BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN VÕ THỊ THU THANH NGHIÊN CỨU TƢƠNG TÁC CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ TRONG CÂY XẠ ĐEN (Celastrus Hindsii Benth) VÀ CÂY AN XOA (Helicteres Hirsuta Loureiro) VỚI MIỀN[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN VÕ THỊ THU THANH NGHIÊN CỨU TƢƠNG TÁC CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ TRONG CÂY XẠ ĐEN (Celastrus Hindsii Benth) VÀ CÂY AN XOA (Helicteres Hirsuta Loureiro) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ EGFR BẰNG PHƢƠNG PHÁP in silico Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 8440119 Ngƣời hƣớng dẫn: PGS TS VŨ THỊ NGÂN TS DIỆP THỊ LAN PHƢƠNG LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu kết sử dụng luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Phịng Thí nghiệm hóa học tính tốn Mơ (LCCM), Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng cảm ơn PGS TS Vũ Thị Ngân TS Diệp Thị Lan Phương tận tâm truyền đạt tri thức, hướng dẫn động viên em suốt trình thực luận văn Em xin gửi lời cảm ơn tới quý Thầy Cô giáo Bộ môn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên Bộ mơn Sư phạm Tự nhiên, Khoa Sư phạm, Trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho chúng em kiến thức khoa học giá trị Em xin chân thành cảm ơn Thầy Cô, anh chị học viên cao học, nghiên cứu sinh Nhóm Hóa học tính tốn Mơ nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, động viên em suốt trình học tập thực luận văn Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh động viên giúp đỡ để em hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tác giả Võ Thị Thu Thanh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Tổng quan tình hình nghiên cứu 3 Mục tiêu đề tài Đối tượng, phạm vi nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Cấu trúc luận văn 7 Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài CHƢƠNG CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1.1 Phương pháp tính tốn hóa học lượng tử – Phương pháp phiếm hàm mật độ 1.1.1 Mơ hình Thomas – Fermi 1.1.2 Các định lý Hohenberg-Kohn 1.1.3 Các phương trình Kohn-Sham 10 1.1.4 Một số phiếm hàm trao đổi 12 1.1.5 Một số phiếm hàm tương quan 13 1.1.6 Một số phương pháp DFT thường dùng 14 1.2 Phương pháp docking phân tử 15 1.2.1 Thuật toán docking 16 1.2.2 Các hàm đánh giá 23 1.2.3 Các tương tác thường gặp phối tử protein 30 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 34 1.3 Quy trình thực nghiên cứu 35 CHƢƠNG TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 38 2.1 Các hợp chất thiên nhiên Xạ đen 38 2.1.1 Phân loại khoa học 39 2.1.2 Sự phân bố đặc điểm sinh thái 39 2.1.3 Một số nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học hợp chất Xạ đen 40 2.1.4 Các hợp chất Xạ đen 41 2.2 Các hợp chất thiên nhiên An xoa 44 2.2.1 Phân loại khoa học 44 2.2.2 Sự phân bố đặc điểm sinh thái 45 2.2.3 Một số nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học hợp chất An xoa 45 2.2.4 Các hợp chất An xoa 47 2.3 Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì - Epidermal growth factor receptor (EGFR) 50 2.3.1 Cấu trúc thụ thể EGFR 50 2.3.2 Mối quan hệ EGFR với loại ung thư 50 2.4 Cơ sở liệu pháp điều trị ung thư nhắm đích EGFR 55 2.5 Miền tyrosine kinase thụ thể EGFR (EGFR-TK) 56 2.6 Chất ức chế phân tử nhỏ trị bệnh ung thƣ có liên quan đến EGFR 58 2.6.1 Gefitinib 58 2.6.2 Erlotinib 59 2.6.3 Lapatinib 59 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 61 3.1 Thiết kế mô docking phân tử phân tử nhỏ vào EGFR-TK 61 3.1.1 Docking phân tử sử dụng điện tích Gasteiger Kollman cho protein 61 3.1.2 Docking phân tử sử dụng tham số hộp lưới AutoGrid khác 65 3.2 Docking phân tử hợp chất thiên nhiên Xạ đen An xoa vào EGFR-TK 69 3.2.1 Hợp chất flavonoid 69 3.2.2 Hợp chất lignan 77 3.2.3 Hợp chất steroid 83 3.2.4 Hợp chất terpenoid 87 3.2.5 Hợp chất glycoside 91 3.2.6 Các hợp chất khác 93 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ABTS 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid AGS Human stomach gastric adenocarcinoma (Ung thư biểu mô tuyến dày người) ATP Adenosine triphosphate (Phân tử mang lượng) BC-1 Một dòng ung thư vú BE Binding energy (Năng lượng liên kết) CCRF-CEM Bệnh bạch cầu CRC Colorectal cancer (Ung thư đại trực tràng) Lu-1 Lung-1 (Ung thư phổi) ED50 Effective Dose 50 (liều có hiệu 50% số đối tượng thí nghiệm) CTCT Cơng thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử U251 Ung thư nguyên bào thần kinh đệm DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EGFR-TK Tyrosine Kinase domain of Epidermal Growth Factor Receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EMT Epithelial-mesenchymal transition (Q trình chuyển đổi biểu mơ-trung mơ) ErbB Erythroblastic B (Họ thụ thể Erythroblastic B) ESI-MS Electrospray ionization mass spectrometry (Phương pháp phổ khối lượng) EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol FDA Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ) GA Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền) GC-MS Gas chromatography–mass spectrometry (Phương pháp kết hợp sắc kí khí với khối phổ kế) IC50 Half-maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối đa nửa) GS Global search (Tìm kiếm tồn bộ) HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mơ tế bào gan) HCT116 Một dịng tế bào ung thư biểu mô trực tràng người nam giới trưởng thành Hela Human cervix carcinoma (Ung thư biểu mô cổ tử cung) Hep-G2 Hepatoma G2 (Một dòng ung thư gan) Hex n-Hexane HF Hartree Fock HuH7 Hereafter Huh7 (Một dòng ung thư gan) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế) IBC Inflammatory Breast Cancer (Ung thư vú dạng viêm) KLPT Khối lượng phân tử LDL Low-density lipoprotein (Lipoprotein mật độ thấp) LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LNCaP Lymph Node Carcinoma of the Prostate (Ung thư tuyến tiền liệt) LS Local search (Tìm kiếm cục bộ) Lu-1 Một dòng ung thư phổi Mabs Anti-EGFRs Monoclonal Antibodies (Kháng thể đơn dòng) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MCF-7 Michigan Cancer Foundation-7 (Một dòng ung thư vú) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) MDA-MB-231 M.D Anderson - Metastatic Breast 231 MDA-MB-468 M.D Anderson - Metastatic Breast 468 (Các dòng tế bào ung thư vú biểu mô người) n-BuOH n-Butanol NSCLC Non Small Cell Lung Cancer (Ung thư phổi không tế bào nhỏ) SF Scoring Functions (Hàm đánh giá) SK-LU-1 Human lung carcinoma (Ung thư biểu mô phổi người) SK-MEL-2 Human melanoma (U ác tính người) TKIs Tyrosine Kinase Inhibitors (Các chất ức chế phân tử nhỏ) TNBC Triple-negative breast cancer (Ung thư vú ba âm tính) Kí hiệu hợp chất thiên nhiên F-xc/h F: flavonoid L-xc/h L: lignan S-xc/h S: steroid T-xc/h T: terpenoid G-xc/h G: glycoside D-xc/h D: nhóm hợp chất khác C: Xạ đen x: số thứ tự hợp chất theo abc nhóm chất tương ứng H: An xoa Ví dụ: F-1ch hợp chất flavonoid có An xoa Xạ đen F-2c hợp chất flavonoid thứ hai có Xạ đen F-3h hợp chất flavonoid thứ ba có An xoa Kí hiệu số thứ tự hợp chất thiên nhiên C/H-x C: Xạ đen x: số thứ tự hợp chất (bảng H: An xoa bảng phụ lục) Ví dụ: C-1 hợp chất số bảng Xạ đen (bảng phụ lục) H-1 hợp chất số bảng An xoa (bảng phụ lục) ... khoa học Xạ đen (Celastrus hindsii Benth) Trang 39 2.2 Các hợp chất flavonoid Xạ đen 42 2.3 Các hợp chất steroid Xạ đen 42 2.4 Các hợp chất terpenoid Xạ đen 42 2.5 Các hợp chất khác Xạ đen 43 2.6... học An xoa (Helicteres hirsuta Loureiro) 44 2.7 Các hợp chất flavonoid An xoa 47 2.8 Các hợp chất glycoside An xoa 48 2.9 Các hợp chất lignan An xoa 48 2.10 Các hợp chất steroid An xoa 48 2.11 Các. .. rõ chất phân tử tương tác thuốc với thụ thể đích Vì vậy, tơi chọn đề tài ? ?Nghiên cứu tƣơng tác hợp chất có Xạ đen (Celastrus Hindsii Benth) An xoa (Helicteres Hirsuta Loureiro) với miền tyrosine