(Luận văn thạc sĩ) nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số alkaloid và flavonoid trong cây dừa cạn (catharanthus roseus (l ) g don) với các protein họ egfr bằng phương pháp in silico

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN THỊ THÚY KIỀU NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ALKALOID VÀ FLAVONOID TRONG CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) VỚI CÁC PROTEIN h HỌ EGFR BẰNG PHƯƠNG PHÁP in silico LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Bình Định – Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN THỊ THÚY KIỀU NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ALKALOID VÀ FLAVONOID TRONG CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) VỚI CÁC PROTEIN HỌ EGFR BẰNG PHƯƠNG PHÁP in silico h Chun ngành : Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số Người hướng dẫn: : 8440119 PGS TS VŨ THỊ NGÂN TS NGUYỄN LÊ TUẤN LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu kết sử dụng luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác h LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Phịng thí nghiệm Hóa học tính tốn Mơ thuộc Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên trường Đại học Quy Nhơn Lời cho em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Vũ Thị Ngân TS Nguyễn Lê Tuấn ln ln tận tình hướng dẫn, bảo, động viên em suốt trình thực nghiên cứu để hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn tới quý Thầy, Cô Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho chúng em kiến thức khoa học giá trị h Ngoài ra, em xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô, anh chị nghiên cứu sinh bạn học viên, sinh viên Nhóm Hóa học tính tốn Mơ nhiệt tình giúp đỡ em suốt trình học tập thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè bên cạnh động viên giúp đỡ để em hoàn thành luận văn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu 4 Phương pháp nghiên cứu 5 Cấu trúc luận văn h Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài CHƯƠNG 1: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ 1.1.1 Mơ hình Thomas–Fermi 1.1.2 Các định lý Hohenberg-Kohn 1.1.3 Các phương trình Kohn-Sham 1.1.4 Một số phiếm hàm tương quan trao đổi 11 1.2 PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ 14 1.2.1 Phương pháp docking 16 1.2.1.1 Phương pháp docking hệ thống hóa 16 1.2.1.2 Phương pháp ngẫu nhiên thống kê ngẫu nhiên 17 1.2.1.3 Phương pháp mô 20 1.2.2 Các hàm đánh giá 21 1.2.2.1 Hàm đánh giá dựa vào trường lực 22 1.2.2.2 Hàm đánh giá dựa vào kinh nghiệm 24 1.2.2.3 Hàm đánh giá dựa vào kiến thức 26 1.2.2.4 Hàm đánh giá đồng thuận 29 1.2.3 Tương tác phối tử protein 29 1.2.3.1 Tương tác kỵ nước 30 1.2.3.2 Liên kết hydrogen 31 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 32 1.3 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 33 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 35 2.1 THỤ THỂ HER1 VÀ HER2 35 2.1.1 Cấu trúc thụ thể HER1 HER2 35 2.1.2 Miền tyrosine kinase thụ thể HER1 HER2 35 2.1.2.1 Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase HER1 HER2 35 2.1.2.2 Cấu trúc PDB miền tyrosine kimase HER1 HER2 37 h 2.1.2.3 Hoạt động ức chế tyrosine kinase HER1 HER2 38 2.2 CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) 42 2.2.1 Giới thiệu Dừa cạn 42 2.2.2 Phân loại khoa học 43 2.2.3 Sự phân bố địa lý 43 2.2.4 Mô tả thực vật 44 2.2.5 Công dụng chữa bệnh 45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 46 3.1 TÍNH TỐN HĨA HỌC LƯỢNG TỬ 46 3.2 DOCKING PHÂN TỬ VÀO HER1-TK 57 3.2.1 Các phân tử thuốc 57 3.2.2 Các phân tử alkaloid 59 3.2.3 Các phân tử flavonoid 70 3.3 DOCKING PHÂN TỬ VÀO HER2-TK 72 3.3.1 Các phân tử thuốc 72 3.3.2 Các phân tử alkaloid 75 3.3.3 Các phân tử flavonoid 80 3.4 GIẢN ĐỒ MEP VÀ GIẢN ĐỒ HOMO-LUMO 83 KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ (Bản sao) 103 h DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (Hấp thu, phân chia, trao đổi chất, tiết độc tính) ATP Adenosine Triphosphate DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) DNA Deoxyribonucleic Acid ECD Extracellular domain (Miền ngoại bào) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ErbB Erythroblastic B FDA Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ) h GA Genetic Algorithm (Thuật tốn di truyền) GS Global Search (Tìm kiếm tồn phần) HF Hartree-Fock in silico Phương pháp thực mô thí nghiệm máy tính in vitro Phương pháp thực thí nghiệm ống nghiệm in vivo Phương pháp thực thí nghiệm thể sống LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LS Local Search (Tìm kiếm cục bộ) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) SBDD Structure-Based Drug Design (Thiết kế thuốc dựa cấu trúc) SF Scoring Functions (Hàm đánh giá) TM Transmembrane domain (Miền xuyên màng) RNA Ribonucleic Acid h DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Một số loại thuốc tổng hợp sử dụng điều 37 trị bệnh ung thư có liên quan đến thụ thể EGFR HER2 2.2 Phân loại khoa học Dừa cạn 43 3.1 Tổng hợp tài liệu nghiên cứu hoạt tính hợp 48 chất có hoạt tính sinh học Dừa cạn 3.2 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác phân 57 tử thuốc với HER1-TK 3.3 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 60 h Reserpine, Alstonine, Serpentine, Tetrahydroalstonine, Catharanthine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.4 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 64 Tabersonine, Yohimbine, Ajmalicine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.5 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 65 Ajmaline, Perivine, Lochnericine, Lochnerine, Antirhine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.6 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác Vincamine, Horhammericine, Vindoline với HER1-TK (PDB: 1M17) 68