(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38.106.070 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2016 LỜI CẢM ƠN “Không thầy đố mày làm nên” Đây điều mà em ln nghĩ đến sau khóa luận hoàn thành! Giá trị đề tài phần cơng lao giúp đỡ tận tình mà thầy hết lịng truyền dạy cho em suốt năm qua Nhân dịp em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Quý thầy cô ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM Q thầy tổ mơn Hóa Hữu Cơ Cùng tồn thể thầy trường ĐHSP TP HCM Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người hướng dẫn em hồn thành khóa luận Trong thời gian tiến hành nghiên cứu khơng có bảo tận tình thầy từ việc tìm tư liệu đến lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng em đề tài khơng hồn thành ngày hơm Nhân dịp em xin trân trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc Xin cảm ơn anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu quan tâm, động viên giúp đỡ cho khóa luận thành cơng Do kiến thức kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp quý báu từ q Thầy, Cơ bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa Kính chúc quý thầy cô, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Trân trọng! MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Điều chế 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng 1.2 Giới thiệu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole 11 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12 1.2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole .15 1.2.4 Tổng hợp hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 21 2.1 Sơ đồ tổng hợp 21 2.2 Thực nghiệm 21 2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) .24 2.2.5 Tổng hợp số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 26 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .26 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR, 13 C-NMR 2D NMR) 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27 3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28 3.2.1 Cơ chế phản ứng 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc 29 3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31 3.3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.3.2 Phân tích cấu trúc 32 3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33 3.4.1 Cơ chế phản ứng 33 3.4.2 Phân tích cấu trúc 34 3.5 Tổng hợp hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2amine (6a-b) 38 3.5.1 Cơ chế phản ứng 38 3.5.2 Phân tích cấu trúc 40 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 4.1 Kết luận 49 4.2 Đề xuất .49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 56 LỜI MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài Ngày nay, hóa học nói chung hóa học hữu nói riêng đóng vai trị vơ quan trọng đời sống sản xuất Các kết nghiên cứu hóa học hữu ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong tổng hợp hữu chiếm vị trí quan trọng ngành hóa học hữu Từ chất tổng hợp được, người ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón cho trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi trồng… Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu E.Coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh năm gần đây, hóa học dị vịng ngày phát triển mạnh mẽ Người ta quan tâm đến dị vịng khơng tính chất lí hóa học đặc biệt mà cịn ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Trong hóa học hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole lĩnh vực phát triển hóa học hữu cơ, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozide ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài cơng trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘’Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic’’ II Mục tiêu nghiên cứu - Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole - Thực nghiệm tổng hợp số hợp chất - Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, H-NMR, 13 C-NMR, 2D NMR III Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp tài liệu ngồi nước có liên quan - Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với Phịng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh - Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… - Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, H-NMR, 13 C-NMR, 2D NMR để nghiên cứu cấu trúc CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngồi lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có cơng thức phân tử C 7H6O3 ứng với công thức cấu tạo biểu diễn hình đây: Acid salicylic tồn dạng tinh thể hình kim, khơng màu, óng ánh, khơng mùi, vị chua ngọt, nóng chảy 159,0°C [12] Acid salicylic khó tan nước (0,2 g/100 ml H 2O 20°C), tan tốt ethanol, methanol, ether chloroform [13] 1.1.2 Điều chế Natri salicylate điều chế cách xử lý natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (390 K) - phương pháp Kolbe-Schmitt Sau thực q trình acid hóa muối với acid sulfuric thu acid salicylic : ONa OH OH COONa CO2 H2SO4 COOH NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] COOH OCOCH3 H2O H OH CO OH CH3COOH COOH OH COOCH OH H2O H CH3OH 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vịng thơm nên acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: a Phản ứng nhóm OH Theo tài liệu [15], nhóm OH phân tử acid salicylic có tính chất tương tự nhóm OH phenol tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với RX, (RO)2SO2,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) theo chế SN2: COOH ONa COOH OCH3 + + CH3I NaI (1) COOH ONa COOH OCH3 + (CH3O)2SO2 + CH3OSO2ONa COOH OH COOH Eter + OCH3 CH2N2 + N2 Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH OH COOH OCOCH3 + HCl Pyridine + CH3COCl (2) COOH OH COOH OCOCH3 Pyridine + + (CH3CO)2O CH3COOH (2) b Phản ứng nhóm COOH Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nó cịn tham gia phản ứng nucleophile (A N) có chứa nhóm C=O tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH 3OH, C2H5OH, ); phản ứng với SOCl2, PCl5, PBr5 (với phản ứng tạo sản phẩm OH nhóm COOH) Dưới số phản ứng tiêu biểu: OH COOH + OH NH3 CONH2 + H2O OH (3) COOH Acid OH COOC2H5 + C2H5OH + H2O (4) OH COOH + OH COCl PCl5 + HCl + POCl3 + HCl + SO2 (5) OH OH COOH + COCl SOCl2 (6) Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt tốt, song lại có tác dụng phụ gây cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể Vì thế, cách thay nhóm OH COOH acid salicylic người ta thu dẫn xuất có tác dụng hạ sốt tốt giảm đáng kể, chí loại bỏ tác dụng phụ nói Ngồi sản phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng y học, người ta cịn nhận thấy số dẫn xuất khác có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16] COR CONH2 OH OC2H5 R= OH : Acid salicylic Ethenzamide ONa: Natri salicylate