Nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số alkaloid và flavonoid trong cây dừa cạn (catharanthus roseus (l ) g don) với các protein họ EGFR bằng phương pháp in silico

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN THỊ THÚY KIỀU NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ALKALOID VÀ FLAVONOID TRONG CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) VỚI CÁC PROTEIN HỌ EGFR BẰNG PHƯƠNG PHÁP in silico LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Bình Định – Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN THỊ THÚY KIỀU NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ALKALOID VÀ FLAVONOID TRONG CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) VỚI CÁC PROTEIN HỌ EGFR BẰNG PHƯƠNG PHÁP in silico Chun ngành : Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số Người hướng dẫn: : 8440119 PGS TS VŨ THỊ NGÂN TS NGUYỄN LÊ TUẤN LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu kết sử dụng luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Phòng thí nghiệm Hóa học tính tốn Mơ thuộc Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên trường Đại học Quy Nhơn Lời cho em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Vũ Thị Ngân TS Nguyễn Lê Tuấn ln ln tận tình hướng dẫn, bảo, động viên em suốt trình thực nghiên cứu để hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn tới quý Thầy, Cô Bộ mơn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho chúng em kiến thức khoa học giá trị Ngoài ra, em xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô, anh chị nghiên cứu sinh bạn học viên, sinh viên Nhóm Hóa học tính tốn Mơ nhiệt tình giúp đỡ em suốt trình học tập thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh động viên giúp đỡ để em hoàn thành luận văn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu 4 Phương pháp nghiên cứu 5 Cấu trúc luận văn 6 Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài CHƯƠNG 1: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ 1.1.1 Mơ hình Thomas–Fermi 1.1.2 Các định lý Hohenberg-Kohn 1.1.3 Các phương trình Kohn-Sham 1.1.4 Một số phiếm hàm tương quan trao đổi 11 1.2 PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ 14 1.2.1 Phương pháp docking 16 1.2.1.1 Phương pháp docking hệ thống hóa 16 1.2.1.2 Phương pháp ngẫu nhiên thống kê ngẫu nhiên 17 1.2.1.3 Phương pháp mô 20 1.2.2 Các hàm đánh giá 21 1.2.2.1 Hàm đánh giá dựa vào trường lực 22 1.2.2.2 Hàm đánh giá dựa vào kinh nghiệm 24 1.2.2.3 Hàm đánh giá dựa vào kiến thức 26 1.2.2.4 Hàm đánh giá đồng thuận 29 1.2.3 Tương tác phối tử protein 29 1.2.3.1 Tương tác kỵ nước 30 1.2.3.2 Liên kết hydrogen 31 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 32 1.3 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 33 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 35 2.1 THỤ THỂ HER1 VÀ HER2 35 2.1.1 Cấu trúc thụ thể HER1 HER2 35 2.1.2 Miền tyrosine kinase thụ thể HER1 HER2 35 2.1.2.1 Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase HER1 HER2 35 2.1.2.2 Cấu trúc PDB miền tyrosine kimase HER1 HER2 37 2.1.2.3 Hoạt động ức chế tyrosine kinase HER1 HER2 38 2.2 CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L.) G Don) 42 2.2.1 Giới thiệu Dừa cạn 42 2.2.2 Phân loại khoa học 43 2.2.3 Sự phân bố địa lý 43 2.2.4 Mô tả thực vật 44 2.2.5 Công dụng chữa bệnh 45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 46 3.1 TÍNH TỐN HĨA HỌC LƯỢNG TỬ 46 3.2 DOCKING PHÂN TỬ VÀO HER1-TK 57 3.2.1 Các phân tử thuốc 57 3.2.2 Các phân tử alkaloid 59 3.2.3 Các phân tử flavonoid 70 3.3 DOCKING PHÂN TỬ VÀO HER2-TK 72 3.3.1 Các phân tử thuốc 72 3.3.2 Các phân tử alkaloid 75 3.3.3 Các phân tử flavonoid 80 3.4 GIẢN ĐỒ MEP VÀ GIẢN ĐỒ HOMO-LUMO 83 KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ (Bản sao) 103 DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (Hấp thu, phân chia, trao đổi chất, tiết độc tính) ATP Adenosine Triphosphate DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) DNA Deoxyribonucleic Acid ECD Extracellular domain (Miền ngoại bào) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ErbB Erythroblastic B FDA Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ) GA Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền) GS Global Search (Tìm kiếm tồn phần) HF Hartree-Fock in silico Phương pháp thực mơ thí nghiệm máy tính in vitro Phương pháp thực thí nghiệm ống nghiệm in vivo Phương pháp thực thí nghiệm thể sống LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LS Local Search (Tìm kiếm cục bộ) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) SBDD Structure-Based Drug Design (Thiết kế thuốc dựa cấu trúc) SF Scoring Functions (Hàm đánh giá) TM Transmembrane domain (Miền xuyên màng) RNA Ribonucleic Acid DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Một số loại thuốc tổng hợp sử dụng điều 37 trị bệnh ung thư có liên quan đến thụ thể EGFR HER2 2.2 Phân loại khoa học Dừa cạn 43 3.1 Tổng hợp tài liệu nghiên cứu hoạt tính hợp 48 chất có hoạt tính sinh học Dừa cạn 3.2 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác phân 57 tử thuốc với HER1-TK 3.3 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 60 Reserpine, Alstonine, Serpentine, Tetrahydroalstonine, Catharanthine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.4 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 64 Tabersonine, Yohimbine, Ajmalicine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.5 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác 65 Ajmaline, Perivine, Lochnericine, Lochnerine, Antirhine với HER1-TK (PDB: 1M17) 3.6 Các giá trị lượng (kcal/mol) tương tác Vincamine, Horhammericine, Vindoline với HER1-TK (PDB: 1M17) 68 89 Năng lượng HOMO LUMO biểu thị khả phân tử cho nhận điện tử Năng lượng vùng cấm (EHOMO - ELUMO) cho biết độ ổn định động học khả phản ứng hợp chất Một mặt, quan sát thấy electron phân bổ quinazoline, amine, indole, hydroxylbenzen, chrome orbital HOMO, orbital LUMO, điện tử chủ yếu phân định vị nhóm quinazoline, amine, chrome Các obital phân tử biên chủ yếu phân bổ vị trí nguyên tố nhóm chủ yếu tham gia vào tương tác thuốc thụ thể Do đó, kết luận hoạt tính sinh học tạo điều kiện thơng qua nhóm quinazoline Erlotinib nhóm indolen, hydroxybenzen hợp chất thiên nhiên thông qua tương tác kỵ nước, ưa nước, Van der Waals, π – π thơng qua hình thành liên kết hydro với amino acid vùng hoạt động 90 KẾT LUẬN Nghiên cứu tối ưu hóa hình học phân tử chất Dừa cạn (Catharanthus roseus (L.) G Don) docking phân tử vào thụ thể HER1-TK HER2-TK, rút số kết luận sau: Khả ức chế chất xác định không dựa vào lượng liên kết lớn với thụ thể, mà cần xác định tương tác quan trọng chất với vùng hoạt động thụ thể Những tương tác quan trọng chất tiềm vào thụ thể 1M17 3PP0 gồm: - Hình thành liên kết hydrogen với amino acid vùng lề dải DFG thụ thể Met769, Asp831 HER1-TK; Met801 Asp863 HER2TK - Hình thành tương tác kị nước với amino acid túi kị nước Những amino acid túi kị nước EGFR-TK là: Ala719, Lys721, Met742, Leu764 HER2-TK là: Leu726, Val734, Ala751, Lys753, Leu785, Cys805 Leu852 - Hình thành liên kết hydrogen với amino acid Cys773 amino acid Cys805 thuộc thùy C kinase Năm hợp chất thiên nhiên gồm Reserpine, Catechin, Kaempferol, Malvidin Quercetin có khả cạnh tranh với ATP để ức chế biểu mức hai thụ thể HER1-TK HER2-TK Ngoài ra, Tetrahydroalstonine Horhammericine có tiềm ức chế HER1-TK khơng ức chế tốt HER2-TK; Serpentine Alstonine ức chế tốt HER2-TK không ức chế tốt HER1-TK 91 Phân tích giản đồ tĩnh điện MEP orbital biên HOMO, LUMO khẳng định tương tác tìm thấy phân tử nhỏ thụ thể mô docking 92 KIẾN NGHỊ Các hợp chất tiềm với miền tyrosine kinase HER1 HER2 theo nghiên cứu nên định hướng phát triển thêm để tìm hợp chất thực hiệu quả, góp phần vào tham vọng kì vọng chữa trị ung thư Có thể tiếp tục phát triển nghiên cứu phương pháp: Mô động lực phân tử MD để xem xét phân tích đặc tính động học phân tử tiềm thụ thể Áp dụng nghiên cứu đa quy mô để hiểu chế tương tác phân tử với thụ thể 93 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Siegel, C., Re: Imaging treated prostate cancer J Urol, 2015 193(2): p 541 [2] Arruebo, M., et al., Assessment of the evolution of cancer treatment therapies Cancers (Basel), 2011 3(3): p 3279-330 [3] Gajalakshmi, S., et al., Pharmacological activities of Catharanthus roseus: a perspective review 2013 4(2): p 431-439 [4] Gajalakshmi, P., et al., Breast cancer drugs dampen vascular functions by interfering with nitric oxide signaling in endothelium 2013 269(2): p 121-131 [5] Facchini, P., et al., Synthetic biosystems for the production of highvalue plant metabolites Trends in biotechnology, 2011 30: p 12731 [6] D McNaught, A.W., IUPAC Compendium of Chemical Terminology of Chemical Terminology Oxford: Blackwell Scientific Publication, 1997 [7] Manske, R.H.F., The Alkaloids Chemistry and Physiology New York, NY: Academic Press, 1965 [8] Lewis, R.A., Lewis' dictionary of toxicology CRC Press, 1998: p 51 [9] Bors, W., et al., Flavonoids as antioxidants: determination of radicalscavenging efficiencies Methods Enzymol, 1990 186: p 343-55 [10] Middleton, E., Jr and C Kandaswami, Effects of flavonoids on immune and inflammatory cell functions Biochem Pharmacol, 1992 43(6): p 1167-79 94 [11] Mishra, A., et al., Bauhinia variegata Leaf Extracts Exhibit Considerable Antibacterial, Antioxidant, and Anticancer Activities BioMed Research International, 2013 2013: p 915436 [12] C T Ho, T.O., M T Huang, and R T Rosen, Food Phytochemicals for Cancer Prevention II Teas, Spices, and Herbs, American Chemical Society, Oxford University Press, 1994 [13] Hynes, N.E and H.A Lane, ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors Nat Rev Cancer, 2005 5(5): p 341-54 [14] Citri, A and Y Yarden, EGF-ERBB signalling: towards the systems level Nat Rev Mol Cell Biol, 2006 7(7): p 505-16 [15] Hubbard, S.R and J.H Till, Protein tyrosine kinase structure and function Annu Rev Biochem, 2000 69: p 373-98 [16] Schlessinger, J., Cell signaling by receptor tyrosine kinases Cell, 2000 103(2): p 211-25 [17] Yarden, Y and M.X Sliwkowski, Untangling the ErbB signalling network Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2001 2(2): p 127-137 [18] Mendelsohn, J and J Baselga, The EGF receptor family as targets for cancer therapy Oncogene, 2000 19(56): p 6550-65 [19] Shawver, L.K., D Slamon, and A Ullrich, Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy Cancer Cell, 2002 1(2): p 117-23 [20] Ciardiello, F., et al., The role of EGFR inhibitors in nonsmall cell lung cancer Curr Opin Oncol, 2004 16(2): p 130-5 95 [21] Hoque, I., et al., An Approach of Computer-Aided Drug Design (CADD) Tools for In Silico Pharmaceutical Drug Design and Development International Journal of Advanced Research in Biological Sciences (IJARBS), 2017 4: p 60-71 [22] H D Holtje, W.S., D Rognan, G Folkers Molecular Modeling: Basic Principles and Application Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co KGaA Weinheim, Germany, 3rd edition, 2003 [23] Narsinghani, T., M.C Sharma, and S Bhargav, Synthesis, docking studies and antioxidant activity of some chalcone and aurone derivatives Medicinal Chemistry Research, 2013 22(9): p 40594068 [24] Lengauer, T and M Rarey, Computational methods for biomolecular docking Current Opinion in Structural Biology, 1996 6(3): p 402406 [25] Narsinghani, T., M.C Sharma, and S.J.M.C.R Bhargav, Synthesis, docking studies and antioxidant activity of some chalcone and aurone derivatives 2012 22: p 4059-4068 [26] Miller, M.D., et al., FLOG: A system to select ‘quasi-flexible’ ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure Journal of Computer-Aided Molecular Design, 1994 8(2): p 153-174 [27] Sousa, S.F., P.A Fernandes, and M.J Ramos, Protein-ligand docking: current status and future challenges Proteins, 2006 65(1): p 15-26 96 [28] Morris, G.M., et al., Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function 1998 19(14): p 1639-1662 [29] Taylor, R.D., P.J Jewsbury, and J.W Essex, A review of proteinsmall molecule docking methods J Comput Aided Mol Des, 2002 16(3): p 151-66 [30] Holland, J.H Adaptation in natural and artificial systems 1975 [31] Lamarck, J.B., Zoological Philosophy, translated by Hugh Elliot, Macmillan and Co, London 1914 [32] Hart, W.E., Adaptive global optimization with local search, Citeseer 1994 [33] Norberg, J and L Nilsson, Advances in biomolecular simulations: methodology and recent applications Quarterly reviews of biophysics, 2003 36: p 257-306 [34] Kitchen, D.B., et al., Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications Nature Reviews Drug Discovery, 2004 3(11): p 935-949 [35] Brooks, B.R., et al., CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations 1983 4(2): p 187-217 [36] Böhm, H.J., Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs J Comput Aided Mol Des, 1998 12(4): p 309-23 [37] Murray, C., T Auton, and M Eldridge, Empirical scoring functions II The testing of an empirical scoring function for the prediction of ligand-receptor binding affinities and the use of Bayesian 97 regression to improve the quality of the model Journal of computer-aided molecular design, 1998 12: p 503-19 [38] Böhm, H.-J., The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure Journal of Computer-Aided Molecular Design, 1994 8(3): p 243-256 [39] Eldridge, M.D., et al., Empirical scoring functions: I The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes J Comput Aided Mol Des, 1997 11(5): p 425-45 [40] Wang, R., et al., SCORE: A New Empirical Method for Estimating the Binding Affinity of a Protein-Ligand Complex Molecular modeling annual, 1998 4(12): p 379-394 [41] Muegge, I and M Rarey, Small Molecule Docking and Scoring 2001 p 1-60 [42] Ngo, S.T and M.S Li, Top-leads from natural products for treatment of Alzheimer's disease: docking and molecular dynamics study Molecular Simulation, 2013 39(4): p 279-291 [43] Phuong-Thao, T., et al., In vitro and in silico determination of glutaminyl cyclase inhibitors RSC Advances, 2019 9: p 2961929627 [44] Nguyen, N.T., et al., Autodock Vina Adopts More Accurate Binding Poses but Autodock4 Forms Better Binding Affinity J Chem Inf Model, 2020 60(1): p 204-211 [45] Elwaie, T.A., et al., HER2 Kinase-Targeted Breast Cancer Therapy: Design, Synthesis, and In Vitro and In Vivo Evaluation of Novel Lapatinib Congeners as Selective and Potent HER2 Inhibitors with 98 Favorable Metabolic Stability Journal of Medicinal Chemistry, 2020 63(24): p 15906-15945 [46] Paul, M.K and A.K Mukhopadhyay, Tyrosine kinase - Role and significance in Cancer Int J Med Sci, 2004 1(2): p 101-115 [47] Yassen, A.S., et al., Molecular modelling and synthesis of quinazoline-based compounds as potential antiproliferative agents Chem Pharm Bull (Tokyo), 2014 62(5): p 454-66 [48] Pavelic, K., et al., Evidence for a role of EGF receptor in the progression of human lung carcinoma Anticancer Res, 1993 13(4): p 1133-7 [49] Volm, M., T Efferth, and J Mattern, Oncoprotein (c-myc, c-erbB1, c-erbB2, c-fos) and suppressor gene product (p53) expression in squamous cell carcinomas of the lung Clinical and biological correlations Anticancer Res, 1992 12(1): p 11-20 [50] Chow, N.H., et al., Significance of urinary epidermal growth factor and its receptor expression in human bladder cancer Anticancer Res, 1997 17(2b): p 1293-6 [51] Noguchi, M., et al., Internal mammary nodal status is a more reliable prognostic factor than DNA ploidy and c-erb B-2 expression in patients with breast cancer Arch Surg, 1993 128(2): p 242-6 [52] Tiwari, R.K., et al., HER-2/neu amplification and overexpression in primary human breast cancer is associated with early metastasis Anticancer Res, 1992 12(2): p 419-25 [53] Slamon, D.J., et al., Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene Science, 1987 235(4785): p 177-82 99 [54] Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer Science, 1989 244(4905): p 707-12 [55] Zhau, H.E., et al., Amplification and expression of the c-erb B-2/neu proto-oncogene in human bladder cancer 1990 3(5): p 254-257 [56] Simpson, B.J., et al., c-erbB growth-factor-receptor proteins in ovarian tumours Int J Cancer, 1995 64(3): p 202-6 [57] Park, J., et al., Erlotinib binds both inactive and active conformations of the EGFR tyrosine kinase domain The Biochemical journal, 2012 448 [58] Buchdunger, E., T O'Reilly, and J Wood, Pharmacology of imatinib (STI571) Eur J Cancer, 2002 38 Suppl 5: p S28-36 [59] Lợi, Đ.T., Những thuốc vị thuốc Việt Nam Nhà xuất Hồng Đức, Hà Nội, 2019 [60] Gajalakshmi, S., et al., PHARMACOLOGICAL ACTIVITIES OF CATHARANTHUS ROSEUS: A PERSPECTIVE REVIEW 2013 [61] Gupta, M., et al., An overview of Catharanthus roseus and medicinal properties of their metabolites against important diseases European Academic Research, 2017 5: p 1237-1247 [62] Uniyal, G.C., et al., Symmetry C18 column: a better choice for the analysis of indole alkaloids of Catharanthus roseus Phytochem Anal, 2001 12(3): p 206-10 [63] van Der Heijden, R., et al., The Catharanthus alkaloids: pharmacognosy and biotechnology Curr Med Chem, 2004 11(5): p 607-28 [64] Jair Barrales-Cureño, H., et al., Alkaloids of Pharmacological Importance in Catharanthus roseus 2019 100 [65] Kashyap, P., et al., Ajmalicine and Reserpine: Indole Alkaloids as Multi-Target Directed Ligands Towards Factors Implicated in Alzheimer's Disease Molecules, 2020 25(7) [66] Saraceno, M., A Coi, and A.M Bianucci, Molecular modelling of human CYP2D6 and molecular docking of a series of ajmalicineand quinidine-like inhibitors Int J Biol Macromol, 2008 42(4): p 362-71 [67] Yeap, J.S., et al., Ajmaline, Oxindole, and Cytotoxic MacrolineAkuammiline Bisindole Alkaloids from Alstonia penangiana J Nat Prod, 2018 81(5): p 1266-1277 [68] Linck, V.M., et al., Original mechanisms of antipsychotic action by the indole alkaloid alstonine (Picralima nitida) Phytomedicine, 2015 22(1): p 52-5 [69] Sertel, S., et al., Molecular docking and pharmacogenomics of vinca alkaloids and their monomeric precursors, vindoline and catharanthine Biochem Pharmacol, 2011 81(6): p 723-35 [70] Wang, Q., et al., Spectroscopy and docking simulations of the interaction between lochnericine and bovine serum albumin Luminescence, 2015 30(2): p 240-6 [71] Hong, B., et al., Reserpine Inhibit the JB6 P+ Cell Transformation Through Epigenetic Reactivation of Nrf2-Mediated Anti-oxidative Stress Pathway AAPS J, 2016 18(3): p 659-69 [72] Du, T., et al., Vincamine as a GPR40 agonist improves glucose homeostasis in type diabetic mice J Endocrinol, 2019 240(2): p 195-214 101 [73] Taslimi, P., et al., Biological effects and molecular docking studies of Catechin 5-O-gallate: antioxidant, anticholinergics, antiepileptic and antidiabetic potentials J Biomol Struct Dyn, 2020: p 1-9 [74] Yao, H., et al., Kaempferol Protects Blood Vessels From Damage Induced by Oxidative Stress and Inflammation in Association With the Nrf2/HO-1 Signaling Pathway Front Pharmacol, 2020 11: p 1118 [75] Wang, T., Q Wu, and T Zhao, Preventive Effects of Kaempferol on High-Fat Diet-Induced Obesity Complications in C57BL/6 Mice Biomed Res Int, 2020 2020: p 4532482 [76] Lokhande, K.B., et al., Exploring conformational changes of PPARcomplexed with novel kaempferol, quercetin, and resveratrol derivatives to understand binding mode assessment: a smallmolecule checkmate to cancer therapy J Mol Model, 2020 26(9): p 242 [77] Kim, J.H., et al., Kaempferol and Its Glycoside, Kaempferol 7-ORhamnoside, Inhibit PD-1/PD-L1 Interaction In Vitro Int J Mol Sci, 2020 21(9) [78] Fouzder, C., A Mukhuty, and R Kundu, Kaempferol inhibits Nrf2 signalling pathway via downregulation of Nrf2 mRNA and induces apoptosis in NSCLC cells Arch Biochem Biophys, 2020 697: p 108700 [79] Xu, T., et al., Kaempferol attenuates liver fibrosis by inhibiting activin receptor-like kinase J Cell Mol Med, 2019 23(9): p 6403-6410 [80] Wang, X., et al., The mechanism of anticancer action and potential clinical use of kaempferol in the treatment of breast cancer Biomed Pharmacother, 2019 117: p 109086 102 [81] Dai, T., et al., Malvidin attenuates pain and inflammation in rats with osteoarthritis by suppressing NF-kappaB signaling pathway Inflamm Res, 2017 66(12): p 1075-1084 [82] Yang, L., et al., Systematic Elucidation of the Mechanism of Quercetin against Gastric Cancer via Network Pharmacology Approach Biomed Res Int, 2020 2020: p 3860213 [83] Kiyga, E., et al., Investigation of the role of quercetin as a heat shock protein inhibitor on apoptosis in human breast cancer cells Mol Biol Rep, 2020 47(7): p 4957-4967 [84] Hisaka, T., et al., Quercetin Suppresses Proliferation of Liver Cancer Cell Lines In Vitro Anticancer Res, 2020 40(8): p 4695-4700 [85] Peng, Y.-H., et al., Protein Kinase Inhibitor Design by Targeting the Asp-Phe-Gly (DFG) Motif: The Role of the DFG Motif in the Design of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors Journal of Medicinal Chemistry, 2013 56(10): p 3889-3903 [86] Lawson, A.D.G., M MacCoss, and J.P Heer, Importance of Rigidity in Designing Small Molecule Drugs To Tackle Protein–Protein Interactions (PPIs) through Stabilization of Desired Conformers Journal of Medicinal Chemistry, 2018 61(10): p 4283-4289 103 QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ (Bản sao) ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN THỊ THÚY KIỀU NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ALKALOID VÀ FLAVONOID TRONG CÂY DỪA CẠN (Catharanthus roseus (L. ) G Don) VỚI CÁC PROTEIN. .. nghiên cứu ? ?Nghiên cứu hoạt tính sinh học số alkaloid flavonoid Dừa cạn (Catharanthus roseus (L. ) G Don) với protein họ EGFR phương pháp in silico? ?? nhằm tìm hợp chất có khả ức chế hoạt động thụ thể... triển khoa học máy tính, phương pháp in silico ngày trở nên thông dụng trở thành công cụ quan trọng nhiều nghiên cứu Trong nghiên cứu sử dụng hai phương pháp phương pháp tính tốn hóa lượng tử phiếm