Đặc điểm kiểu gen, kiểu hình của trẻ mắc đái tháo nhạt tại thận di truyền điều trị tại bệnh viện nhi trung ương từ 03 2019 03 2023

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TỐNG NGỌC HUY ĐẶC ĐIỂM KIỂU GEN, KIỂU HÌNH CỦA TRẺ MẮC ĐÁI THÁO NHẠT TẠI THẬN DI TRUYỀN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG TỪ THÁNG 03/2019 – THÁNG 03/2023 KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH BÁC SĨ ĐA KHOA Hà Nội - 2023 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TỐNG NGỌC HUY ĐẶC ĐIỂM KIỂU GEN, KIỂU HÌNH CỦA TRẺ MẮC ĐÁI THÁO NHẠT TẠI THẬN DI TRUYỀN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG TỪ THÁNG 03/2019 – THÁNG 03/2023 KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH BÁC SĨ ĐA KHOA Khố: QH.2017.Y Người hướng dẫn: PGS TS Vũ Chí Dũng TS BS Phạm Văn Đếm Hà Nội - 2023 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến sĩ Vũ Chí Dũng thầy cô anh chị nhân viên Trung tâm Nội tiết, Chuyển hoá, Di truyền Liệu pháp phân tử, Bệnh viện Nhi Trung ương tận tuỵ dạy dỗ, hướng dẫn, tạo điều kiện động viên em thời gian học tập thực nghiên cứu Em xin cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, thầy cô Bộ môn Nhi, đặc biệt tới Tiến sĩ Phạm Văn Đếm đặc biệt quan tâm hỗ trợ cho em hoàn thành nghiên cứu Em xin cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương giúp đỡ tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn Đặc biệt cảm ơn gia đình bệnh nhi hợp tác tham gia nghiên cứu tôi, cung cấp cho thơng tin đầy đủ góp phần lớn cho thành công luận văn Cuối cùng, em xin bày tỏ biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, tập thể lớp Y Đa Khoa, khóa QH.2017.Y, người ln sẵn sàng sẻ chia, khích lệ giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em trình học tập nghiên cứu Một lần xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng 05 năm 2023 Sinh viên Tống Ngọc Huy LỜI CAM ĐOAN Tôi Tống Ngọc Huy, sinh viên lớp Y Đa Khoa khóa QH.2017.Y, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy PGS.BS Vũ Chí Dũng Thầy TS.BS Phạm Văn Đếm Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 22 tháng 05 năm 2023 Người viết cam đoan Tống Ngọc Huy DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADH Hormone chống niệu (antidiuretic hormone) AJPR American Journal of Tạp chí Sinh lý – Physiology - Renal Physiology Sinh lý thận Hoa Kỳ ALTT Áp lực thẩm thấu AVPR Arginine Vasopressin Receptor AQP Aquaporin CDI Đái tháo nhạt trung ương ĐTN Đái tháo nhạt GCPR Thụ thể bắt cặp G-protein HSBA Hồ sơ bệnh án NDI Đái tháo nhạt thận NST Nhiễm sắc thể TB Tế bào TT-VĐ Tâm thần – vận động V2R Vasopressin type receptor (G-proteincoupled receptor) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương đái tháo nhạt thận di truyền 1.1.1 Cơ chế cân nước - điện giải 1.1.2 Hormone chống niệu (ADH) .4 1.1.3 Định nghĩa, nguyên nhân chế bệnh sinh 1.1.4 Lịch sử nghiên cứu bệnh đái tháo nhạt thận di truyền 1.1.5 Dịch tễ học 1.1.6 Sinh bệnh học phân tử đái tháo nhạt thận di truyền 1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán đái tháo nhạt thận .13 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 13 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.2.3 Chẩn đoán 18 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu .21 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu .22 2.1.4 Thời gian nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3 Các biến số nghiên cứu cách xác định 22 2.3.1 Đặc điểm chung .22 2.3.2 Tiền sử gia đình .22 2.3.3 Triệu chứng lâm sàng 22 2.3.4 Cận lâm sàng thời điểm chẩn đoán 24 2.3.5 Nghiệm pháp vasopressin .24 2.3.6 Phân tích gen: 25 2.4 Các số nghiên cứu 25 2.4.1 Chỉ số phục vụ mục tiêu .25 2.4.2 Chỉ số phục vụ mục tiêu .25 2.5 Thu thập số liệu 25 2.5.1 Phương pháp thu thập 25 2.5.2 Công cụ thu thập số liệu 27 2.6 Xử lý số liệu .27 2.7 Đạo đức nghiên cứu 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Đặc điểm lâm sàng .30 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng .33 3.3 Đặc điểm kiểu gen 33 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 36 4.1 Về đặc điểm lâm sàng 36 4.2 Về đặc điểm cận lâm sàng 39 4.3 Về đặc điểm kiểu gen 39 KẾT LUẬN 42 5.1 Về đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 42 5.2 Về đặc điểm kiểu gen 42 KHUYẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 PHỤ LỤC 48 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc ADH Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh ĐTN Hình 1.3 Cơ chế tái hấp thu nước ống lượn xa ống góp Hình 1.4 Cấu trúc gen AVPR2 10 Hình 1.5 Cấu trúc gene AQP2 12 Hình 4.1 Phả hệ ca bệnh khơng có xét nghiệm phân tích gen, tiền sử gia đình thể rõ di truyền liên kết X 41 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Điều hòa cân nước Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chẩn đoán đái tháo nhạt thận 20 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới tính 30 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo tuổi khởi phát triệu chứng tuổi chẩn đoán 30 Biểu đồ 3.3 Phân bố kiểu gen 34 Biểu đồ 3.4 Phân bố dạng đột biến 34 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các nguyên nhân NDI thường gặp Bảng 1.2 Các loại đột biến gen AVPR2 gây nên NDI thống kê 11 Bảng 1.3 Các loại đột biến gen AQP2 thống kê 13 Bảng 2.1 Phân độ nước theo WHO 23 Bảng 3.1 Các lý vào viện 31 Bảng 3.2 Các triệu chứng lâm sàng thời điểm chẩn đoán 31 Bảng 3.3 Mối liên quan tuổi chẩn đoán triệu chứng nước 32 Bảng 3.4 Kết điều trị 32 Bảng 3.5 Mối liên quan tuổi chẩn đoán kết điều trị 33 Bảng 3.6 Đặc điểm hóa sinh trẻ NDI di truyền 33 Bảng 3.7 Các biến thể xác định trẻ NDI di truyền 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo nhạt (ĐTN) rối loạn gặp, với tỷ lệ mắc khoảng 1/25000 hay 0.004% dân số Cơ chế bệnh sinh chủ yếu liên quan đến tác dụng hormone chống niệu (ADH) tiết thùy sau tuyến yên ADH giúp tăng tái hấp thu nước, từ giữ vai trị quan trọng việc cân nướcđiện giải cho thể cách tác động lên ống góp ống lượn xa nephron thận, qua việc điều hòa kênh aquaporin-2 (AQP2) Trên 90% trường hợp đái tháo nhạt xảy nguyên nhân tuyến yên hay gọi đái tháo nhạt trung ương (CDI), đặc trưng thiếu hụt giải phóng ADH từ thùy sau tuyến n; cịn lại có tỉ lệ nhỏ có nguyên nhân thận (NDI) xảy tình trạng kháng ADH đoạn cuối ống lượn xa ống góp Trẻ mắc NDI khả cô đặc nước tiểu nồng độ hormone chống niệu huyết tương bình thường hay tăng [1] Bệnh đái tháo nhạt thận (NDI) bất thường di truyền, chẳng hạn đột biến gen AVPR2 mã hóa cho thụ thể arginine vasopressin receptor đột biến gen AQP2 ảnh hưởng đến cấu trúc kênh nước aquaporin-2 xảy thứ phát sau tổn thương tế bào ống thận Các đột biến AVPR2 chịu trách nhiệm cho gần 90% bệnh nhân mắc NDI bẩm sinh với kiểu di truyền liên kết với giới tính X Ở khoảng 10% bệnh nhân, NDI bẩm sinh có kiểu di truyền lặn trội nhiễm sắc thể thường với đột biến gen AQP2 Trong 2% trường hợp, nguyên nhân di truyền không rõ Giống với đái tháo nhạt trung ương, đái tháo nhạt thận có biểu đái nhiều, khát nhiều, uống nhiều với tỷ trọng niệu thấp gây biến chứng vơ nguy hiểm nước, rối loạn điện giải không phát điều trị kịp thời Những trẻ không điều trị thường gặp rối loạn nước điện giải dẫn tới tổn thương não không hồi phục suy giảm nhận thức [1] Phần lớn trẻ mắc bệnh xảy rối loạn phát triển thể chất, chậm phát triển tinh thần, ăn kém, nơn nhiều [2] Ngồi ra, đái tháo nhạt thận cịn dẫn đến biến chứng phì đại bàng quang, dày thành bàng quang, ứ nước thận-niệu quản, nhiễm trùng tiết niệu nặng 4.2 Về đặc điểm cận lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tơi nhận thấy trẻ có tình trạng tăng natri máu, tăng áp lực thẩm thấu máu, nước tiểu bị hịa lỗng với đặc điểm tỷ trọng niệu giảm giảm áp lực thẩm thấu niệu Nồng độ natri máu trung bình 159,7 ± 13,1 mmol/l, cá biệt có trường hợp natri máu tăng cao, tới 195 mmol/l (bảng 3.6) Nồng độ natri máu tương đương với nghiên cứu van Lieburg, với nồng độ natri máu đo lúc nhập viện 142 - 176 mmol/L (trung bình 158,5 ± 9,0 mmol/L, n = 24) [30] Tuy nhiên có trẻ khơng có tình trạng tăng natri máu áp lực thẩm thấu máu thời điểm chẩn đoán Trong số đó, có trẻ chẩn đốn sau tuổi, trẻ trường hợp trẻ nữ phát mang đột biến dị hợp tử gen AVPR2 Có bệnh nhân nghiên cứu ghi nhận có tình trạng tăng glucose máu, nhiên trường hợp có tình trạng tăng glucose máu thống qua Trường hợp cịn lại có tăng glucose máu liên tục với HbA1c cao (7,2%) Đây trường hợp bệnh nhân chẩn đoán Trẻ nằm viện điều trị kéo dài tình trạng nặng, nước nặng có sốc, rối loạn điện giải trầm trọng, natri máu tăng cao liên tục, cao lên tới 195 mmol/l, có thời điểm trẻ ghi nhận glucose máu tăng cao liên tục nhiều ngày Tuy nhiên trẻ không điều trị insulin mà bù dịch glucose máu kiểm soát Glucose máu tăng cao trường hợp tình trạng tăng glucose stress hậu đái nhiều nguyên nhân gây nên đa niệu 4.3 Về đặc điểm kiểu gen 21 trẻ từ 19 gia đình với 17 đột biến khác phát có 6/17 đột biến chưa báo cáo: 18/20 trẻ có đột biến gen AVPR2 (90%), 2/20 trẻ có đột biến gen AQP2 (10%) Kết hoàn toàn phù hợp với kết nghiên cứu khác giới [25, 30, 45] Trong nghiên cứu Nhật Bản, phân tích gen thực 87 bệnh nhân (61%) mắc NDI bẩm sinh, cho thấy 65 bệnh nhân có đột biến gen thụ thể arginine vasopressin loại (AVPR2) bệnh nhân (9,2%) 39 có đột biến gen aquaporin (AQP2)[25] Còn nghiên cứu đa trung tâm Cynthia, xét nghiệm di truyền tiền sử gia đình biết có 70% bệnh nhân; số người kiểm tra di truyền, có 89% bệnh nhân có đột biến AVPR2 11% bệnh nhân có đột biến AQP2[45] Cho tới tại, có 327 đột biến AVPR2 60 đột biến gene AQP2 ghi nhận Trong nhiều đột biến sai nghĩa vơ nghĩa, bắt cặp sai q trình nhân đơi DNA Có trẻ nghiên cứu chưa làm phân tích gen, định lựa chọn vào nghiên cứu trẻ thuộc gia đình có nhiều thành viên mắc NDI đột biến gen AVPR2, thành viên gia đình nằm nghiên cứu chúng tơi (hình 4.1) Cũng nghiên cứu chúng tơi phát có trẻ nữ số 18 trẻ mang đột biến gen AVPR2 Gen AVPR2 nằm NST X đoạn Xq28, đột biến xảy gen chủ yếu ảnh hưởng đến cá thể nam Tuy nhiên, trình bất hoạt NST X nữ, có ghi nhận số trường hợp nữ mắc bệnh với mức độ khác nghiên cứu Carroll[29], van Lieburg[30] Nomura [48] Về tần suất xuất loại đột biến gen trẻ mắc NDI bao gồm: Đột biến sai nghĩa (61,1% gen AVPR2, 100% gen AQP2) Các loại đột biến khác nghiên cứu ghi nhận xuất gen AVPR2 bao gồm: đột biến dịch khung (25,8%), đoạn (5,6%) vô nghĩa (5,6%) Theo nghiên cứu Fujimoto, tần suất xuất loại đột biến gen AVPR2 là: sai nghĩa (53,8%), vô nghĩa (9,2%), đoạn (13,8%), thêm đoạn (4,6%), đột biến vị trí cắt (3,1%) dịch khung (1,5%), chưa rõ loại (12,3%) Còn gen AQP2, tần suất xuất là: sai nghĩa (50%), đoạn (25%), chưa rõ loại (25%) [25] Sự khác biệt tỉ lệ so với nghiên cứu Fujimoto giải thích cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ hơn, đặc biệt với đột biến AQP2, ghi nhận trường hợp nên chưa xuất loại đột biến khác ngồi đột biến sai nghĩa 40 Hình 4.1 Phả hệ ca bệnh khơng có xét nghiệm phân tích gen, tiền sử gia đình thể rõ di truyền liên kết X Theo báo cáo trước đây, khác biệt dễ nhận thấy nhóm mang đột biến gen AVPR2 AQP2 chủ yếu giới (đột biến gen AVPR2 chủ yếu ảnh hưởng đến nam, đột biến AQP2 ảnh hưởng giới) mức độ nặng giới nữ (hầu hết nữ giới dị hợp tử mang đột biến AVPR2 khơng có biểu lâm sàng, với gen AQP2, đột biến biểu thể đồng hợp tử thể đột biến phối hợp) Tuy nhiên, kết từ nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nữ có đột biến gen AQP2, cỡ mẫu chưa đủ lớn Song nghiên cứu cho thấy cá thể nữ mắc ĐTN thận di truyền có biểu lâm sàng bớt rầm rộ nặng nề Bằng chứng trẻ khởi phát sau tuổi, không nước thời điểm chẩn đốn xét nghiệm hóa sinh khơng ghi nhận thấy có tình trạng tăng natri máu áp lực thẩm thấu máu Trẻ có biểu uống nhiều, đái nhiều không đáp ứng điều trị với Minirin 41 KẾT LUẬN 5.1 Về đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 95,2% trẻ mắc đái tháo nhạt thận di truyền nam Bệnh khởi phát sớm, trung vị tháng tuổi, sớm tuần tuổi Chẩn đốn cịn chậm trễ, trung vị 12 tháng, có trường hợp chẩn đốn 12 tuổi Các biểu lâm sàng điển hình bao gồm: đái nhiều, uống nhiều, nước Ngoài cịn có triệu chứng khơng đặc hiệu khác như: chậm lớn, sốt không rõ nguyên nhân, chậm phát triển tinh thần vận động, nôn nhiều triệu chứng thần kinh li bì, co giật Các bệnh nhân có tình trạng tăng natri máu, tăng áp lực thẩm thấu máu, nước tiểu bị hịa lỗng với đặc điểm tỷ trọng niệu giảm giảm áp lực thẩm thấu niệu Nồng độ natri máu trung bình 159,7 ± 13,1 mmol/l, cá biệt có trường hợp natri máu tăng cao, tới 195 mmol/l 5.2 Về đặc điểm kiểu gen 21 trẻ từ 19 gia đình với 17 đột biến khác phát có 6/17 đột biến chưa báo cáo: 18/20 trẻ có đột biến gen AVPR2 (90%): 15 đột biến khác phát 2/20 trẻ có đột biến gen AQP2 (10%): đột biến khác phát Các dạng đột biến gen AVPR2 là: đột biến sai nghĩa, dịch khung vô nghĩa Tất hai đột biến gen AQP2 đột biến sai nghĩa 42 KHUYẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu, đưa khuyến nghị sau: Xác định chẩn đoán đái nhạt thận di truyền cho trẻ nhũ nhi có biểu chậm phát triển thể chất, nước mạn tăng natri máu Phân tích đột biến gen cho trẻ có tình trạng đái tháo nhạt khởi phát sớm, không đáp ứng với vasopressin có tiền sử gia đình đái nhạt Phân tích gen cho thành viên gia đình có biểu lâm sàng khơng để khẳng định chẩn đoán xác định người lành mang gen giúp tư vấn di truyền, chẩn đoán tiền làm tổ chẩn đoán trước sinh 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 Elizabeth Dabrowski, Rachel Kadakia and Donald Zimmerman (2016), "Diabetes insipidus in infants and children", Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 30(2), p 317-328 G Mishra and S R Chandrashekhar (2011), "Management of diabetes insipidus in children", Indian J Endocrinol Metab, 15 Suppl 3(Suppl3), p S180-7 C Duicu, A M Pitea, O M Săsăran et al (2021), "Nephrogenic diabetes insipidus in children (Review)", Exp Ther Med, 22(1), p 746 J J Bedford, S Weggery, G Ellis et al (2008), "Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: renal effects of amiloride", Clin J Am Soc Nephrol, 3(5), p 1324-31 J Fotso Soh, S G Torres-Platas, S Beaulieu et al (2018), "Atorvastatin in the treatment of Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: the protocol of a randomized controlled trial", BMC Psychiatry, 18(1), p 227 Sana Qureshi, Sneha Galiveeti, Daniel- G Bichet et al (2014), "Diabetes Insipidus: Celebrating a Century of Vasopressin Therapy", Endocrinology, 155, p en20141385 C M Mutter, T Smith, O Menze et al (2021), "Diabetes Insipidus: Pathogenesis, Diagnosis, and Clinical Management", Cureus, 13(2), p e13523 Phạm Thị Minh Đức Trịnh Bỉnh Dy, Phùng Xuân Bình, Trịnh Hùng Cường (2005), Sinh lý học, Tập 2, Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý học, NXB Y Học Mirjam Christ-Crain, Daniel G Bichet, Wiebke K Fenske et al (2019), "Diabetes insipidus", Nature Reviews Disease Primers, 5(1), p 54 C Kavanagh and N S Uy (2019), "Nephrogenic Diabetes Insipidus", Pediatr Clin North Am, 66(1), p 227-234 Giovanna Valenti and Grazia Tamma (2016), "History of Diabetes Insipidus", Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia, 33 Frank J Classis V (Profluvia) and Ordo I (profl serosa) (1832), Genus II (diabetes) De Curandis Hominum Morbis L [French] Lacombe (1841), De la polydipsie Vol 7, J Med C H McIlraith (1892), "Notes on some cases of DI with marked family and hereditary tendencies", Lancet, 2, p 767 R S Magnus, E.A (1901), Effects of post-pituitary extracts, Vol 12 R Von den Velden (1913), " The kidney effects of hypophysis extracts in humans", Berl Klin Wochenschr, (50), p 2083 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 C de Lange (1935), "Ueber erblichen diabetes insipidus German", Jahrbuch fuer Kinderheilkunde, 145, p 135 H H Forssman (1945), "On hereditary diabetes insipidus", Acta Medica Scandinavica, p 121 V Du Vigneaud (1954), "Hormones of the posterior pituitary gland: oxytocin and vasopressin", Harvey Lect, 50, p 1-26 S J Lolait, A M O'Carroll, O W McBride et al (1992), "Cloning and characterization of a vasopressin V2 receptor and possible link to nephrogenic diabetes insipidus", Nature, 357(6376), p 336-9 W Rosenthal, A Seibold, A Antaramian et al (1992), "Molecular identification of the gene responsible for congenital nephrogenic diabetes insipidus", Nature, 359(6392), p 233-5 K Fushimi, S Uchida, Y Hara et al (1993), "Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney collecting tubule", Nature, 361(6412), p 549-52 S Sasaki, K Fushimi, H Saito et al (1994), "Cloning, characterization, and chromosomal mapping of human aquaporin of collecting duct", J Clin Invest, 93(3), p 1250-6 P M Deen, D O Weghuis, R J Sinke et al (1994), "Assignment of the human gene for the water channel of renal collecting duct Aquaporin (AQP2) to chromosome 12 region q12 >q13", Cytogenet Cell Genet, 66(4), p 260-2 M Fujimoto, S Okada, Y Kawashima et al (2014), "Clinical overview of nephrogenic diabetes insipidus based on a nationwide survey in Japan", Yonago Acta Med, 57(2), p 85-91 Jeff M Sands and Janet D Klein (2016), "Physiological insights into novel therapies for nephrogenic diabetes insipidus", American journal of physiology Renal physiology, 311(6), p F1149-F1152 C Li and W Wang (2017), "Molecular Biology of Aquaporins", Adv Exp Med Biol, 969, p 1-34 Asako Tajima, Ichiro Miyata, Akira Katayama et al (2005), "A Novel Mutation of the Arginine Vasopressin Receptor Gene in a Patient with Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus", Clinical Pediatric Endocrinology, 14, p 27-33 P Carroll, H Al-Mojalli, A Al-Abbad et al (2006), "Novel mutations underlying nephrogenic diabetes insipidus in Arab families", Genet Med, 8(7), p 443-7 A F van Lieburg, N V Knoers and L A Monnens (1999), "Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus", J Am Soc Nephrol, 10(9), p 1958-64 Yoko Nomura, Kazumichi Onigata, Tomohisa Nagashima et al (1997), "Detection of Skewed X-Inactivation in Two Female Carriers of 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Vasopressin Type Receptor Gene Mutation", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(10), p 3434-3437 P D Stenson, E V Ball, M Mort et al (2003), "Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update", Hum Mutat, 21(6), p 57781 J H Robben, N V Knoers and P M Deen (2006), "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin water channel in nephrogenic diabetes insipidus", Am J Physiol Renal Physiol, 291(2), p F257-70 S Milano, M Carmosino, A Gerbino et al (2017), "Hereditary Nephrogenic Diabetes Insipidus: Pathophysiology and Possible Treatment An Update", Int J Mol Sci, 18(11) Attila Patócs Peter Igaz (2019), Genetics of Endocrine Diseases and Syndromes, 1, Springer Cham, 473 Peter M.T Deen, Niklas Dahl and Michael J Caplan (2002), "The aquaporin-2 water channel in autosomal dominant primary nocturnal enuresis", 167(3), p 1447-1450 Hanne B Moeller, Søren Rittig and Robert A Fenton (2013), "Nephrogenic Diabetes Insipidus: Essential Insights into the Molecular Background and Potential Therapies for Treatment", Endocrine Reviews, 34(2), p 278-301 Daniel Wesche, Peter M T Deen and Nine V A M Knoers (2012), "Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs", Pediatric Nephrology, 27(12), p 2183-2204 Anna Frick, Urszula Kosinska Eriksson, Fabrizio de Mattia et al (2014), "X-ray structure of human aquaporin and its implications for nephrogenic diabetes insipidus and trafficking", 111(17), p 63056310 N Marr, D G Bichet, S Hoefs et al (2002), "Cell-biologic and functional analyses of five new Aquaporin-2 missense mutations that cause recessive nephrogenic diabetes insipidus", J Am Soc Nephrol, 13(9), p 2267-77 D G Bichet (2020), "GENETICS IN ENDOCRINOLOGY Pathophysiology, diagnosis and treatment of familial nephrogenic diabetes insipidus", Eur J Endocrinol, 183(2), p R29-r40 D G Bichet, A Oksche and W Rosenthal (1997), "Congenital nephrogenic diabetes insipidus", J Am Soc Nephrol, 8(12), p 1951-8 Sei Sasaki (2004), "Nephrogenic diabetes insipidus: update of genetic and clinical aspects", Nephrology Dialysis Transplantation, 19(6), p 1351-1353 Jean-Pierre Morello and Daniel- G Bichet (2001), "Nephrogenic Diabetes Insipidus", Annual review of physiology, 63, p 607-30 45 46 47 48 C D'Alessandri-Silva, M Carpenter, R Ayoob et al (2019), "Diagnosis, Treatment, and Outcomes in Children With Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus: A Pediatric Nephrology Research Consortium Study", Front Pediatr, 7, p 550 S Gubbi, F Hannah-Shmouni, C A Koch et al (2000), "Diagnostic Testing for Diabetes Insipidus", K R Feingold cộng sự., chủ biên, Endotext, South Dartmouth (MA) Khan M Hui C, Khan Suheb MZ, et al (2023), "Diabetes Insipidus", StatPearls Rumana Riaaz, Mahbub Mutanabbi, Kohinoor Jahan Shamaly et al (2018), "Nephrogenic Diabetes Insipidus - A Rare Report of Two Affected Sibling", Bangladesh Journal of Child Health, 41(3), p 193195 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU A HÀNH CHÍNH: Số thứ tự: Mã bệnh án: Họ tên Ngày sinh: Giới : Địa chỉ: Người liên hệ: Ngày vào viện: B CHUYÊN MÔN: Lý vào viện: Lý vào viện Có Khơng Tiểu nhiều: lượng nước tiểu 24h:…………… Uống nhiều: Lượng nước uống 24h:………… Sốt Nôn, buồn nôn Co giật Rối loạn ý thức: quấy khóc/ li bì Chậm tăng cân/Sụt cân Chậm phát triển tinh thần-vận động Tiền sử gia đình có người mắc đái tháo nhạt Tiền sử: Sản khoa: Là thứ: PARA: Có Khơng Đủ tháng STT Tiền sử gia đình Có người mắc bệnh Có người có triệu chứng (đái nhiều, khát nhiều,…) khơng ĐTĐ Có Khơng Có Khơng Tiền sử thân STT Tiền sử thân Suy dinh dưỡng Chậm phát triển trí tuệ Suy tuần hoàn Mắc bệnh thận, tiết niệu: Nếu có:……………………………… Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Lúc vào viện Tri giác: tỉnh/ kích thích/li bì Tồn thân Mất nước: khơng/có/ nước nặng Chiều cao Nặng Ra viện Cân nặng Tăng cân Co giật Thần kinh Chậm phát triển trí tuệ Ăn Tiêu hố Hơ hấp, tim mạch Thận Nơn/buồn nơn Suy hơ hấp Sốc Có biến chứng thận - tiết niệu:……………………………………………………………… … CÁC KẾT QUẢ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN Tên xét nghiệ m Kết xét nghiệm theo giai đoạn Nhập viện Khi nặng Ra viện Hóa sinh máu Na+ mmol/L K+ mmol/L Cl- mmol/L Áp lực thẩm thấu máu mOsm/kg Ure mmol/L Creatinin µmol/L Glucose máu mmol/L Phân tích nước tiểu Lượng nước tiểu 24h L Na+ niệu Tỉ trọng niệu ALTT niệu mOsm/kg Kết giải trình tự gen: AVRP2 AQP2 Gen đột biến Loại đột biến Kết điều trị Đỡ, thuyên giảm ( triệu chứng lâm sàng cải thiện, nồng độ Na+ máu, áp lực thẩm thấu máu, áp lực thẩm thấu nước tiểu trở bình thường) Biến chứng: Thận – tiết niệu Chậm phát triển thể chất Chậm phát triển tinh thần-vận động Hạ kali máu Tử vong (bệnh nhân tử vong viện xin về) DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT Họ tên Ngày sinh Địa Mã số bệnh án Hồ Trọng C 22/08/2014 Hải Dương 140397437 Hồ Trọng K 09/03/2022 Hải Dương 226741488 Lã Việt C 09/05/2017 Hải Phòng 229792601 Phạm Bảo H 09/03/2021 Hà Nội 210258372 Phạm Xuân T 09/04/2010 Nam Định 150130124 Nguyễn Đức P 21/09/2019 Hà Nội 190664815 Phạm Thành L 05/07/2013 Hà Nội 140190822 Dương Chí C 07/06/2010 Tun Quang 110966551 Hồng Đình Phúc A 16/11/2019 Hà Nội 190682835 10 Bùi Trung K 05/10/2012 Hưng Yên 130254421 11 Trần Đức P 17/05/2021 Hà Nội 210022197 12 Cấn Phong S 25/06/2019 Hà Nội 190392526 13 Nguyễn Đức M 17/12/2018 Thanh Hóa 198656565 14 Hà Hải Đ 27/10/2018 Hải Dương 198565456 15 Trần Hải Đ 20/03/2018 Thái Bình 190118570 16 Hoàng Gia N 14/12/2018 Cao Bằng 200048609 17 Vũ Khánh G 30/05/2020 Vĩnh Phúc 220340488 18 Nguyễn Đăng Hoàng D 28/05/2020 Hà Nội 200267640 19 Nguyễn Văn K 16/01/2008 Hà Nội 080047390 20 Nguyễn Văn Duy A 29/09/2015 Hà Nội 160159175 21 Nguyễn Văn Nhật V 15/06/2020 Hà Nội 200195144 Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2023 Xác nhận giáo Xác nhận bệnh Người thu thập số viên hướng dẫn viện liệu