(Luận văn) nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất trong cây trinh nữ hoàng cung việt nam (crinum latifolium l ) với miền tyrosine kinase của thụ thể her2 bằng phương pháp in silico

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN TRẦN TƯỜNG SƠN lu an n va tn to NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM (Crinum p ie gh latifolium L.) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ d oa nl w HER2 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO nf va an lu lm ul LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC z at nh oi z m co l gm @ an Lu Bình Định – Năm 2020 n va ac th si BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN TRẦN TƯỜNG SƠN lu an va n NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT to latifolium L.) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ ie gh tn TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM (Crinum p HER2 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO oa nl w Hóa lí thuyết Hóa lí d Chun ngành: an lu 8440119 nf va Mã số: z at nh oi lm ul Người hướng dẫn: PGS TS VŨ THỊ NGÂN TS DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG z m co l gm @ an Lu n va ac th si LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu kết sử dụng luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác lu an n va p ie gh tn to d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Phịng thí nghiệm Hóa học tính tốn Mơ thuộc mơn Hóa học, khoa Khoa Học Tự Nhiên trường Đại học Quy Nhơn Lời cho em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Vũ Thị Ngân TS Diệp Thị Lan Phương ln ln tận tình hướng dẫn, bảo, động viên em suốt trình thực nghiên cứu để hoàn thành luận văn lu an Em xin gửi lời cảm ơn tới quý Thầy, Cô Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa va n học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho chúng em kiến gh tn to thức khoa học giá trị p ie Ngoài ra, em xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô, anh chị nghiên cứu sinh bạn học viên, sinh viên Nhóm Hóa học tính tốn Mơ oa nl w nhiệt tình giúp đỡ em suốt trình học tập thực nghiên cứu d Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè bên cạnh động lu nf va an viên giúp đỡ để em hoàn thành luận văn Tác giả lm ul Trần Tường Sơn z at nh oi z m co l gm @ an Lu n va ac th si MỤC LỤC lu an n va p ie gh tn to LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 10 MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Tổng quan tài liệu tình hình nghiên cứu đề tài Mục đích nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu 5 Phương pháp nghiên cứu 6 Cấu trúc luận văn 7 Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài NỘI DUNG LUẬN VĂN CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP IN SILICO 1.1 PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ 1.1.1 Mơ hình Thomas – Fermi 1.1.2 Các định lý Hohenberg-Kohn 10 1.1.3 Các phương trình Kohn-Sham 10 1.1.4 Một số phiếm hàm trao đổi 12 1.1.5 Một số phiếm hàm tương quan 13 1.1.6 Một số phương pháp DFT thường dùng 14 1.2 PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ 15 1.2.1 Thuật toán docking 17 1.2.2 Các hàm đánh giá 24 1.2.3 Sự hình thành tương tác 31 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 35 1.3 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 36 CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 38 2.1 THỤ THỂ HER2 38 2.1.1 Cấu trúc thụ thể HER2 38 2.1.2 Ảnh hưởng HER2 đến loại ung thư 40 2.2 MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ HER2 43 d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to 2.2.1 Cấu trúc tinh thể miền tyrosine kinase HER2 43 2.2.2 Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase HER2 44 2.3 CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM 47 2.3.1 Phân loại khoa học 47 2.3.2 Sự phân bố đặc điểm hình thái 47 2.3.3 Thành phần hóa học 48 2.3.4 Hoạt tính sinh học số hợp chất 52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 55 3.1 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC THUỐC TỔNG HỢP VỚI HER2-TK 55 3.1.1 Tương tác lapatinib với HER2-TK 56 3.1.2 Tương tác neratinib HER2-TK 58 3.1.3 Tương tác erlotinib HER2-TK 59 3.1.4 Tương tác gefitinib với HER2-TK 61 3.2 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ THUỐC CÓ NGUỒN GỐC THỰC VẬT VỚI HER2-TK 62 3.2.1 Tương tác camptothecin với HER2-TK 65 3.2.2 Tương tác taxol với HER2-TK 66 3.2.3 Tương tác etoposide với HER2-TK 67 3.3 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VỚI HER2-TK 68 3.3.1 Tương tác hợp chất alkaloid với HER2-TK 68 3.3.2 Tương tác flavonoid với HER2-TK 78 3.3.3 Tương tác hợp chất khác với HER2-TK 82 KẾT LUẬN 85 KIẾN NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO 88 PHỤ LỤC d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (Hấp thu, phân chia, trao đổi chất, tiết độc tính) lu an ATP Adenosine Triphosphate DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) DNA Deoxyribonucleic Acid ECD Extracellular domain (Miền ngoại bào) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng n va trưởng biểu bì) Erythroblastic B tn to ErbB Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực gh FDA p ie phẩm Thuốc Hoa Kỳ) GA w Global Search (Tìm kiếm tồn phần) d HER2 oa nl GS Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền) Human Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu lu HER2-TK nf va an tố tăng trưởng biểu bì người loại 2) Tyrosine kinase domain of Human Epidermal Growth lm ul Factor Receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố z at nh oi tăng trưởng biểu bì người loại 2) Hartree-Fock In silico Phương pháp thực mơ thí nghiệm máy tính In vitro Phương pháp thực thí nghiệm ống nghiệm In vivo Phương pháp thực thí nghiệm thể sống Ki Inhibition constant (Hằng số ức chế) z HF m co l gm @ an Lu n va ac th si LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LS Local Search (Tìm kiếm cục bộ) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) SBDD Structure-Based Drug Design (Thiết kế thuốc dựa cấu trúc) lu an n va Scoring Functions (Hàm đánh giá) TM Transmembrane domain (Miền xuyên màng) TNHC Trinh nữ hoàng cung RNA Ribonucleic Acid p ie gh tn to SF d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC CÁC BẢNG lu an n va Trang 39 45 47 49-50 51 52 56 62-63 64 tn to Bảng Tên bảng 2.1 Tên gọi, tên viết tắt tính chất amino acid Một số phân tử thuốc tổng hợp công nhận điều 2.2 trị ung thư biểu mức HER1 HER2 2.3 Phân loại khoa học Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.4 Các hợp chất alkaloid Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.5 Các hợp chất flavonoid Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 2.6 Các hợp chất khác Trinh nữ hoàng cung Việt Nam 3.1 Kết docking thuốc tổng hợp với HER2-TK Một số loại thuốc điều trị ung thư có nguồn gốc thực vật 3.2 FDA công nhận thương mại hóa Kết docking thuốc có nguồn gốc thiên nhiên với 3.3 HER2-TK 3.4 Kết docking hợp chất alkaloid với HER2-TK 3.5 Kết docking hợp chất flavonoid với HER2-TK Kết docking hợp chất coumarine ester với HER23.6 TK p ie gh 69-70 78 d oa nl w 83 nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 1.2 1.3 lu an n va ie gh tn to 2.1 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 p 3.8 d oa 3.10 nl 3.9 w Tên hình Trang Sơ đồ minh họa việc ghép phối tử phân tử nhỏ (màu 16 xanh cây) vào protein đích (màu đen) tạo phức bền Mô tả sơ đồ tính SF dựa vào tri thức 29 Các tương tác hình thành phức hợp phối tử 31 protein Cấu trúc tinh thể HER2-TK với phối tử SYR127063 43 Tương tác lapatinib với tâm hoạt động HER2-TK 57 Tương tác neratinib với tâm hoạt động HER2-TK 59 Tương tác erlotinib với tâm hoạt động HER2-TK 60 Tương tác gefitinib với tâm hoạt động HER2-TK 61 Tương tác camptothecin với tâm hoạt động HER2-TK 66 Tương tác taxol với tâm hoạt động HER2-TK 66 Tương tác etoposide với tâm hoạt động HER2-TK 67 Đồ thị lượng tự liên kết (ΔG - kcal/mol) phân 71 tử hợp chất alkaloid với HER2-TK Tương tác alkaloid thuộc nhóm tương tác tốt với tâm hoạt 72 động HER2-TK Tương tác A-32 với tâm hoạt động HER2-TK 73 Tương tác số hợp chất alkaloid có khả ức chế 75 trung bình với HER2-TK Tương tác số hợp chất alkaloid có khả ức chế 77 với HER2-TK Đồ thị lượng tự liên kết (ΔG - kcal/mol) phân 79 tử hợp chất flavonoid với HER2-TK Tương tác hợp chất flavonoid có khả ức chế tốt 80 với HER2-TK Tương tác hợp chất coumarine, ester với HER2-TK 84 z at nh oi 3.14 lm ul 3.13 nf va 3.12 an lu 3.11 z m co l gm @ 3.15 an Lu n va ac th si 92 aurone derivatives”, Medicinal Chemistry Research, 22, pp 40594068 [44] Kuntz I D., Blaney J M., Oatley S J., Langridge R and Ferrin T E (1982), “A geometric approach to macromolecule-ligand interactions”, Journal of molecular biology, 161, pp 269-288 [45] Muegge I and Rarey M (2001), “Small molecule docking and scoring”, Reviews in computational chemistry, 17, pp 1-60 lu [46] Miller M D., Kearsley S K., Underwood D J and Sheridan R P (1994), “FLOG: a system to select ‘quasi-flexible’ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure”, Journal of computer-aided molecular design, 8, pp 153174 an n va gh tn to [47] Sousa S F., Fernandes P A and Ramos M J (2006), “Protein–ligand docking: current status and future challenges”, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 65, pp 15-26 p ie [48] Morris G M., Goodsell D S., Halliday R S., Huey R., Hart W E., Belew R K and Olson A J (1998), “Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function”, Journal of computational chemistry, 19, pp 1639-1662 nl w d oa [49] Taylor R D., Jewsbury P J and Essex J W (2002), “A review of protein-small molecule docking methods”, Journal of computeraided molecular design, 16, pp 151-166 an lu nf va [50] Holland J (1975), Adaptation in Natural and Artificial Systems, Mich Univ Press, Ann Arbor, Michigan, United State lm ul z at nh oi [51] Mitchell J B., Nandi C L., McDonald I K., Thornton J M and Price S L (1994), “Amino/aromatic interactions in proteins: is the evidence stacked against hydrogen bonding?”, Journal of molecular biology, 239, pp 315-331 z [52] Lamarck J.-B (1914), Zoological Philosophy, translated by Hugh Elliot, Macmillan and Co., London gm @ m co l [53] Hart W E (1994), Adaptive global optimization with local search, Citeseer an Lu n va ac th si 93 [54] Norberg J and Nilsson L (2003), “Advances in biomolecular simulations: methodology and recent applications”, Quarterly Reviews of Biophysics, 36, pp 257 [55] Kitchen D B., Decornez H., Furr J R and Bajorath J (2004), “Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications”, Nature reviews Drug discovery, 3, pp 935-949 [56] Erickson J A., Jalaie M., Robertson D H., Lewis R A and Vieth M (2004), “Lessons in molecular recognition: the effects of ligand and protein flexibility on molecular docking accuracy”, Journal of medicinal chemistry, 47, pp 45-55 lu an n va tn to [57] Österberg F., Morris G M., Sanner M F., Olson A J and Goodsell D S (2002), “Automated docking to multiple target structures: incorporation of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock”, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 46, pp 34-40 p ie gh [58] Hart T N and Read R J (1992), “A multiple‐start Monte Carlo docking method”, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 13, pp 206-222 d oa nl w [59] Oshiro C M., Kuntz I D and Dixon J S (1995), “Flexible ligand docking using a genetic algorithm”, Journal of computer-aided molecular design, 9, pp 113-130 nf va an lu [60] Desmet J., De Maeyer M., Hazes B and Lasters I (1992), “The deadend elimination theorem and its use in protein side-chain positioning”, Nature, 356, pp 539-542 z at nh oi lm ul [61] Leach A R (1994), “Ligand docking to proteins with discrete side-chain flexibility”, Journal of molecular biology, 235, pp 345-356 [62] Knegtel R M., Kuntz I D and Oshiro C (1997), “Molecular docking to ensembles of protein structures”, Journal of molecular biology, 266, pp 424-440 z co l gm @ [63] Brooks B R., Bruccoleri R E., Olafson B D., States D J., Swaminathan S a and Karplus M (1983), “CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations”, Journal of computational chemistry, 4, pp 187-217 m [64] Böhm H.-J (1998), “Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo an Lu n va ac th si 94 design or 3D database search programs”, Journal of computer-aided molecular design, 12, pp 309-309 [65] Christopher W Murray, Timothy R Auton & Matthew D Eldridge (1998), “Empirical scoring functions II The testing of an empirical scoring function for the prediction of ligand-receptor binding affinities and the use of Bayesian regression to improve the quality of the model”, Journal of Computer-Aided Molecular Design, 12, pp 503–519 lu [66] Böhm H.-J (1994), “The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure”, Journal of computer-aided molecular design, 8, pp 243-256 an n va ie gh tn to [67] Eldridge M D., Murray C W., Auton T R., Paolini G V and Mee R P (1997), “Empirical scoring functions: I The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes”, Journal of computer-aided molecular design, 11, pp 425-445 p [68] Wang R., Liu L., Lai L and Tang Y (1998), “SCORE: A new empirical method for estimating the binding affinity of a protein-ligand complex”, Molecular modeling annual, 4, pp 379-394 oa nl w d [69] Charifson P S., Corkery J J., Murcko M A and Walters W P (1999), “Consensus scoring: A method for obtaining improved hit rates from docking databases of three-dimensional structures into proteins”, Journal of medicinal chemistry, 42, pp 5100-5109 nf va an lu z at nh oi lm ul [70] de Freitas R F and Schapira M (2017), “A systematic analysis of atomic protein–ligand interactions in the PDB”, Medchemcomm, 8, pp 1970-1981 z [71] Son Tung Ngo, Mai Suan Li (2013), “Top-leads from natural products for treatment of Alzheimer’s disease: docking and molecular dynamics study”, Molecular Simulation, 39 (4), 279-291 @ m co l gm [72] Son Tung Ngo, et al (2019), “In vitro and in silico determination of glutaminyl cyclase inhibitors”, The Royal Society of Chemistry, 9, 29619–29627 an Lu n va ac th si 95 [73] Son Tung Ngo, Mai Suan Li (2012), “Curcumin Binds to Aβ1–40 Peptides and Fibrils Stronger Than Ibuprofen and Naproxen”, The Journal of Physical Chemistry B, 116, 10165 −10175 [74] Son Tung Ngo, et al (2020), “Autodock Vina Adopts More Accurate Binding Poses but Autodock4 Forms Better Binding Affinity”, Journal of Chemical Information and Modeling, 60, 204-111 [75] R.M Neve, H.A Lane, N.E Hynes (2001), “The role of overexpressed HER2 in transformation”, Annals of Oncology., 12, pp 9–13 lu [76] I Lax, et al (1988), “Localization of a major receptor-binding domain for epidermal growth factor by affinity labeling”, Molecular Cellular Biology, 8(4), pp 1831 –1834 an n va [78] P.P Di Fiore, et al (1987), “erbB-2 is a potent oncogene when overexpressed in NIH/3T3 cells, Science, 237(4811), pp 178–182 ie gh tn to [77] R.J Pietras, et al (1995), “HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in human breast cancer cells”, Oncogene, 10(12) , pp 2435–2446 p [79] J.W Park, et al (2008), “Unraveling the biologic and clinical complexities of HER2”, Clinical Breast Cancer, 8(5), pp 392–401 w d oa nl [80] S.J Fleishman, J Schlessinger, N Ben-Tal (2002), “A putative molecular-activation switch in the transmembrane domain of erbB2”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 99(25), pp 15937–15940 an lu nf va [81] S Sharpe, K.R Barber, C.W Grant (2000), Val(659)→Glu mutation within the transmembrane domain of ErbB-2: effects measured by 2H NMR in fluid phospholipid bilayers”, Biochemistry, 39(21), pp 6572–6580 z at nh oi lm ul z [82] S.E Telesco, R Radhakrishnan (2009), “Atomistic insights into regulatory mechanisms of the HER2 tyrosine kinase domain: a molecular dynamics study”, Biophysical Journal, 96(6), pp 2321– 2334 gm @ m co l [83] W.X Schulze, L Deng, M Mann (2005), “Phosphotyrosine interactome of the ErbB receptor kinase family”, Molecular Systems Biology, 1, pp 2005.0008 an Lu n va ac th si 96 [84] R.B Jones, et al (2006), “A quantitative protein interaction network for the ErbB receptors using protein microarrays”, Nature, 439(7073), pp 168–174 [85] R.H Engel, V.G Kaklamani (2007), “HER2-positive breast cancer: current and future treatment strategies”, Drugs, 67(9), pp 1329– 1341 [86] H Roh, J Pippin, J.A Drebin (2000), “Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in human cancer cells that overexpress HER2/neu”, Cancer Research, 60(3), pp 560–565 lu [87] Tai W., B Qin, K Cheng (2010), “Inhibition of breast cancer cell growth and invasiveness by dual silencing of HER-2 and VEGF”, Molecular Pharmacology, 7(2), pp 543–556 an n va gh tn to [88] Y Yonemura, et al (1991), “Evaluation of immunoreactivity for erbB-2 protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer”, Cancer Research, 51(3), pp 1034–1038 p ie [89] J León-Chong, F Lordick, Y.K Kang, S.R Park, Y.J Bang, A Sawaki, E Van Cutsem, O Stoss, B.W Jordan, A Feyereislova (2007), “HER2 positivity in advanced gastric cancer is comparable to breast cancer”, Journal of Clinical Oncology, 18, pp 15057-15057 nl w d oa [90] Y Kang, Y Bang, F Lordick, S Park, A Sawaki, H Chung, L Shen, J.M Xu, J LeonChong, E Van Cutsem (2008), Incidence of gastric and gastro-esophageal cancer in the ToGA trial: correlation with HER2 positivity, Gastrointestinal Cancers Symposium nf va an lu z at nh oi lm ul [91] E Van Cutsem, Y Kang, H Chung, L Shen, A Sawaki, F Lordick, J Hill, M Lehle, A Feyereislova, Y Bang (2009), Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC), 2009 ASCO Annual Meeting z [92] N.J Petrelli, et al (2009), “Clinical Cancer Advances 2009: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening— a report from the American Society of Clinical Oncology”, Journal of Clinical Oncology, 27(35), pp 6052–6069 m co l gm @ an Lu n va ac th si 97 [93] D Pils, et al.(2007), “In ovarian cancer the prognostic influence of HER2/neu is not dependent on the CXCR4/SDF-1 signalling pathway”, British Journal of Cancer, 96(3), pp 485–491 [94] M.A Bookman, et al (2003), “Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group”, Journal of Clinical Oncology, 21(2), pp 283– 290 lu [95] K.D Steffensen, et al (2007), “The prognostic importance of cyclooxygenase and HER2 expression in epithelial ovarian cancer”, International Journal of Gynecological Cancer, 17(4), pp 798–807 an n va tn to [96] I Hellstrom, et al (2001), “Overexpression of HER-2 in ovarian carcinomas”, Cancer Research, 61(6), pp 2420–2423 p ie gh [97] H Juhl, et al (1997), “HER-2/neu is rate-limiting for ovarian cancer growth Conditional depletion of HER-2/neu by ribozyme targeting”, The Journal of Biological Chemistry, 272(47), pp 29482–29486 w d oa nl [98] P Mullen, et al (2007), “Sensitivity to pertuzumab (2C4) in ovarian cancer models: cross-tal k with estrogen receptor signaling”, Molecular Cancer Therapeutics, 6(1), pp 93– 100 an lu nf va [99] H.I Scher (2000), “HER2 in prostate cancer— a viable target or innocent bystander”, Journal of the National Cancer Institute, 92(23), pp 1866– 1868 lm ul z at nh oi [100] Kathleen Aertgeerts et al (2011), “Protein Structure and Folding: Structural Analysis of the Mechanism of Inhibition and Allosteric Activation of The Kinase Domain of HER2 Protein”, The Journal of Biological Chemistry, 286, pp 18756-18765 z [101] Huse, M., and J Kuriyan (2002), “The conformational plasticity of protein kinases.”, Cell Press, 109, pp 275–282 gm @ m co l [102] Stamos, J., M X Sliwkowski, and C Eigenbrot (2002), “Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor”, The Journal of Biological Chemistry, 277, pp 46265–46272 an Lu n va ac th si 98 [103] Shantaram Kamath, John K Buolamwini (2006), “Targeting EGFR and HER-2 receptor tyrosine kinase for cancer drug discovery and development”, Medicinal Research Reviews, 26(5), pp 569-594 [104] Johnston SR, Leary A (2006), “Lapatinib: a novel EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor for cancer.”, Drugs Today (Barc), 42(7), pp 441– 53 lu [105] Gandhi L, Bahleda R, Tolaney SM, Kwak EL, Cleary JM, Pandya SS, et al (2014), “Phase I study of Neratinib in combination with Temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2– dependent and other solid tumors.”, Journal of Clinical Oncology, 32(2), pp 68–75 an n va tn to [106] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al (2005), “Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer.”, The New England Journal of Medicine, 353(2), pp 123–32 p ie gh [107] Kazandjian D, Blumenthal GM, Yuan W, He K, Keegan P, Pazdur R (2016), “FDA approval of Gefitinib for the treatment of patients with metastatic EGFR mutation-positive non-small cell lung Cancer.”, Clinical Cancer Research, 22(6), pp 1307–1312 w d oa nl [108] A Reid, et al (2007), “Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu)”, European Journal of Cancer, 43(3), pp 481– 489 an lu nf va [109] E.R Wood, et al (2004), “A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and rec eptor activity in tumor cells”, Cancer Research, 64(18), pp 6652– 6659 z at nh oi lm ul [110] R Nahta, F.J Esteva (2007), “Trastuzumab : triumphs and tribulations”, Oncogene, 26(25), pp 3637–3643 z [111] D.W Rusnak, et al (2001), “The characterization of novel, dual ErbB2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer”, Cancer Research, 61(19), pp 7196–7203 gm @ m co l [112] G.E Konecny, et al (2006), “Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells”, Cancer Research, 66(3), pp 1630–1639 an Lu n va ac th si 99 [113] D.A Cameron, S Stein (2008), “Drug Insight: intracellular inhibitors of HER2-clinical development of lapatinib in breast cancer”, Nature Clinical Practice Oncology, 5(9), pp 512– 520 [114] Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội [115] Linnaeus, Carl von, (1753), Species Plantarum 1, Laurentius Salvius, Swenden [116] Nguyễn Thị Đỏ (2007), Thực vật chí Việt Nam - Bộ Hoa loa kèn, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội lu an n va tn to [117] John Refaat, Mohamed S Kamel, Mahmoud A Ramadan and Ahmed A Ali (2012), “Crinum; An Endless Source Of Bioactive Principles: A Review Part I; Crinum Alkaloids: Lycorine-type Alkaloids and other minor types”, International Journal of Pharma Sciences and Research, 3(7), pp 1883-1890 p ie gh [118] John Refaat, Mohamed S Kamel, Mahmoud A Ramadan and Ahmed A Ali (2012), “Crinum; An Endless Source Of Bioactive Principles: A Review Part II; Crinum Alkaloids: Crinine-type Alkaloids and other minor types”, International Journal of Pharma Sciences and Research, 3(9), pp 3091-3100 nl w d oa [119] John Refaat, Mohamed S Kamel, Mahmoud A Ramadan and Ahmed A Ali (2012), “Crinum; An Endless Source Of Bioactive Principles: A Review Part III; Crinum Alkaloids: Belladine-, Galanthamine-, Lycorenine-, Tazettine-type Alkaloids and other minor types”, International Journal of Pharma Sciences and Research, 3(10), pp 3630-3638 nf va an lu lm ul z at nh oi [120] Ghosal S, Saini KS and Frahm AW (1983), “Alkaloids of Crinum latifolium”, Phytochemistry, 22(10), pp 2305–2309 z [121] Kobayashi S, Tokumoto T, Kihara M, Imakura Y, Shingu T and Taira Z (1984), “Alkaloidal constituents of Crinum latifolium L and Crinum bulbispermum Miln (Amaryllidaceae)”, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 32, pp 3015–3022 gm @ m co l [122] Ghosal S, Rao PH and Saini K (1985), “Natural occurrence of 11Oacetylambelline and 11-O-acetyl-1,2-β-epoxyambelline in Crinum latifolium: Immunoregulant alkaloids”, Pharmaceutical Research, 2(5), pp 251–252 an Lu n va ac th si 100 [123] Ghosal S, Saini KS and Arora VK (1984), “1,2–β–Epoxyambelline, an immunostimulant alkaloid from Crinum latifolium.”, Journal of Chemical Research (S), 7, pp 232–233 [124] Ghosal S, Saini KS and Razdan S (1985), “Crinum alkaloids: their chemistry and biology”, Phytochemistry, 24(10), pp 2141–2156 [125] Ghosal S and Singh SK (1986), “Chemical constituents of Amaryllidaceae Part 24 Crinafoline and Crinafolidine, two antitumor alkaloids from Crinum latifolium”, Journal of Chemical Research (S), 3, pp 312–313 lu [126] Houghton PJ, Agbedahunsi JM and Adegbulugbe A (2004), “Cholinesterase inhibitory properties of alkaloids from two Nigerian Crinum species”, Phytochemistry, 65(21), pp 2893–2896 an n va tn to [127] Tram NT, Mitova M, Bankova V, Handjieva N and Popov SS (2002), “GC/MS of Crinum latifolium L Alkaloids”, Journal of Physical Sciences, 57c, pp 239–242 p ie gh [128] Vo TB, Nguyen KQ and Ngo VT (1997), “Hydroxy-crinamidine, a new alkaloid from leaves of Crinum latifolium L.”, Tap Chi Duoc Hoc, 11, pp 9-10 d oa nl w [129] Ghosal S, Unnikrishnan SG and Singh SK (1989), “Occurrence of two epimeric alkaloids and metabolism compared with lycorine in Crinum latifolium.”, Phytochemistry, 28(9), pp 2535–2537 lu nf va an [130] Ghosal S (1981), Special Lecture, Sixth Indo-Soviet symposium on Chemistry of Natural Products NCL, Pune, India z at nh oi lm ul [131] Ghosal S, Saini KS and Arora VK (1983), “Latisoline, a novel glucoalkaloid from Crinum latifolium.”, Journal of Chemical Research (S), 9, pp 238–239 z [132] Jeffs PW, Abou-Donia A, Campau D and Staiger D (1985), “Structures of 9-O-demethyl-homolycorine and 5α-hydroxy-homolycorine Alkaloids of Crinum defixum, Crinum scabrum and Crinum latifolium Assignment of aromatic substitution patterns from 1Hcoupled 13C spectra”, Journal of Organic Chemistry, 50(10), pp 1732–1737 m co l gm @ an Lu n va ac th si 101 [133] Kobayashi S, Tokumoto T and Taira ZJ (1984), “Latifine, a biogenetic isomer of cherylline, from Crinum latifolium L.”, Chemical Communications, pp 1043–1044 [134] John Refaat, Mohamed S Kamel, Mahmoud A Ramadan and Ahmed A Ali (2012), “Crinum; An Endless Source Of Bioactive Principles: A Review Part IV: Non-Alkaloidal constituents”, International Journal of Pharma Sciences and Research, 4(3), pp 941–948 lu [135] Nam NH, Kim Y, You YJ, Hong DH, Kim HM and Ahn BZ (2004), “New constituents from Crinum latifolium with inhibitory effects against tubelike formation of human umbilical venous endothelial cells”, Natural Products Research, 18(6), pp 485–491 an [136] Nam NH and Vung NT (2006), “Isolation and structural elucidation of two flavonoids from Crinum latifolium”, Tap Chi Duoc Hoc, pp 7– n va p ie gh tn to [137] Nguyen H.N., Jae Y.Y (2009), “NF-kB inhibitory activities of the methanol extracts and some constituents therein of some Vietnamese medicinal plants”, Scientia Pharmaceutica, 77 (2), pp 389-399 d oa nl w [138] Mai Đình Trị, Nguyễn Cơng Hịa, Lê Việt Tiến (2003), “Một số hợp chất phân lập từ tươi Trinh nữ hồng cung (Crinum latifolium L.)”, Hội nghị hóa học toàn quốc lần thứ IV, tr 120-123 nf va an lu [139] Nam NH and Jae YY (2009), “NF-κB Inhibitory activities of the methanol extracts and some constituents therein of some Vietnamese medicinal plants”, Scientia Pharmaceutica, 77, pp 389–399 lm ul z at nh oi [140] Jenny M, Wondrak A, Zvetkova E, Tram NT, Phi PT, Schennach H, Culig Z, Ueberall F and Fuchs D (2011), “Crinum latifolium leave extracts suppress immune activation cascades in peripheral blood mononuclear cells and proliferation of prostate tumor cells”, Scientia Pharmaceutica, 79, pp 323–335 z @ l gm [141] Wildman WC (1960), The Alkaloids: Chemistry and Physiology, Academic Press, New York, London, Vol VI m co [142] Chmeda-Hirschmann G, Astudillo L, Bastida J, Viladomat F and Codina C (2000), “DNA binding activity of Amaryllidaceae Alkaloids”, Boletin De La Sociedad Chilena De Quimica, 45, pp 515–518 an Lu n va ac th si 102 [143] Zvetkova E, Wirleitner B, Tram N (2001), “Schennach H and Fuchs D: Aqueous extracts of Crinum latifolium L and Camellia sinensis show immunomodulatory properties in human peripheral blood mononuclear cells”, Journal of International Immunopharmacology, 1(12), pp 2143–2150 [144] Tram NT, Zvetkova E, Nikolova E, Katzarova E, Kostov G, Yanchev I and Baicheva O (1999), “A novel in vitro and in vivo Tlymphocyte activating factor in Crinum latifolium L aqueous extracts”, Experimental Pathology and Parasitology, 3, pp 21 –26 lu [145] Abd El-Hafiz MA, Ramadan MA, Jung ML, Beck JP and Anton R (1991), “Cytotoxic activity of Amaryllidaceae alkaloids from Crinum augustum and Crinum bulbispermum”, Planta Medica, 57(5), pp 437–439 an n va p ie gh tn to [146] Furusawa E, Irie H, Combs D and Wildman WC (1980), “Therapeutic activity of pretazettine on Rauscher leukemia: comparison with the related Amaryllidaceae alkaloids”, Chemotherapy, 26(1), pp 36– 45 d oa nl w [147] Berkov S, Romani S, Herrera M, Viladomat F, Codina C, Momekov G, Ionkova I and Bastida J (2011), “Antiproliferative Alkaloids from Crinum zeylanicum”, Phytotherpy Research, 25(11), pp 16861692 nf va an lu [148] Phạm Thành Soul, Mai Phương Mai (2002), “Thử nghiệm dược lý chế phẩm Panacrin”, Tạp chí Y học TpHCM, chuyên đề Dược, 6(1), tr 57-60 z at nh oi lm ul [149] Chu Quốc Trường, Phạm Thắng, Nguyễn Thị Tuyết Lan (2008), “Nghiên cứu lâm sàng: Đánh giá hiệu viên nén TADIMAX bệnh nhân phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Tạp chí Nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam, 22, tr 1-4 z [150] Wall M E, et al (1966), “Plant Antitumor Agents I The Isolation and Structure of Camptothecin, a Novel Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from Camptotheca acuminata”, Journal of the American Chemical Society, 88(16), pp 3888-3890 l gm @ m co [151] McLeod H (2005), Cancer clinical pharmacology, Oxford University Press, United State, pp 104–16 an Lu n va ac th si 103 [152] Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, and Ogbourne S M (2009), “PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehiclecontrolled, multicen- tre, phase IIa study”, Australasian Journal of Dermatology, 50(1), pp 16–22 [153] Altmann K H, Gertsch J (2007), “Anticancer drugs from nature-natural products as a unique source of new microtubule-stabilizing agents”, Natural Products Reports, 24(2), pp 327-357 lu [154] Wani MC, Taylor HL, Wall ME, Coggon P, McPhail AT (1971), “Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia”, Journal of the American Chemical Society, 93(9), pp 2325–7 an n va p ie gh tn to [155] Kantarjian H M, O’Brien S, and Cortes J (2013), “Homoharringtonine/ Omacetaxine mepesuccinate: the long and winding oad to food and drug administration approval”, Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 13(5), pp 530–533 d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si PHỤ LỤC Phụ lục Danh mục cấu tạo hợp chất thuốc có nguồn gốc thực vật Camptothecin Ingenol mebutate Paclitaxel Homoharringtonine lu Etoposide an n va p ie gh tn to w d oa nl Vinblastine lu nf va an Phụ lục Danh mục cấu tạo hợp chất alkaloid Trinh nữ hoàng cung Việt Nam z at nh oi lm ul Khung crinine m co l Crinafoline gm Crinafolidine 1,2-β-epoxy ambelline Ambelline @ 11-O-Acetyl1,2-βepoxyambelline z 11-Oacetylambelline Crinine an Lu Crinamine n va ac th si Hamayne 3-OAcetylhamayne Powelline Crinamidine 1,2-ODiacetyllycorine Lycorine 6-hydroxy undulatine Undulatine lu 6hydroxycrinamidine Khung lycorine 6-hydroxy buphanidrine an n va 4,5-dehydro anhydrolycorine Pratorimine Pratorinine p ie gh tn to 1-O-Acetyllycorine d oa nl w nf va an lu 21-O-β-DEpipancrassidine Glucosyllycorine z at nh oi lm ul Pratosine z Pratorine (hippadine) Khung belladine m co l gm @ Ryllistine Latisodine an Lu Belladine Latisoline n va ac th si Khung lycorenine Khung augustamine Hippeastrine Augustamine Khung Cherylline Cherylline Latifine lu an n va p ie gh tn to d oa nl w nf va an lu z at nh oi lm ul z m co l gm @ an Lu n va ac th si