Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan và kết quả điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tình trạng cơng nghiệp hóa ngày nhanh, mơi trường ngày bị ô nhiễm dẫn đến gia tăng đáng kể bệnh ung thư có ung thư da Ung thư da loại u ác tính khác xuất phát từ da thành phần phụ da Trong loại ung thư da, ba loại hay gặp ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC/Basal cell carcinoma), ung thư da biểu mô tế bào vảy hay ung thư da biểu mô tế bào gai (SCC/Squamous cell carcinoma) ung thư tế bào hắc tố (Melanoma) Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát, xuất phát từ tế bào sừng da hay niêm mạc thường xuất thương tổn tiền ung thư dầy sừng ánh sáng, bạch sản hay sẹo bỏng trước [1] Ung thư da biểu mơ vảy chiếm khoảng 20% ung thư da đứng thứ sau ung thư biểu mô tế bào đáy Mặc dù gặp ung thư da biểu mơ vảy lại nguy hiểm nhiều so với ung thư biểu mơ đáy nguy tái phát di hạch, di nội tạng, đồng thời chiếm đa số ca tử vong hàng năm ung thư da ung thư hắc tố gây nên [2] Trong nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ UTDBMV ngày tăng, lên đến 253% nam 350% nữ khoảng từ năm 1979/1980 đến 1993/1994 theo nghiên cứu Hao Wang cộng New Hampshire USA [3] c Các yếu tố nguy UTDBMV nhiều nghiên cứu đề cập họ tới Yếu tố đề cập nhiều ánh sáng mặt trời, tia cực tím Y (ultraviolet-UV) Thực tế, người ta thấy tỷ lệ gặp UTDBMV vùng da hở tiếp sĩ xúc ánh sáng mặt trời mặt, mu tay, cẳng tay cao chiếm ạc 80%[4],[5],[6] Các thương tổn da có từ trước dầy sừng ánh sáng, loét mạn th tính, sẹo bỏng làm tăng nguy mắc ung thư da [2],[7] Ngoài yếu vă n tố nguy khác vi rút gây sùi người (HPV), viêm nhiễm mạn tính Lu ậ n thương tổn mạn tính, viêm da tia xạ, nhiễm độc số kim loại nặng arsenic, địa bệnh nhân số bệnh da gen khô da sắc tố… dễ mắc ung thư da nói chung ung thư da biểu mơ vảy nói riêng [2][7] Loại da góp phần làm tăng nguy bị UTDBMV với tỷ lệ tăng gấp đơi người có da sáng màu Bỏng nắng trẻ trước 15 tuổi làm tăng tỉ lệ ung thư da biểu mô vảy [8] Điều trị UTDBMV chủ yếu phẫu thuật cắt bỏ khối u Phẫu thuật hạch định số trường hợp nghi ngờ Điều trị tia xạ hóa chất hỗ trợ cho phẫu thuật dự phòng tái phát, di Các phương pháp khác dùng quang hóa trị liệu, phá hủy khối u laser CO2, plasma, điều trị nitơ lạnh giá thành đắt khơng kiểm soát giới hạn thương tổn… Ở Việt Nam có số nghiên cứu ung thư da biểu mô vảy nghiên cứu trọng vấn đề định dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, yếu tố tiên lượng, di hạch vv [9][10][11] mà chưa có nghiên cứu nghiên cứu cách hệ thống đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố nguy điều trị bệnh ung thư da biểu mô vảy Để đáp ứng yêu cầu này, thực đề tài “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan kết điều trị ung thư da tế bào vảy phẫu thuật” nhằm đạt mục tiêu sau: 1) Khảo sát số yếu tố liên quan ung thư da tế bào vảy 2) Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư da tế bào vảy c 3) Đánh giá kết phương pháp điều trị ung thư da tế bào vảy Lu ậ n vă n th ạc sĩ Y họ phẫu thuật, Chương I TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1.1 Cấu trúc da Da quan lớn thể Ở người 70kg da nặng 5kg rộng khoảng 2m2 , dầy khoảng 1.5- 4mm Theo phân loại Fitzpatrick, người ta chia loại da từ đến Loại da Màu sắc Phản ứng với lần phơi nắng Trắng sáng, tóc đỏ Ln bỏng nắng, khơng rám da vàng, mắt xanh, tàn nhang Trắng sáng, tóc vàng Thường bỏng nắng, khó rám da đỏ, mắt xanh, hạt dẻ Trắng thường, tóc, mắt màu Đôi bỏng nắng nhẹ, rám da trung bình Nâu vừa, da địa trung hải Hiếm bỏng nắng, dễ rám da Nâu sẫm, da trung đông Rất bỏng nắng, dễ rám da Đen Không bỏng nắng, dễ rám da Việc phân loại giúp cho nhà lâm sàng tiên lượng phần yếu tố nguy biến chứng điều trị nguy mắc bệnh da khác Trong đó, người da trắng (loại da 1,2) có nguy bị ung thư da cao so với người da màu[12] Người Việt Nam thường có loại da 3, 4, người dân châu Âu thường loại da 1,2, người Ấn Độ loại da người châu họ c Phi loại da Về cấu trúc vi thể, da phân chia thành lớp thượng bì (Epidermis), sĩ Y trung bì (Dermis), hạ bì (Sub cutaneous) Phân cách thượng bì trung bì ạc màng đáy (Epidermal- Dermal- Junction) [13] th 1.1.1 Thượng bì: Thượng bì lớp da với lớp tế bào đổi vă n chu kỳ 28 ngày Lớp mỏng khoảng 0.05mm mi mắt dày 0.1mm Lu ậ n lòng bàn tay, bàn chân Các tế bào thượng bì bao gồm tế bào thường trú chủ yếu tế bào biểu mô sừng (keratinocyte) chiếm 80% với dịng tế bào khác gồm holoclones có tiềm biệt hóa lớn nhất, chiếm 5% số tế bào, paraclones có vịng đời nhân lên ngắn khoảng 15 hệ, sau 15 hệ tế bào không phát triển biệt hóa kết thúc, meroclones dịng tế bào chuyển giao holoclone paraclone Ngoài ra, thượng bì cịn có tế bào hắc tố, tế bào Langerhans, tế bào Merkel Các tế bào di trú tạm thời vào thượng bì thường thưa thớt gồm tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính Các lớp thượng bì Lớp đáy hay cịn gọi lớp (basal cells), lớp sinh sản nằm sâu với hàng tế bào ln đổi mới, có hình khối vng trụ nằm sát màng đáy, nhân hình bầu dục nằm giữa, ngun sinh chất ưa kiềm Các tế bào đáy liên kết với cầu nối gian bào (Desmosome), họ c với màng đáy nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome) Hình 1.1 Các lớp thương bì sĩ Y Các tế bào lớp đáy gồm dòng tế bào sừng: tế bào sừng gốc có nguồn ạc gốc từ dịng holoclone có nhiều p63 tế bào sừng khuyếch đại thống qua th (transient amplifying/TA) có nguồn gốc từ dịng paraclone, khơng chứa p63 [13],[14],[15] vă n Các tế bào gốc tăng sinh biệt hóa qua đường: Phân chia đối xứng Lu ậ n với bước liên quan đến tế bào TA, tế bào TA phân chia khoảng 4-5 lần trước rời khỏi lớp đáy để trở thành tế bào gai phân chia không đối xứng với bước không liên quan đến TA giảm dấu ấn β1 integrin, tăng biểu tín hiệu Notch Lớp sừng Biệt hóa Nocth C/EBP/α/β PPARα AP2α/γ Tế bào hạt C-Myc p63 TGFβ (–) Tăng sinh β1 integrin TGFα Tế bào gai Tế bào mầm thượng bì Tế bào tăng sinh Hình 1.2 Sự tăng sinh biệt hóa tế bào gốc thượng bì [13] Trong trình tăng sinh biệt hóa có vai trị quan trọng p63, thành viên nhóm gen tiền ung thư, chế chưa rõ ràng Sự tăng sinh tăng lên có yếu tố kích thích phân bào q trình làm lành vết thương, yếu tố gây ung thư biến đổi chế điều hịa bình thường [13],[16],[17],[18],[19] Lớp gai (stratum spinosum) gọi lớp tế bào vảy hay lớp Malpighi Tùy vùng da thể mà lớp tế bào gai có từ 5-20 hàng tế bào lớn hình đa diện tế bào đáy di chuyển dần lên mà thành Càng lên phía tế bào dẹt dần có nguyên sinh chất bắt mầu toan, nhân hình bầu dục có c hốc sáng Các tế bào gai có khả sinh sản, gián phân góp phần làm đổi họ thượng bì Trong lớp tế bào gai cịn có tế bào Langerhans có chức phận Y miễn dịch Các tế bào gai nằm sát nhau, nối với cầu nối gian bào sĩ (desmosome) Ở mức siêu hiển vi, cầu nối thực chất chồi bào ạc tương tế bào nằm cạnh liên kết với thể liên kết th làm cho thượng bì vững chắc, da không bị ngấm nước từ môi trường bên Lu ậ n vă n ngồi vào thể khơng bị nước từ thể ngồi Trong số desmosomes plakoglobin có vai trị quan trọng việc kết dính tế bào tín hiệu tế bào liên quan đến ức chế hình thành khối u di [13],[20] Phân chia không đối xứng Phân chia đối xứng bước khơng có tế bào TA bước có tế bào TA Biệt hóa Tăng sinh Hình 1.3: Biệt hóa tăng sinh tế bào gốc thượng bì [13] (SC: stem cell, TA: transit-amplifying cells SP: spinous layer cell) Vai trị xác plakoglobin sinh khối u di không rõ ràng nhiều chứng gần gợi ý điều hịa biểu gen, tăng sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn di cư, đặc biệt có vai trị quan trọng điều hịa kết dính tế bào, khả truyền tín hiệu c điều hòa sinh khối u di Người ta thấy thương tổn khối u nồng họ độ plakoglobin thấp không thấy giảm biểu Plakoglobin liên Y quan trình làm tăng hình thành khối u, tăng kích thước di khối u sĩ Plakoglobin có mặt làm tăng biểu yếu tố ức chế di Nm23 – H1, ạc H2 tương tác với yếu tố phiên mã p53 điều hòa biểu số th gen đích p53 Plakoglobin coi chìa khóa hình thành Lu ậ n vă n khối u di coi điều trị đích tương lai [21] Ngoài ra, lớp lên dần gồm: lớp hạt, lớp sáng (chỉ có gan bàn chân, gan bàn tay), lớp sừng 1.1.2 Màng đáy: [13],[20],[22] Màng đáy màng liên kết thượng bì hemidesmosomes trung bì sợi néo chia thành lớp riêng biệt: lớp màng (lamina lucida) màng đục (lamina densa) 1.1.3 Trung bì: [13],[20] Trung bì nằm thượng bì vùng dầy da gồm trung bì nơng trung bì sâu Trung bì nơi chứa mạch máu ni dưỡng hệ thống sợi chun collagen làm săn da [20] Các tế bào trung bì gồm nguyên bào sợi, dưỡng bào, đại thực bào, lympho bào 1.1.4 Hạ bì: Là mơ mỡ liên kết thưa, lỏng lẻo nối da với quan bên giúp da trượt cấu trúc nằm có chức điều nhiệt 1.1.5 Hệ thống thần kinh mạch máu da [7] Da cung cấp máu nhánh thuộc động mạch da da tạo thành hệ mạch máu lớn da làm nhiệm vụ nuôi dưỡng Thần kinh da tạo thành từ đám rối hạ bì, sau phân nhánh chạy thẳng góc tới đầu nhú bì tận lớp hạt gồm thần kinh não tủy có vỏ myelin, riêng lẻ thần kinh giao cảm khơng có vỏ myelin chạy bao mạch máu c 1.1.6 Các thành phần phụ da [7] họ Bao gồm tuyến mồ hôi làm nhiệm vụ điều hòa thân nhiệt với số lượng Y khác tùy vùng thể Đơn vị nang lông-tuyến bã bao gồm nang lông sĩ tuyến bã có khắp nơi thể trừ lịng bàn tay, bàn chân Móng n Ung thư biểu mơ vảy: vă 1.2 th đầu ngón có tác dụng bảo vệ ạc sừng mỏng dày khoảng 0.3-0.75 mm nằm gọn rãnh mặt mu Lu ậ n 1.2.1 Tình hình ung thư biểu mơ vảy Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát xuất phát từ tế bào sừng da hay niêm mạc, thường xuất thương tổn tiền ung thư trước Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng UTDBMV biết đến lần vào năm 1775 bác sỹ người Anh, Percival Pott, nhận bồ hóng gây ung thư da bìu thợ nạo ống khói Năm 1828 bác sĩ Pháp, Jean Nicholas Marjolin, lần đầu mô tả UTDBMV xuất sẹo chấn thương sẹo bỏng gọi loét Marjolin [2] Trên giới UTDBMV hay gặp người da trắng với tỷ lệ mắc Pháp 30/100.000 dân Tỷ lệ UTDBMV ngày tăng New Mexico tỷ lệ tăng gấp đơi vịng 20 năm [23], Thụy Điển tỷ lệ UTDBMV tăng lên nam 42% nữ 146% giai đoạn 1961-1995 [4], Úc tăng 50% với tỉ lệ mắc từ 166/100.000 dân lên 250/100.000 dân thời gian năm[5] Còn Slovakia, tỷ lệ tăng lên UTDBMV tay 12% với nam 12.5% với nữ [24] UTDBMV gặp người có loại da IVV theo phân loại Fitzpatrick người châu Á với tỷ lệ 7,4/100.000 dân theo nghiên cứu Singapore năm 2006 [25] Các yếu tố nguy chủ yếu ánh sáng mặt trời, đặc biệt bệnh nhân phơi nắng thời gian nhiều năm Do đó, tỷ lệ UTDBMV ngày tăng lên người cao tuổi [2] với tuổi trung bình UTDBMV da 76 c tuổi [26] họ Trong số nghiên cứu Việt Nam cho thấy tỷ lệ UTDBMV Y chiếm 20% ung thư da [9],[27] Tỷ lệ UTDBMV bệnh viện U sĩ bướu Hà Nội từ năm 2001 đến năm 2005 27,78% ung thư da đến ạc điều trị [27] Tại Bệnh viện U bướu thành phố Hồ Chí Minh 633 trường th hợp ung thư da đến khám điều trị từ năm 1994 đến 1999 tỷ lệ UTDBMV vă n 24% [9] Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương theo số liệu có phần mềm Lu ậ n thấy số lượng bệnh nhân ung thư da năm 2009 gấp đôi so với 2007 Thực tế cho thấy Việt Nam có nhiều trường hợp mắc ung thư da, đặc biệt nông dân, người tiếp xúc ánh sáng mặt trời nhiều Nhưng hạn chế hiểu biết bệnh nên nhiều bệnh nhân mắc bệnh ung thư da không đến khám đến muộn tổ chức ung thư phá hủy chỗ nhiều làm khó khăn điều trị tăng nguy di 1.2.2 Biểu lâm sàng:[2],[7],[26] UTDBMV điển hình có thương tổn sẩn mảng cao, chắc, màu hồng đến màu đỏ, loét đóng vẩy, thường xuất thương tổn tiền ung thư trước hay gặp vùng da hở Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng Bệnh thường biểu đa dạng với dạng ung thư da biểu mơ vảy chỗ (SCC in-situ) với thương tổn giới hạn thượng bì, di hạch hay nội tạng ung thư da biểu mô vảy xâm nhập (invasive SCC) xâm lấn qua lớp thượng bì di hạch, nội tạng Ung thư biểu mô vảy xâm nhập liên quan đến mức độ biệt hóa tế bào với độ biệt hóa theo Broder từ độ đến độ tùy thuộc vào tỷ lệ số tế bào biệt hóa, sừng hóa [2],[7] Tỷ lệ di phụ thuộc nhiều vào độ sâu xâm lấn, xâm lấn thần kinh mạch máu độ biệt hóa tế bào [2],[7] Về tiên lượng người ta chia làm nhóm: nhóm nguy thấp với tỷ lệ di 2%, nhóm nguy vừa tỷ lệ di từ 3-10%, nhóm nguy cao tỷ lệ di 10% nhóm nguy khơng xác định [28],[29],[30], c [31] họ 1.2.2.1 UTDBMV thông thường: [2],[7] Y Đây thể bệnh hay gặp UTDBMV xâm nhập với tỷ lệ khoảng sĩ 60% trường hợp Thương tổn ung thư thường xuất tổn ạc thương tiền ung thư dày sừng ánh sáng, vết loét mạn tính sẹo bỏng th Thương tổn sẩn mảng cao, chắc, màu hồng đến vă n màu đỏ, loét đóng vẩy, thường gặp vùng da hở đầu, mặt, cổ Lu ậ n đầu xa chi, gặp vị trí thể vùng 10 da không tiếp xúc ánh sáng mặt trời thể de novo UTDBMV Bệnh thường gặp nam giới trung niên người già [2],[7],[28] Hình ảnh mơ bệnh học biểu tăng sinh ác tính tế bào sừng thành trụ kéo từ thượng bì đảo xâm nhập sâu vào trung bì sâu Các tế bào ác tính có nhân đa hình thái bắt màu toan, rõ cầu nối liên tế bào biệt hóa tốt hay khơng rõ cầu nối liên tế bào, tỷ lệ nhân/bào tương tăng, có tế bào u hoại tử biệt hóa vừa đến [2],[7],[28],[29],[30], [31],[32] Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng UTDBMV thơng thường có nhiều vị trí chi (lt Marjolin), mơi, sinh dục hay quanh móng Loét Marjolin UTDBMV thường gặp với thương tổn mảng cứng, cao, loét xảy thương tổn sẹo lt mạn tính trước đó, thường chi [7] Những thương tổn UTDBMV phát triển vùng da lành gọi de novo UTDBMV, hay gặp người da trắng, người suy giảm miễn dịch hay ghép tạng Thương tổn nốt hay mảng đỏ cứng, loét khơng, có vẩy tiết, kích thước thương tổn 1cm đến 5cm đường kính Bệnh thuộc nhóm nguy cao với tỷ lệ di khoảng 8-14% [29],[32],[33],[34] UTDBMV môi gặp 90% ung thư môi, gần 10% ung thư da c 1,7% ung thư đường tiêu hóa hơ hấp Biểu sẩn, trợt đỏ, đáy họ cứng, có ụ chồi, thường mơi dưới, viêm môi ánh sáng Y bạch sản người hút thuốc lá, thuốc lào, hay ăn trầu trước Thương tổn sĩ 2cm thường có tỷ lệ tái phát di cao Do đó, đứng trước bệnh nhân có ạc thương tổn mơi đặc biệt thương tổn sùi, có tiền sử hút thuốc, ăn trầu cần th khám kỹ làm sinh thiết để loại trừ UTDBMV [28],[35],[36] vă n UTDBMV sinh dục-hậu môn thường mảng loét sùi, cứng, nụ chồi dễ Lu ậ n chảy máu Ở nữ, chiếm khoảng 3-5% ung thư sinh dục với vị trí hay gặp