(Luận văn thạc sĩ) nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất trong cây trinh nữ hoàng cung việt nam (crinum latifolium l ) với miền tyrosine kinase của thụ thể her2 bằng phương pháp in silico

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN TRẦN TƯỜNG SƠN NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM (Crinum latifolium L.) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ h HER2 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Bình Định – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN TRẦN TƯỜNG SƠN NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM (Crinum latifolium L.) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ h HER2 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 8440119 Người hướng dẫn: PGS TS VŨ THỊ NGÂN TS DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu kết sử dụng luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác h LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Phịng thí nghiệm Hóa học tính tốn Mơ thuộc mơn Hóa học, khoa Khoa Học Tự Nhiên trường Đại học Quy Nhơn Lời cho em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Vũ Thị Ngân TS Diệp Thị Lan Phương ln ln tận tình hướng dẫn, bảo, động viên em suốt trình thực nghiên cứu để hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn tới q Thầy, Cơ Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho chúng em kiến thức khoa học giá trị Ngoài ra, em xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô, anh chị nghiên cứu h sinh bạn học viên, sinh viên Nhóm Hóa học tính tốn Mơ nhiệt tình giúp đỡ em suốt trình học tập thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh động viên giúp đỡ để em hoàn thành luận văn Tác giả Trần Tường Sơn MỤC LỤC h LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 10 MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Tổng quan tài liệu tình hình nghiên cứu đề tài Mục đích nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu 5 Phương pháp nghiên cứu 6 Cấu trúc luận văn 7 Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài NỘI DUNG LUẬN VĂN CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP IN SILICO 1.1 PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ 1.1.1 Mơ hình Thomas – Fermi 1.1.2 Các định lý Hohenberg-Kohn 10 1.1.3 Các phương trình Kohn-Sham 10 1.1.4 Một số phiếm hàm trao đổi 12 1.1.5 Một số phiếm hàm tương quan 13 1.1.6 Một số phương pháp DFT thường dùng 14 1.2 PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ 15 1.2.1 Thuật toán docking 17 1.2.2 Các hàm đánh giá 24 1.2.3 Sự hình thành tương tác 31 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 35 1.3 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 36 CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 38 2.1 THỤ THỂ HER2 38 2.1.1 Cấu trúc thụ thể HER2 38 2.1.2 Ảnh hưởng HER2 đến loại ung thư 40 2.2 MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ HER2 43 h 2.2.1 Cấu trúc tinh thể miền tyrosine kinase HER2 43 2.2.2 Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase HER2 44 2.3 CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM 47 2.3.1 Phân loại khoa học 47 2.3.2 Sự phân bố đặc điểm hình thái 47 2.3.3 Thành phần hóa học 48 2.3.4 Hoạt tính sinh học số hợp chất 52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 55 3.1 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC THUỐC TỔNG HỢP VỚI HER2-TK 55 3.1.1 Tương tác lapatinib với HER2-TK 56 3.1.2 Tương tác neratinib HER2-TK 58 3.1.3 Tương tác erlotinib HER2-TK 59 3.1.4 Tương tác gefitinib với HER2-TK 61 3.2 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ THUỐC CÓ NGUỒN GỐC THỰC VẬT VỚI HER2-TK 62 3.2.1 Tương tác camptothecin với HER2-TK 65 3.2.2 Tương tác taxol với HER2-TK 66 3.2.3 Tương tác etoposide với HER2-TK 67 3.3 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VỚI HER2-TK 68 3.3.1 Tương tác hợp chất alkaloid với HER2-TK 68 3.3.2 Tương tác flavonoid với HER2-TK 78 3.3.3 Tương tác hợp chất khác với HER2-TK 82 KẾT LUẬN 85 KIẾN NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO 88 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (Hấp thu, phân chia, trao đổi chất, tiết độc tính) ATP Adenosine Triphosphate DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) DNA Deoxyribonucleic Acid ECD Extracellular domain (Miền ngoại bào) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ErbB Erythroblastic B FDA Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ) h GA Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền) GS Global Search (Tìm kiếm tồn phần) HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2) HER2-TK Tyrosine kinase domain of Human Epidermal Growth Factor Receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2) HF Hartree-Fock In silico Phương pháp thực mô thí nghiệm máy tính In vitro Phương pháp thực thí nghiệm ống nghiệm In vivo Phương pháp thực thí nghiệm thể sống Ki Inhibition constant (Hằng số ức chế) LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật tốn di truyền Lamarckian) LS Local Search (Tìm kiếm cục bộ) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) SBDD Structure-Based Drug Design (Thiết kế thuốc dựa cấu trúc) SF Scoring Functions (Hàm đánh giá) TM Transmembrane domain (Miền xuyên màng) TNHC Trinh nữ hoàng cung RNA Ribonucleic Acid h DANH MỤC CÁC BẢNG h Bảng Tên bảng 2.1 Tên gọi, tên viết tắt tính chất amino acid Một số phân tử thuốc tổng hợp công nhận điều 2.2 trị ung thư biểu mức HER1 HER2 2.3 Phân loại khoa học Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.4 Các hợp chất alkaloid Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.5 Các hợp chất flavonoid Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.6 Các hợp chất khác Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 3.1 Kết docking thuốc tổng hợp với HER2-TK Một số loại thuốc điều trị ung thư có nguồn gốc thực vật 3.2 FDA cơng nhận thương mại hóa Kết docking thuốc có nguồn gốc thiên nhiên với 3.3 HER2-TK 3.4 Kết docking hợp chất alkaloid với HER2-TK 3.5 Kết docking hợp chất flavonoid với HER2-TK Kết docking hợp chất coumarine ester với HER23.6 TK Trang 39 45 47 49-50 51 52 56 62-63 64 69-70 78 83 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 1.2 1.3 2.1 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 h 3.8 Tên hình Trang Sơ đồ minh họa việc ghép phối tử phân tử nhỏ (màu 16 xanh cây) vào protein đích (màu đen) tạo phức bền Mơ tả sơ đồ tính SF dựa vào tri thức 29 Các tương tác hình thành phức hợp phối tử 31 protein Cấu trúc tinh thể HER2-TK với phối tử SYR127063 43 Tương tác lapatinib với tâm hoạt động HER2-TK 57 Tương tác neratinib với tâm hoạt động HER2-TK 59 Tương tác erlotinib với tâm hoạt động HER2-TK 60 Tương tác gefitinib với tâm hoạt động HER2-TK 61 Tương tác camptothecin với tâm hoạt động HER2-TK 66 Tương tác taxol với tâm hoạt động HER2-TK 66 Tương tác etoposide với tâm hoạt động HER2-TK 67 Đồ thị lượng tự liên kết (ΔG - kcal/mol) phân 71 tử hợp chất alkaloid với HER2-TK Tương tác alkaloid thuộc nhóm tương tác tốt với tâm hoạt 72 động HER2-TK Tương tác A-32 với tâm hoạt động HER2-TK 73 Tương tác số hợp chất alkaloid có khả ức chế 75 trung bình với HER2-TK Tương tác số hợp chất alkaloid có khả ức chế 77 với HER2-TK Đồ thị lượng tự liên kết (ΔG - kcal/mol) phân 79 tử hợp chất flavonoid với HER2-TK Tương tác hợp chất flavonoid có khả ức chế tốt 80 với HER2-TK Tương tác hợp chất coumarine, ester với HER2-TK 84