b) Dụng cụ, thiết bị: - Bình cầu cổ đáy trịn dung tích lít - Bình gạn lít - Ống đong 500 ml, lít, lít - Máy khuấy từ gia nhiệt - Con từ Quy trình tổng hợp Sơ đồ phản ứng: Mô tả: Cho 300 ml (366 g; 1,5 mol) hợp chất III 0,57 g (0,0045 mol) MnCl2 vào bình cầu có khuấy từ, nhiệt độ 25oC vừa khuấy vừa cho thêm 120 ml (135,6 g; mol) formamid Nâng nhiệt độ phản ứng lên 120oC trì vòng 2,5 hết III (theo dõi phản ứng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform: methanol theo tỷ lệ 9: 1, màu thuốc thử Dragendorff) Sau kết thúc phản ứng, hỗn hợp làm lạnh xuống 5-10oC cho thêm vào 1000 ml nước lạnh (5oC), khuấy Chiết hỗn hợp phản ứng dicloromethan lần (400 ml×3), gộp dịch chiết rửa lại nước cất lần (300 ml ×3), lần chiết thứ điều chỉnh pH khoảng - NH4OH 25% (1500 ml) Dịch chiết làm khan với Na2SO4 khan, lọc loại chất làm khan Dịch lọc cất loại dung môi đến khối lượng không đổi thu dịch sánh màu trắng Thêm 2435 ml (13,2 mol) HCl 18%, hồi lưu thời gian giờ, nhiệt độ 100oC thu nhũ dịch Nhũ dịch làm lạnh xuống 10oC thời gian Hợp chất I tủa lọc rửa với dicloromethan Tinh chế hỗn hợp dung môi ethyl acetat: methanol = 4:5 theo tỷ lệ 0,35g/1 ml, lọc lấy chất kết tinh sấy nhiệt độ 60oC đến khối lượng không đổi Kết quả: - Thu chất rắn màu trắng memantin hydroclorid - Kiểm tra đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn USP 43 - Đóng lần túi PE kín, ghi nhãn Vệ sinh an toàn lao động a) Cơ sở sản xuất phải thường xuyên vệ sinh nguyên tắc, đảm bảo sạch, khơng cịn tồn dư lơ, mẻ cũ trước sản xuất Quy trình phải rà sốt định kỳ và phê duyệt b) Chất thải từ phận sản xuất và dư phẩm phải có thùng đựng riêng đánh dấu rõ ràng, phải đổ vệ sinh thường xuyên, tối thiểu 01 ngày 01 lần c) Nhân viên làm việc phận sản xuất phải chấp hành nghiêm điều kiện vệ sinh nhà xưởng, thiết bị, dụng cụ vệ sinh cá nhân d) Nhân viên vận hành máy không tiếp xúc trực tiếp tay vào nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian bán thành phẩm e) Nhân viên phải trang bị dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp găng tay, mũ và quần áo bảo hộ lao động, trang, giày, dép phù hợp cho cơng đoạn sản xuất, chế biến Cần có biện pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với chất độc hại, hoạt chất có khả gây dị ứng f) Không phép hút thuốc, ăn uống, để tươi, thực phẩm, đồ uống thuốc chữa bệnh và đồ dùng cá nhân khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng khu vực bảo quản khu vực khác gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm Quy trình tổng hợp sơ đồ hóa sau: Tổng hợp N-formyl1-amino-3,5dimethyldamantan Hợp chất 1-bromo-3,5dimethyladamantan (300 ml) Formamid (120 ml) MnCl2 (0,57 g) 120oC; 2,5 Loại tạp, chiết Nước lạnh (1000 ml) Dicloromethan (1200 ml) Rửa, kiềm hoá Nước cất NH4OH 25% (1500 ml) Cô Tổng hợp memantin hydroclorid Kết tủa sản phẩm Lọc, rửa Tinh chế, sấy Kiểm nghiệm sản phẩm Cân sản phẩm Thu hồi dung môi HCl 18% (2435 ml) 100oC, Làm lạnh Dicloromethan Ethyl acetat: methanol 274,12 g Hình 3.1 Sơ đồ quy trình tổng hợp memantin hydroclorid quy mơ 200 g/mẻ qua hợp chất trung gian N-formyl-1-amino-3,5-dimethyladamantan Phụ lục 71 Phiếu kiểm nghiệm memantin hydroclorid theo USP 43