(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38.106.070 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2016 Luan van LỜI CẢM ƠN “Không thầy đố mày làm nên” Đây điều mà em ln nghĩ đến sau khóa luận hoàn thành! Giá trị đề tài phần cơng lao giúp đỡ tận tình mà thầy hết lịng truyền dạy cho em suốt năm qua Nhân dịp em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Quý thầy ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM Q thầy tổ mơn Hóa Hữu Cơ Cùng tồn thể thầy trường ĐHSP TP HCM Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người hướng dẫn em hồn thành khóa luận Trong thời gian tiến hành nghiên cứu khơng có bảo tận tình thầy từ việc tìm tư liệu đến lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng em đề tài khơng hồn thành ngày hơm Nhân dịp em xin trân trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc Xin cảm ơn anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu quan tâm, động viên giúp đỡ cho khóa luận thành cơng Do kiến thức kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp q báu từ q Thầy, Cơ bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa Kính chúc q thầy cơ, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Trân trọng! Luan van MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Điều chế 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng 1.2 Giới thiệu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole 11 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12 1.2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole 15 1.2.4 Tổng hợp hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 21 2.1 Sơ đồ tổng hợp 21 2.2 Thực nghiệm 21 2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 24 2.2.5 Tổng hợp số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 26 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 Luan van 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27 3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28 3.2.1 Cơ chế phản ứng 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc 29 3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31 3.3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.3.2 Phân tích cấu trúc 32 3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33 3.4.1 Cơ chế phản ứng 33 3.4.2 Phân tích cấu trúc 34 3.5 Tổng hợp hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2amine (6a-b) 38 3.5.1 Cơ chế phản ứng 38 3.5.2 Phân tích cấu trúc 40 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 4.1 Kết luận 49 4.2 Đề xuất 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 56 Luan van LỜI MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài Ngày nay, hóa học nói chung hóa học hữu nói riêng đóng vai trị vơ quan trọng đời sống sản xuất Các kết nghiên cứu hóa học hữu ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong tổng hợp hữu chiếm vị trí quan trọng ngành hóa học hữu Từ chất tổng hợp được, người ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón cho trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi trồng… Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu E.Coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh năm gần đây, hóa học dị vịng ngày phát triển mạnh mẽ Người ta quan tâm đến dị vịng khơng tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Trong hóa học hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole lĩnh vực phát triển hóa học hữu cơ, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozide ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài cơng trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘’Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic’’ Luan van II Mục tiêu nghiên cứu - Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Thực nghiệm tổng hợp số hợp chất - Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR III Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp tài liệu ngồi nước có liên quan - Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với Phịng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh - Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… - Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13 C-NMR, 2D NMR để nghiên cứu cấu trúc Luan van CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngồi lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có cơng thức phân tử C H O ứng với công thức cấu tạo biểu diễn hình đây: Acid salicylic tồn dạng tinh thể hình kim, khơng màu, óng ánh, khơng mùi, vị chua ngọt, nóng chảy 159,0°C [12] Acid salicylic khó tan nước (0,2 g/100 ml H O 20°C), tan tốt ethanol, methanol, ether chloroform [13] 1.1.2 Điều chế Natri salicylate điều chế cách xử lý natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt Sau thực q trình acid hóa muối với acid sulfuric thu acid salicylic : ONa OH OH COONa COOH H2SO4 CO2 NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] Luan van COOH COOH OCOCH3 H2O H OH CH3COOH COOH OH COOCH3 H OH CH3OH H2O 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vịng thơm nên acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: a Phản ứng nhóm OH Theo tài liệu [15], nhóm OH phân tử acid salicylic có tính chất tương tự nhóm OH phenol tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) theo chế S N 2: COOH COOH ONa OCH3 + CH3I + NaI (1) COOH COOH ONa OCH3 + (CH3O)2SO2 + CH3OSO2ONa Luan van COOH COOH OH OCH3 Eter + + CH2N2 N2 Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH OH + CH3COCl OCOCH3 Pyridine + HCl (2) COOH COOH OH + (CH3CO)2O OCOCH3 Pyridine + CH3COOH (2) b Phản ứng nhóm COOH Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nó cịn tham gia phản ứng nucleophile (A N ) có chứa nhóm C=O tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH OH, C H OH, ); phản ứng với SOCl , PCl , PBr (với phản ứng tạo sản phẩm OH nhóm COOH) Dưới số phản ứng tiêu biểu: Luan van OH OH COOH + CONH2 + NH3 H2O (3) OH OH COOH COOC2H5 Acid + + C2H5OH H2O (4) OH OH COCl COOH PCl5 + + HCl + POCl3 + HCl + SO2 (5) OH OH COCl COOH SOCl2 + (6) Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt tốt, song lại có tác dụng phụ gây cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể Vì thế, cách thay nhóm OH COOH acid salicylic người ta thu dẫn xuất có tác dụng hạ sốt tốt giảm đáng kể, chí loại bỏ tác dụng phụ nói Ngồi sản phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng y học, người ta cịn nhận thấy số dẫn xuất khác có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16] COR CONH2 OH OC2H5 R= OH : Acid salicylic Ethenzamide ONa: Natri salicylate Luan van OCH : Methyl salicylate NHCOCH : Salacetamide O NH O CH2CH2Cl Chlothenoxazin (Valmorin) c Phản ứng phần nhân thơm Phản ứng vào nhân thơm acid salicylic xảy theo chế S E Ar, tạo thành sản phẩm hay nhiều lần thế; nhóm thường gặp NO , I, Cl, Br,… Theo tác giả [17], dẫn xuất nitrosalicylic tổng hợp phản ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic: Nếu thực phản ứng điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thu dẫn xuất mononitro (6) OH OH COOH + HNO3 COOH H2SO4 + 40-60O C H2O NO2 (6) Sau tiến hành khử hố nhóm NO để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7): OH OH COOH COOH 6[H] NO2 Fe + HCl + 2H2O NH2 (7) Luan van Từ hợp chất (7), tác giả [18] tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau: OH OH COOH H2N C2H5OH OC2H5 C H2SO4 O H2N Ar-NCS NH2NH2 (7) OH H2N C NH NH C O S OH N N N H2N OH SO OH N N N N Ar Ar SH N Ar H NH2NH2 4N OH a N NH Ar H2N N H NH2 N H S H2N Ar = p-CH3C6H4, p-CH3OC6H4, p-ClC6H4 Theo tài liệu [19], hợp chất 1,3,4-oxadiazole tổng hợp từ (7) theo sơ đồ chuyển hoá sau: Luan van OH OH OH COOH CH3OH H2SO4 (CH3CO)2O O H2N H2N OCH3 C C OCH3 O H3COCHN NH2NH2 OH OH N N TMTD O H3COCHN NHNH2 C SH O H3COCHN TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua Nitro hóa acid salicylic 80-900C thu dẫn xuất dinitro (8): OH OH O2N COOH + HNO3 COOH H2SO4 + 80-90O C H2O NO2 (8) Sản phẩm thu phản ứng (8) với hợp chất nitroanilin có tác dụng kháng khuẩn kháng nấm tốt [20] OH NH2 COOH PCl3 NO2 O2N CONH 120-125OC NO2 NO2 OH (9) Nếu thay nhóm NO Br hay Cl thu sản phẩm ngưng tụ tương tự có tác dụng tốt vi khuẩn Gram(+) nhiều chủng nấm Streptococcus feacalis, S.aureus [20] Luan van OH OH COOH + COOH AlCl3 Cl2 + toC HCl Cl (10) OH OH COOH Br2 + COOH AlBr3 + toC HBr Br (11) Hoạt tính kháng khuẩn dẫn chất iodosalicylanilide (13) khảo sát Kết cho thấy hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococcus, S aureus tác dụng yếu E.Coli Pseudomonas aeruginosae [21] OH OH COOH I2 COOH NaHCO3 NaI CO2 H2O I (12) OH I I NH2 COOH CONH PCl3 120-125OC I I OH (13) Để thu dẫn xuất monoiodo phản ứng iodo hóa acid salicylic, người ta thực phản ứng nhiệt độ thấp (từ 0-50C) [17]: 10 Luan van O O O OH O CH3 CH3 I2 + OH 0-50C + NaClO HI I Các hợp chất thioure (14) tạo thành phản ứng ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat: S OH C OH N Cl NH2 COOR Cl NH C NH S COOR (14) R= CH , C H , CH(CH ) Các hợp chất thioure có hoạt tính mạnh vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng yếu khơng có tác dụng vi khuẩn Gram(-) sử dụng kháng sinh [22] 1.2 Giới thiệu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc Dị vòng 1,3,4-oxadiazole dị vòng cạnh chứa nguyên tử oxygen hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo s a u : N N O 1,3,4-Oxadiazole phân tử bền nhiệt nguyên tố dị vòng oxadiazole tương tác với tạo thành hệ thơm Dị vòng 1,3,4-oxadiazole báo cáo vào năm 1955 thí nghiệm độc lập [23] 11 Luan van Theo tài liệu [24], góc độ dài liên kết dị vịng 1,3,4-oxadiazole có giá trị bảng 1.1 Bảng 1.1 Độ dài liên kết góc liên kết a N N E e A D B C d O Liên kết b c Độ dài liên kết Góc (pm) Góc liên kết (o) A 139.9 A 105.6 B 129.7 B 113.4 C 134.8 C 102.0 D 134.8 D 113.4 E 129.7 E 105.6 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) dẫn xuất dị vịng 1,3,4-triazole có cơng thức cấu tạo: N N Ar O 15 ( ) NH2 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol Dị vòng 1,3,4-oxadiazole điều chế lần vào năm 1965 Ainsworth [23] Tác giả nhiệt phân ethylformate hydrazine thu 1,3,4-oxadiazole N N H NH t N OC2H5 + C2H5OH O O 12 Luan van Zheng [25] sử dụng dẫn xuất acyl hóa carbohydrazide đun hồi lưu với tác nhân đóng vịng POCl (phosphorus oxychloride) để thu dẫn xuất 2,5disubstituted-1,3,4-oxadiazole Rn Cl O Cl COCl NH2 NH O NH NH Rn THF, 00C Cl O Cl F POCl3 F Cl N N O Rn Cl (16) F Bằng phương pháp tương tự [25] tác giả [26] lại sử dụng xúc tác SOCl để làm tác nhân đóng vịng O O NH NH R N N N O SOCl2 CHCl3, 20h O O R N (17) Vì SOCl , POCl chất độc dễ gây cháy nổ, vậy, địi hỏi ngặt nghèo điều kiện phản ứng điều kiện an tồn phịng thí nghiệm khắt khe Để hạn chế nhược điểm này, Li cộng [27] sử dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vịng Đặc biệt, tác giả sử dụng phương pháp tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng phút O R1 NH NH R2 O2SiOPOCl2 MW, O N N R1 O (18) R2 13 Luan van Các dẫn xuất N-acyl hydrazone tổng hợp cách ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde; sau đó, chúng được đun hồi lưu với I -K CO /DMSO 1000C để thu dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28] O O NH2 + NH R R'CHO R' N NH R N N I2 - K2CO3 R DMSO, 1000C O 19 ( ) R' Cũng phương pháp tương tự tài liệu [28], tác giả tài liệu [29] sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc) (iodobenzene diacetate) thay sử dụng I – K CO Ar Ph N N N O N N NH PhI(OAc)2 CH2Cl2 Ph Ar N O Ar' (20) Ar' Khi đun dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T thu dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với nhóm vị trí [30]: N N O chloramine T N NH O ethanol, 4h (21) Tương tự [30] thay đun hồi lưu, tác giả tài liệu [31] sử dụng phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng N N O O R N NH N R O chloramine T O MW, 20-50 N (22) N N 14 Luan van Thay phải sử dụng sản phẩm trung gian dẫn xuất N-acyl hydrazine (hoặc acyl carbohydrazide), tác giả tài liệu [32] cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI triphenylphosphine O Ph O + NH2 NH N N CDI R OH Ph Ph3P, CBr4, CH2Cl2 O R (23) 1.2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH OH, tác giả [33] thu dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole O N N NH2 NH CNBr O NH2 CH3OH X X= 2-Cl, 4-Cl X (24) Theo tài liệu [33], hợp chất (24) có khả kháng loại vi khuẩn Gram dương (S aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) Gram âm (E coli MTCC 443 and P aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin Đặc biệt, từ hợp chất (24), tác giả tổng hợp số dẫn xuất có hoạt tính mạnh ampicillin từ đến lần Bằng cách chuyển hóa thành arylidenehydrazinecarboxamide, sau oxi hóa khép vịng với Br CH COOH thu dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole [34] N N N R NH O NH2 AcOH/AcONa Br2/AcOH O R NH2 (25) Các tác giả tài liệu [35] thực phản ứng dẫn xuất aryl chloride acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu sau khử 1,3-dibromo-5,5dimethylhydantoin 15 Luan van O Ar NH2 NH NH S N N NaOH, KI 1,3-dibromo-5,5dimthylhydantoin Ar NH2 O (26) Cũng dẫn xuất thiosermicarbazide sử dụng tác nhân đóng vịng Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; I /NaOH) để tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [36]: O R OH 2) NH2NH2 R1 O O 1) SOCl2/CH3OH NH2 NH R R1NCS NH NH R NH S I2/NaOH or DCC or HgO N N R NHR1 O (27) Cũng từ hợp chất trung gian thiosermicarbazide thay sử dụng tác nhân vịng hóa tài liệu [36], tác giả [37] sử dụng hệ tác nhân TsCl tetrahydrofurane (THF) có mặt pyridine: R R' O O NH2 NH R'NCS R NH NH NH N N TsCl - pyridine THF, 65-700C R S O (28) NHR' Cũng điều chế dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole thay xuất phát từ thiosemicarbazide tài liệu [36,37], Tao Fang cộng [38] sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa carbohydrazide) tác dụng với isocianide có mặt Pd(OAc) chất xúc tác N N O Ar NH NH CH3 + R-NC Pd(OAc)2 toluene, 800C O Ar O (29) NHR 16 Luan van 1.2.4 Tổng hợp hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) dẫn xuất quan trọng dị vòng 1,3,4-oxadiazole quan tâm nghiên cứu nhiều thời gian gần Một số nghiên cứu chứng tỏ (30) có tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR 13C-NMR kết hợp với phương pháp hóa tính tốn (computational chemistry) tác giả [39] khẳng định tượng hỗ biến diễn pha rắn, lỏng lẫn pha khí N N Ar N NH SH O (30) Ar S O Phương pháp phổ biến để điều chế (30) đun hồi lưu carbohydrazide với CS , KOH ethanol O R N N 1) CS2, KOH/C2H5OH NH2 NH 2) H+ R O (30) N NH R SH O (31) S Bằng phương pháp này, nhiều dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có giá trị tổng hợp [40-49] N N N N N Cl NH (32) Cl SH R SH O N O2N O N N (33) R R O SH N N R = H, -CH3 O (34) SH O (35) R R = H, Cl, F R1 R = H, CH3 R1 = SCH3, CH2CH(CH3)2 17 Luan van N N SH N N O O (36) N N N SH S R (37) Cl N (38) SH O R = 2-CF3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F O N N N S O O O N N N N SH N SH N (40) N N O S SH N (41) (39) Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar cộng sử dụng phương pháp vi sóng thay đun hồi lưu [50] O N N NH2 CS KOH/C H OH 2, NH MW SH O (42) Tuy nhiên, nhược điểm lớn phương pháp carbon disulfide tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại gây ô nhiễm môi trường, phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, Lưu Văn Bơi cộng [51] tiến hành tổng hợp 5-(5acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD) theo sơ đồ phản ứng sau: OH OH SH CONHNH2 + N N 3-4h (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S S NHCOCH3 O (43) NHCOCH3 18 Luan van Sau tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (43), tác giả [51] tiếp tục chuyển hóa để tạo thành dẫn xuất S-thế Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit môi trường NaOH 10%, nhiệt độ 800C thời gian thu sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole: OH OH N N SH O NHCOCH3 (43) ClH2CCHN O 800, NaOH 10% X N N SCH2CONH O NHCOCH3 (44) X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3 X Cũng theo tài liệu [51], tùy thuộc vào yếu tố trình phản ứng nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng xảy theo sơ đồ sau: OH OH N N ClH2CCHN O SH O 800, NaOH 10% X NHCOCH3 (43) N N O NH (45) NHCOCH3 X X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3 Trong điều kiện phịng thí nghiệm, chúng tơi thấy để tổng hợp dẫn xuất 5aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole theo đường thuận lợi đối tượng nghiên cứu chúng tơi đề tài Nhóm tác giả [51] thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hợp chất tổng hợp theo phương pháp Vanden Berghen Vlliet Linh (1994) hợp chất (45), qua thấy phần lớn chất điều chế có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline; kháng chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện nhóm: vi khuẩn Gram (-): 19 Luan van E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum nấm men: C.albicans, S.cerevisiae Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà tiến hành thực đề tài : ‘‘Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic’’ 20 Luan van CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ tổng hợp COOCH3 COOCH3 COOH CH3OH/H2SO4 OH OH OH OH CONHNH2 N2H4 KI NaClO, 0-50C (1) OH N NaOH 2% (6a-b) O ClCH2CONH-Ar , 90o , 2h X N N OH N H (4) TMTD , 3h -H2S , -S N O I I I (3) (2) SH (5) (6a) X = - CH3 (6b) X = - OC2H5 I 2.2 Thực nghiệm 2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) a Phương trình phản ứng: O COOH O CH3 OH + HO OH CH3 + H2O b Hóa chất Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml CH OH: 150ml H SO đậm đặc NaOH 2N 21 Luan van c Cách tiến hành Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml CH OH cho từ từ khoảng – 10ml H SO đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng Lắp hệ cất thủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10 – 12h Sau cất bớt benzene đến hỗn hợp tách thành lớp Để nguội hỗn hợp phản ứng Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến không cịn chất rắn xuất thêm dừng lại) Lọc lấy chất rắn, acid hóa acid HCl (1:1) sản phẩm chuyển sang dạng lỏng Sau đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp diethyl ether đem cô quay loại bỏ eter để thu ester Sản phẩm tạo thành dùng để chuyển hóa mà khơng cần tinh chế d Kết Thu 35,9g ester, dạng lỏng, khơng màu, mùi dầu gió Sản phẩm dùng để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế 2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) a Phương trình phản ứng → I + NaCl + 2KOH KI + NaClO + H O  O O O CH3 CH3 OH O OH + I2 + HI I b Hóa chất CH OH : 182ml Methyl salicylate (2): 9,16g Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI rắn: 9,96g Na S O 10%: khoảng 90ml NaOH 2N HCl 2N c Cách tiến hành Cho 9,96g (0,06mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182ml CH OH vào đặt cốc máy khuấy từ khuấy vài phút Sau cho thêm lượng nhỏ 9,96g KI 22 Luan van (0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy KI tan hoàn toàn Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau đá đặt máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho lượng nhỏ khoảng 90ml nước Javen vào đến không thấy có chuyển màu dung dịch dừng lại Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm Trong suốt q trình phản ứng ln giữ nhiệt độ 0oC Loại bỏ NaClO dư Na S O 10% ( khoảng 90ml) Acid hóa hỗn hợp phản ứng HCl 2N thu chất rắn Lọc rửa sản phẩm nước cất Kết tinh lại C H OH d Kết Thu 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC (Theo tài liệu [10] t0 nc = 73-740C) Hiệu suất : 68,62 % 2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) a Phương trình phản ứng O O O H N NH2 CH3 OH + H2N OH NH2 + HO CH3 I I b Hóa chất Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g Hydrazine hydrate 50%: 12ml C H OH: khoảng 15ml c Cách tiến hành Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100ml, hoà tan lượng tối thiểu ethanol tuyệt đối thu dung dịch đồng Thêm 4ml dung dịch hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu Trong hai tiếp sau, đun lại thêm tiếp 4ml hydrazine hydrate Sau thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 23 Luan van Sau cất loại bớt dung môi, để nguội có kết tủa xuất Lọc lấy kết tủa kết tinh lại C H OH d Kết Thu 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C Hiệu suất: 70% 2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) a Phương trình phản ứng OH OH CONHNH2 + N N S S (CH3)2NCSSCN(CH3)2 O SH + S + H S + NH(CH3)2 I I b Hóa chất 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0g Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4g N,N-Dimethylfomamide: 8,0ml HCl (2%) NaOH (2%) C H OH c Cách tiến hành Hỗn hợp gồm có 5,0g (0,024mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 11,4g TMTD (0,048mol) 8,0ml N,N-dimethylfomamide đun hồi lưu cách thủy 90100oC 3-4 đến khơng cịn khí H S (kiểm tra giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH COO) ) Để nguội hỗn hợp sau phản ứng, lọc hút thu lấy kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào lít nước acid hóa dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa Sản phẩm sau lọc làm khô đem hòa tan dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh khơng tan Phần dung dịch acid hóa dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4 Lọc thu kết tủa phễu, sấy khô kết tinh lại ethanol d Kết Thu 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng 24 Luan van Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C Hiệu suất : 75% 2.2.5 Tổng hợp số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) a Phương trình phản ứng: OH N N O OH SH NHCOCH2Cl + N N N H O H2O X X I I HSCH2COOH b Hóa chất 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5mmol Các chloroacetamide: 1,5mmol Dioxane: 20ml NaOH (10%): 1,0 HCl (2%) N,N-dimethylfomamide (DMF) c Cách tiến hành Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 1,0 ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết cho từ từ 3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) 0,639g cho tổng hợp (6b)) vào hỗn hợp phản ứng Hỗn hợp khuấy 90oC Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6 Để hỗn hợp nhiệt độ phịng qua đêm Sau lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô kết tinh lại DMF - H O d Kết Kết tổng hợp số đặc tính vật lý (6a,b) tóm tắt bảng 25 Luan van HCl Bảng 1: Kết tổng hợp số đặc tính vật lý số amine chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole Hợp chất X Dung mơi t nc kết tinh (0C) 6a 2-CH DMF-nước 204 6b 4-OC H DMF-nước 279 Trạng thái-màu sắc Tinh thể hình kim, màu trắng xám Tinh thể hình kim, màu trắng xám Hiệu suất (%) 60 67 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy đo máy Gallenkamp Phịng thí nghiệm Hố Đại Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại tất hợp chất tổng hợp ghi máy đo Shimadzu FTIR 8400S dạng viên nén KBr, thực Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) Phổ NMR hợp chất ghi máy Bruker Avance (500MHz phổ 1H-NMR, 125MHz với phổ 13 C-NMR 2D NMR) dung mơi DMSO, thực Phịng NMR – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội Phổ khối lượng hợp chất đo Bruker micrOTOF-Q 10187 trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh 26 Luan van CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic methanol tiến hành theo quy trình mơ tả tài liệu [52] Cơ chế phản ứng OH OH OH O H C OH OH OH OH OH OH OH C OH OH OH H C O CH3 CH3 C C OH HO OH2 OH - H2O O C CH3 O CH3 OH OH O OH C - H+ O CH3 C O CH3 Đây phản ứng ester hoá xảy theo chế S N (CO), phản ứng thuận nghịch Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng Phản ứng xúc tác acid: H+ hoạt hố nhóm carbonyl acid làm tăng tốc độ phản ứng Khi có mặt H+ điện tích dương carbon carbonyl acid tăng lên, tạo điều kiện cho công nucleophile alcol dễ dàng Acid thường dùng H SO đậm đặc, vừa cung cấp H+, vừa hút nước sau phản ứng Tuy nhiên, lượng acid cần vừa phải, khơng dùng q nhiều dư acid, H+ kết hợp với cặp electron nguyên tử oxygen methanol làm giảm chí làm tính nucleophile 27 Luan van CH OH + → H+ + CH O H + Khi đó, CH O H khơng có khả kết hợp với carbon nhóm carbonyl nên hiệu suất giảm Để tăng hiệu suất phản ứng, dùng biện pháp dùng dư methanol so với acid, tách nước khỏi hỗn hợp phản ứng, … Sản phẩm tạo thành sau phản ứng chất lỏng, không màu, mùi dầu gió có nhiệt độ sơi 2170C (phù hợp với nhiệt độ sôi ester methyl salicylate tài liệu [53] Dựa vào tính chất vật lý dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép kết luận tổng hợp thành công ester methyl salicylate 3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate chúng tơi tiến hành theo quy trình mơ tả tài liệu [9] 3.2.1 Cơ chế phản ứng KI + NaClO + H O  → I + NaCl + 2KOH O O C O CH3 OH C + − δ δ I I + O CH3 OH châm I + H I O O O C C CH3 CH3 OH OH H O + I nhanh + HI I I Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate phản ứng electrophile vào nhân thơm (S E Ar), iod đóng vai trị tác nhân electrophile Nếu dùng I để iod hoá trực tiếp nhân benzene hiệu suất thấp, cân dễ chuyển dịch hỗn hợp đầu, iod hoạt động Để cân chuyển dịch sang phải, 28 Luan van thường phải loại HI phản ứng trung hồ chất oxy hố tạo kết tủa AgI AgClO hay Ag SO /H SO [34] Thực nghiệm cho thấy điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate phản ứng ester methyl salicylate với iod mơi trường trung tính kiềm (NH ) để loại HI hiệu suất khơng cao Từ đó, người ta điều chế methyl 2-hydroxy-5iodobenzoate phản ứng ester methyl salicylate iodide với diện tác nhân oxy hoá (HClO , HIO , HBrO , CaOCl , KMnO , H O , NaClO…) môi trường rượu – kiềm (NaOH, KOH, ) Ester methyl salicylate tan rượu dễ tan natri hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri hydroxit Trong trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử: NaClO  → NaCl + O Phản ứng trì 0oC để vừa tránh phân hủy NaClO vừa tránh tạo thành sản phẩm iod hai vị trí Tuy nhiên, trình phản ứng cho NaClO vào thấy dung dịch lâu màu ta thêm giọt NaOH 2N vào để tạo môi trường đủ kiềm tăng nhiệt độ phản ứng lên khoảng từ 0-5oC giúp phản ứng xảy nhanh Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trị chất oxy hóa, tạo I cung cấp cho phản ứng: I- + ClO- + H O  → Cl + I2 + 2OH- Hỗn hợp sau ngừng khuấy thêm Na S O vào để loại bỏ I NaClO dư 3.2.2 Phân tích cấu trúc  Phổ hồng ngoại (IR) 29 Luan van O C O CH3 OH I Hình 1: Phổ IR methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) Trên phổ IR sản phẩm (xem hình 1) ta thấy có vân hấp thụ đặc trưng cho dao động liên kết có phân tử như:  Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C=O phân tử ester  Vùng hấp thụ từ 1204 – 1288 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C-O phân tử ester  Các vân hấp thụ 2947 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C–  Trên phổ IR xuất vân phổ 1604 cm-1 đặc trưng cho dao động H no hoá trị liên kết C=C thơm  Ở vùng gần 3078 cm-1 xuất vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C–H thơm  Vân phổ 524 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C–I  Dao động liên kết O-H phân tử nằm vùng từ 3132 cm-1 30 Luan van Ngoài ra, liệu phổ thu trùng khớp với giá trị vân phổ tài liệu tham khảo [9] Điều cho phép chúng tơi kết luận phản ứng xảy chất (3) tổng hợp thành công 3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide phản ứng chuyển hóa thường gặp hóa hữu 3.3.1 Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy theo chế nucleophile vào carbon carbonyl S N 2(CO), tác nhân nucleophile hydrazine NH –NH với đôi điện tử tự nguyên tử nitơ: I I OCH3 H2N H2N NH2 δ+ C C OCH3 δ− OH I O OH O I HN NH2 C OCH3 OH NH2 HN - CH3O NH2 C OH OH I O H HN NH2 C O OH Đây phản ứng thuận nghịch, xảy qua hai giai đoạn:  Giai đoạn đầu giai đoạn nucleophile NH –NH vào nguyên tử carbon – carbonyl, giai đoạn định tốc độ phản ứng  Giai đoạn giai đoạn tách nhóm OCH 31 Luan van Phản ứng xảy thuận lợi mơi trường kiềm yếu Vì mơi trường acid hydrazine bị proton hố làm giảm tính nucleophile ester bị thuỷ phân làm giảm hiệu suất phản ứng Nhưng môi trường phản ứng kiềm mạnh ester bị thuỷ phân làm lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng Dùng lượng dư hydrazine (gấp lần) so với lượng cần thiết để tăng hiệu suất chuyển hoá ester thành hydrazide Tuy nhiên, để trì mơi trường kiềm yếu phản ứng, cần cho hydrazine vào từ từ (chia làm đợt) để tránh môi trường kiềm 3.3.2 Phân tích cấu trúc  Phổ hồng ngoại (IR) Hình 2: Phổ IR hợp chất (4) Phổ IR sản phẩm thu có vân hấp thụ phù hợp với đặc trưng cho dao động liên kết phân tử hydrazide thơm:  Vân hấp thụ 1626 cm-1 đặc trưng cho dao động liên kết C=O phân tử hydrazide So với tần số dao động hoá trị liên kết C=O phân tử ester tương ứng (xuất 1676 cm-1), tín hiệu xuất tần số thấp Nguyên nhân đôi điện tử N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh so với đơi điện tử 32 Luan van O phân tử ester; điều làm giảm bậc liên kết C=O (liên kết C=O tồn nhiều dạng C+–O-) làm giảm lượng liên kết liên kết  Vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh 3405 cm-1 ứng với dao động hoá trị liên kết N–H nhóm –NH vân phổ 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị liên kết N–H nhóm >NH Cịn dao động hóa trị liên kết O-H phân tử nằm lẫn vùng từ 3200 - 3400 cm-1  Các hấp thụ có đỉnh 1468 cm-1, 1508 cm-1, 1574 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C=C thơm phân tử  Vân hấp thụ có cường độ yếu 529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết C–I phân tử Ngoài ra, liệu phổ thu trùng khớp với giá trị vân phổ tài liệu tham khảo [9] Điều cho phép chúng tơi kết luận phản ứng xảy chất (4) tổng hợp thành công 3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) Hợp chất (5) tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD mơi trường kiềm Quy trình phản ứng thực theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4oxadiazole tác giả [52] 3.4.1 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng đề nghị sau: Ar C O NH NH2 + CH3 N CSSC CH3 S S N CH3 CH3 Ar C O NH NH C N S CH3 + S CH3 + H2S 33 Luan van H Ar Ar C NH NH O C S N C CH3 Ar NH NH S S Ar O S (H3C)2HN N N NH O O CH3 (H3C)2N Ar N N N O SH 3.4.2 Phân tích cấu trúc a Phổ hồng ngoại (IR) Hình 3: Phổ IR hợp chất (5) So sánh với phổ IR hợp chất (4), phổ IR hợp chất (5) khơng cịn xuất vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh 3405 cm-1 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị liên kết N–H nhóm –NHNH ; đồng thời không xuất vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O 1626 cm-1 hydrazide, xuất vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm-SH 2774 cm-1 Bên cạnh đó, 34 Luan van phổ IR chất (4) thấy xuất dao động 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C vòng thơm, dao động nhóm O-H 3441 cm-1 Kết phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đóng vịng Để có kết luận xác thuyết phục cấu tạo sản phẩm này, khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR chúng b Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 2a OH N N O SH I Hình 4: Phổ 1H-NMR hợp chất (5) Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có tổng cộng proton tách thành tín hiệu có cường độ tương đối :1: : 1, tín hiệu phù hợp với công thức dự kiến hợp chất (5) 35 Luan van Dựa vào độ chuyển dịch hố học, tách spin-spin tín hiệu, chúng tơi quy kết tín hiệu phổ cộng hưởng từ proton sau: Tín hiệu vùng trường yếu δ =10,79 ppm khơng có tượng tách spin – spin ứng với proton H9 nhóm –SH 2a OH N N O SH I Hình 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (5) Trong vùng thơm có xuất tín hiệu proton vịng benzene • Tín hiệu doublet δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối quy kết cho proton H3 Tín hiệu bị tách doublet với số tách J = 8,5 Hz tương tác với proton H4 • Tín hiệu doublet - doublet δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối quy kết cho proton H4 Tín hiệu tham gia tương tác spin – spin đồng thời với proton H3 H6 nên bị tách thành dạng doublet- doublet, H3 vị trí ortho so với H4 tách mạnh (J = 8,5 Hz ), cịn H6 vị trí meta tách yếu hơn (J = 2,5 Hz) • Tín hiệu doublet δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối quy kết cho proton H6 Tín hiệu bị tách doublet với số tách J = 2,5 Hz tương tác với proton H4 vị trí meta với 36 Luan van Các kiện chứng tỏ có nguyên tử iod gắn vào vòng benzene phản ứng iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm vị trí para khơng vị trí ortho với nhóm OH c Phổ 13C-NMR Trên phổ 13C-NMR hợp chất (3) thể đầy đủ peak carbon hợp chất (3) qui kết bảng sau: Chất C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 (3) 112,0 156,1 119,6 141,5 80,7 136,7 158,3 177,1 2a OH N N O SH I Hình 6: Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (3) 37 Luan van d Phổ khối lượng MS 2a OH N N O SH I Hình 7: Phổ MS hợp chất (5) Cấu trúc sản phẩm cịn chúng tơi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 7) Phổ MS hợp chất (5) C H O N SI (M=319,9116) xuất pic ion phân tử (M + H)+ = 320,9186 Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến 3.5 Tổng hợp hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol2-amine (6a-b) Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) tổng hợp qua phản ứng (5) với chloroacetamide khác Việc tổng hợp thực theo quy trình tổng hợp amide chứa dị vịng 1,3,4oxadiazole mơ tả tài liệu [51] 3.5.1 Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [54], chế phản ứng đề xuất sau: OH N N O OH SH N O NaOH I N SNa H2O I 38 Luan van H H C N OH N C N O C H Cl C O H O Châm S NHAr SNa O N OH Cl NHAr I I N OH N O H2 C S C NHAr O I O O OH N N S O C H2 H OH Arr C N N N S O Arr C N C H2 H I H OH N N N Arr A I H OH OH Ar N N O N C CH 22 O O S CO CH 2S II OH II OH N OH N N N A rr Arr A O N O HSCH2COO N H SCH 2COO I I 39 Luan van 3.5.2 Phân tích cấu trúc a Phổ hồng ngoại (IR) OH N N N H O H3C I Hình 8: Phổ IR hợp chất (6a) Bảng 2: Kết phân tích phổ IR hợp chất (6a-b) OH N N N H O (6a-b) I Hợp chất X (6a) X = - CH3 (6b) X = - OC2H5 ν (cm-1) X NH Csp2-H 6a 2-CH 3279 3171 6b 4-OC H 3171 3070 C=N, C=C 1550 1604 1512 1589 C-I 547 517 40 Luan van So với phổ IR hợp chất (5), phổ IR hợp chất (6a-b) khơng cịn xuất vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm -SH 2774 cm-1 đồng thời xuất vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết –NH 3279 cm-1 Ngoài ra, tần số hấp thụ liên kết C-H thơm, C-H no thấy phổ (xem ví dụ hình 8) Kết phân tích phổ IR chất (6a-b) tóm tắt bảng Kết phổ IR bước đầu cho thấy tạo thành amine (6a-b) Để có kết luận xác thuyết phục cấu tạo sản phẩm này, khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC chúng b Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC hợp chất (6a) Để khẳng định cấu trúc sản phẩm, ghi phổ 1H-NMR,13C-NMR hợp chất (6a-b) ngồi cịn ghi phổ HMBC HSQC hợp chất (6a) (xem phụ lục đến 9) Để tiện cho việc quy kết tín hiệu, chúng tơi quy ước đánh số vị trí nguyên tử sau: 2a OH N O N 11 12 10 N H X 13 15 14 I Trên phổ cộng hưởng từ proton hợp chất (6a-b) xuất đầy đủ tín hiệu với cường độ dự kiến Xét phổ hợp chất (6a) làm đại diện Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet có cường độ xuất vùng trường yếu với độ dịch chuyển δ = 10,38 ppm δ = 9,70 ppm qui kết cho proton linh động H2a, H9 Tín hiệu doublet (J = Hz) có cường độ với độ dịch chuyển δ = 6,90 ppm quy kết cho H3 Dựa vào phổ HSQC xác định tín hiệu carbon C3 tương ứng δ = 119,5 ppm 41 Luan van Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ δ = 7,68 ppm quy kết cho H4 Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định C4 độ dịch chuyển δ = 140,3 ppm phổ 13C-NMR Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet (J= 2,5 ppm) có cường độ quy kết cho H6 với độ dịch chuyển δ = 7,89 ppm Trên phổ HSQC, tín hiệu tương tác với carbon gắn trực tiếp với C6 có δ = 135,3 ppm Do hợp chất 6a 6b có tương đồng cấu trúc nên dựa vào tín hiệu 6a, chúng tơi xác định tín hiệu proton carbon từ vị trí đến vị trí 6b phổ 1H-NMR 13C-NMR với đặc điểm tương tự cường độ tín hiệu, hình dạng độ chuyển dịch hóa học Kết biểu diễn bảng 3, 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Hình 9: Phổ 1H-NMR hợp chất (6a) Ngoài phổ 1H-NMR hợp chất 6a cịn có tín hiệu singlet có cường độ tương đối bẳng có độ dịch chuyển δ = 2,308 ppm quy kết cho H11a; tín hiệu tạo tín hiệu giao với tín hiệu carbon C11a vùng no (có δ = 17,9 ppm) phổ HSQC Trên phổ 1H-NMR hợp chất 6a cịn xuất tín hiệu doublet (J = 8,0 Hz) có cường độ tương đối δ =7,77 ppm Tín hiệu tạo peak giao với tín hiệu 42 Luan van carbon có độ dịch chuyển δ =121,0 ppm phổ HSQC mà tín hiệu carbon lại tạo peak giao với tín hiệu H11 phổ HMBC Như vậy, tín hiệu vừa nêu chúng tơi qui kết cho proton H12 Tín hiệu doublet- doublet (J = 7,5 Hz; J = 7,0 Hz), có độ chuyển dịch δ =7,05 ppm với cường độ tương đối tạo peak giao với tín hiệu carbon có độ chuyển dịch δ =123,9 ppm phổ HSQC mà tín hiệu carbon lại tạo peak giao với tín hiệu H11 H12 phổ HMBC Do đó, tín hiệu vừa chúng tơi qui kết cho H13 Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối cịn lại có độ dịch chuyển δ = 7,23 ppm δ = 7,24 ppm phải proton H14,15 Dựa vào phổ HSQC xác định tín hiệu C14,15 với độ dịch chuyển δ =126,5 ppm δ =129,1 ppm Việc quy kết hợp lí phổ HMBC ta cịn thấy có tương tác tín hiệu C10 với proton H15 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (6a) 43 Luan van 2a OH N O N 11 12 10 N H 13 15 13a OCH2CH3 13b 14 I Hình 11: Phổ 1H-NMR hợp chất (6b) Với hợp chất 6b, vùng thơm phổ 1H-NMR cịn có xuất tín hiệu doublet (J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối δ = 7,50 ppm Chúng quy kết tín hiệu cho proton H12,14 (chỉ tương tác spin – spin với H11 hay H15 tương ứng) Với phổ carbon 13, tín hiệu C12,14 xuất δ =118,6 ppm Tín hiệu có cường độ tương đối 3, dạng multiplet 6,89-6,94 ppm phổ 1HNMR hợp chất 6b có dạng hai tín hiệu doublet gần ứng với proton vòng thơm Dựa vào đặc điểm cấu tạo hợp chất, tín hiệu doublet gần 6,93 ppm quy kết cho proton H11,15, đồng thời tín hiệu doublet độ chuyển dịch δ = 6,89 ppm qui kết cho proton H3 Trên phổ 13C-NMR tín hiệu C11,15 có độ dịch chuyển δ = 114,9 ppm Kết quy kết phổ NMR biểu diễn bảng 44 Luan van Hình 12: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (6b) Như vậy, qua việc xác định tính chất phân tích phổ IR phổ 1HNMR, C-NMR, HSQC HMBC cho phép khẳng định tổng hợp thành 13 công hợp chất (6a,b) 45 Luan van Bảng 3: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm J, Hz) amine có chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole (6a,b) aa H N N O OH N N 11 10 O N N H 15 55 12 X X 13 14 II Chất Proton 6a X=2-CH 6b X=4-OC H H2a 10,47 (s) 6,90 (d) J = 8,5 Hz 7,67 (d) J= 8,5 Hz H9 10,37 (s) 6,90 (d) J=9,0 Hz 7,68 (d,d) J= 9,0 Hz, J= 2,5 Hz 7,90 (d) J= 2,5 Hz 9,70 (s) H11 - H11a 2,31 (s) 7,77 (d) J= 8,0 Hz 7,05 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz x x 7,23 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz 7,24 (d) J=7,5 Hz H3 H4 H6 H12 H13 H13a H13b H14 H15 7,78 (s) 10,40 (s) 6,92 (d) J= 9,0 Hz 7,50 (d) J= 9,0 Hz 3,98 (q) 1,31 (t) 7,50 (d) J= 9,0 Hz 6,92 (d) J= 9,0 Hz 46 Luan van Bảng 4: Số liệu phổ 13C-NMR(δ, ppm) amine chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole (6a,b) 2a OH N N 11 12 10 N H O 13 15 X 14 I Chất 6a 6b Cacbon X=2-CH X=4-OC H C1 112,6 112,6 C2 155,5 155,5 C3 119,5 119,5 C4 140,3 140,3 C5 81,1 81,1 C6 135,3 135,3 C7 156,2 155,7 C8 160,7 159,8 C10 136,5 131,6 C11 129,1 114,9 C11a 17,9 - C12 121,1 118,6 C13 124,0 153,8 C13a - 63,2 C13b - 14,7 C14 126,5 118,6 C15 130,6 114,9 47 Luan van c Phổ MS hợp chất (6a,b) Cấu trúc sản phẩm xác định qua phổ MS Với hai hợp chất (6a), C 15 H 12 IN O , M = 392,9974 (6b), C 16 H 14 IN O , M = 423,0080; phổ MS xuất peak ion phân tử dự kiến Cụ thể hợp chất (6a) cho peak ion phân tử (M + H)+ = 394,0047 hợp chất (6b) cho peak ion phân tử (M - H)+ = 422,0050 Điều cho thấy hợp chất (6a,b) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến OH N H3C N O N H I Hình 13: Phổ MS hợp chất (6a ) 48 Luan van CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG 1,3,4OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC” Chúng tơi tổng hợp 06 chất:  Methyl salicylate (2)  Methyl 5-iodosalicylate (3)  2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)  5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)  Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine :  N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a)  N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b) Trong 03 hợp chất (5, 6a-b) chất mới, chưa tìm thấy tài liệu tham khảo Tính chất vật lí (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC HR-MS 4.2 Đề xuất  Tiếp tục phản ứng với chloroacetamide khác để tạo thêm số hợp chất Naryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine  Thăm dị hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 49 Luan van TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Madhukar S Chande, Kiran A Puthamane, Pravin A Barve, Rahul R Khanwelkar, Deepak S Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J Braz Chem Soc., Vol 19, No 1, pages 42-52 (2008) [2] S J Wadher, N A Karande, S D Sonawane and P G Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech Research Vol.1, No.4, pages 1303-1307 (2009) [3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997) [4] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The Korean chemical Society, Vol 48, No 2, page 177 (2003) [5] P.H Sarh, J.J Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 37B, page 180 (1998) [6] R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US Pat., 3.948.854 (1976) [7] A Feray, T Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., Vol 26, page 159 (2002) [8] Fr Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix De mande de brevet d’invention (1970) [9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012) [10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi, Nguyễn Thụy Minh Nguyên, “Tổng hợp cấu trúc số N-aryliden-2-hydroxy-5iodobenzohiđrazit”, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011) [11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History [12] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid 50 Luan van [13] Robin H Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009) [14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate [15] Thái Dỗn Tĩnh Cơ sở hóa học hữu 2, NXB Khoa học Kĩ thuật Hà Nội, trang 182 - 412 (2008) [16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008) [17] Trương Phương, Trần Thành Đạo Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997) [18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008) [19] Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hồng Đức Quang, “Điều chế tính chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008) [20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997) [21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997) [22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001) [23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(3), pages 137-147 (2011) [24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, “Design, practical synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone moiety as microbial agents”, Der Pharma Chemica, Vol 5(4), pp 126-130 (2013) 51 Luan van [25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003) [26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215– 218 (2009) [27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the Brazilian Chemical Society, 19(8), pages 1622–1626 (2008) [28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I -Mediated Oxidative C–O Bond Formation for the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic Chemistry, 78(20), pages 10337–10343 (2013) [29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R Aneja (2010), “Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(9), pages 4252-4257 (2010) [30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages 1422-1427 (2012) [31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, pages (2011) [32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4827–4830(2006) 52 Luan van [33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010) [34] Rajak, H.; Agarawal, A.; Parmar, P.; Thakur, B.S.; Veerasamy, R.; Sharma, P.C.; Kharya, M.D (2011), “2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazole as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), pages 5735– 5738(2011) [35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4889–4891(2006) [36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 3(1), pages 819-825(1996) [37] Sarah J Dolman, Francis Gosselin, Paul D O'Shea, and Ian W Davies , “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006) [38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014) [39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish Journal Chemistry, 26(2), pages 159 – 169(2002) [40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004) [41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A., “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151 (2005) 53 Luan van [42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A, “Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007) [43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(11), pages 5225–5233 (2010) [44] Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Hayase, Y.; Kobayashi, H.; Uchiyama, N.; Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C.D.; Dougan, D.R , “Design, synthesis and structureactivity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase-3β”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), pages 2017–2029 (2009) [45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435– 442 (2011) [46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011) [47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011) [48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005) [49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008) [50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, pages (2014) 54 Luan van [51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế tính chất 5-(5Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008) [52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [53] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf 55 Luan van PHỤ LỤC 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) 56 Luan van 2a OH N N O 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6a) 57 Luan van 2a OH N O N 11 12 10 N H 13 15 13a OCH2CH3 13b 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) 58 Luan van 2a OH N O N 11 12 10 N H 13 15 13a OCH2CH3 13b 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6b) 59 Luan van 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục 5: Phổ HSQC hợp chất (6a) Phụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) hợp chất (6a) 60 Luan van 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục 7: Phổ HMBC hợp chất (6a) Phụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) hợp chất (6a) 61 Luan van Phụ lục : Phổ MS hợp chất (6b) Nhận xét quý thầy, cô hội đồng: ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… Tp.Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng năm 2016 Giáo viên hướng dẫn Chủ tịch PGS.TS Nguyễn Tiến Cơng TS Lê Tín Thanh 62 Luan van ... dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vịng 1,3,4- oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole - Thực nghiệm tổng hợp số hợp chất. .. axit salicylic hợp chất aryl-1,3, 4oxadiazole mà tiến hành thực đề tài : ‘? ?Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole dẫn xuất acid salicylic? ??’ 20 Luan van CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ tổng. .. axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘? ?Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole dẫn xuất acid salicylic? ??’ Luan van II Mục tiêu nghiên cứu - Tổng quan