TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Dịch tễ
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư có tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới và đang có xu hướng gia tăng Năm 2012, theo báo cáo dịc tễ toàn cầu, có 1,8 triệu trường hợp mắc mới UTP trên toàn cầu, chiếm 12,9% tổng các ca bệnh ung thư mới mắc, trong đó ước tính có 1.242.000 ca UTP mới là nam giới, chiếm 17%, và 583.000 ca UTP mới là nữ giới, tương ứng 9% Theo thống kê dịch tễ gần đây nhất (Globocan năm
2020), trên toàn cầu ước tính có khoảng 2,2 triệu ca mắc ung thư mới - chiếm khoảng 1/10 (11,4%) tổng số bệnh ung thư được chẩn đoán và 1,8 triệu ca tử vong - chiếm 1/5 (18,0%) tổng số bệnh nhân tử vong do ung thư UTP là loại ung thư phổ biến thứ 2 trên toàn thế giới, với tỷ lệ đứng đầu ở nam giới và đứng thứ 2 ở phụ nữ trong các bệnh ung thư [1] Như vậy tỷ lệ mắc UTP tăng đáng kể trong những năm gần đây.
Có khoảng 58% các trường hợp mắc UTP xảy ra ở các nước đang phát triển, có liên quan với sự gia tăng tiêu thụ thuốc lá, kể cả những người hút thuốc lá thụ động Khoảng 85-90% bệnh nhân UTP có liên quan tới hút thuốc lá, nguy cơ tăng khả năng bị UTP cao hơn từ 10 đến 20 lần ở người hút thuốc lá so với người không hút Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra bệnh ung thư phổi ở hầu hết các quần thể dân cư và các vùng địa lý, nó phản ánh việc gia tăng tiêu thụ thuốc lá trong những thập kỷ trước ở nhiều nước và khu vực như Trung Quốc, Châu Phi,… Do đó, phòng ngừa ban đầu thông qua kiểm soát thuốc lá vẫn là cách tiếp cận chính trong cuộc chiến chống UTP, đặc biệt là ở các nước có thu nhập thấp Bên cạnh đó, hút thuốc còn là nguyên nhân có liên quan đến các loại ung thư khác, biến chứng khi điều trị và vì vậy làm giảm khả năng sống sót của BN [2]
Bên cạnh hút thuốc lá, các yếu tố khác như ô nhiễm môi trường, bao gồm ô nhiễm không khí và chất radon, tính nhạy cảm di truyền, các bệnh phổi mạn tính, các sắc tộc khác nhau cũng có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTP Kiểm soát việc tiếp xúc với các chất gây UTP khác ngoài thuốc lá, trong cả môi trường nói chung và môi trường nghề nghiệp, đã có một tác động đáng kể trong một số quần thể có nguy cơ cao Ở các quốc gia có dân đa sắc tộc đã cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ UTP giữa các sắc tộc, tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc UTP trong nhóm nam giới da đen cao hơn nhiều so với các sắc tộc khác [2] Những người có các yếu tố nguy cơ cao mắc UTP là người trong độ tuổi từ 55-75 tuổi, có tiền sử hút thuốc lá từ 30 bao-năm trở lên và hiện vẫn hút hoặc đã bỏ thuốc trong vòng 15 năm [4]
- Tại Việt Nam: Ở nước ta trong một thời gian dài, UTP vẫn được xếp là một trong năm loại ung thư hàng đầu tại Việt Nam ở cả tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong Xu hướng mắc bệnh ngày càng gia tăng cùng những phơi nhiễm yếu tố nguy cơ, và đang ngày càng trở thành những thách thức lớn cho chăm sóc sức khoẻ cộng đồng. Theo số liệu thống kê năm 2018, tổng số ca mắc ung thư mới nói chung lên đến 164671 ca, trong đó UTP chiếm hàng thứ hai (14,4%) chỉ đứng sau ung thư gan (15,4%) tính theo cả hai giới Nếu tính theo giới thì tỷ lệ mắc mới này đứng đầu ở năm giới (21,5%) Và trong số 114871 ca tử vong do ung thư năm
2018 có đến 18% do UTP (xếp thứ hai sau ung thư gan) Theo Globocan năm
2020, nước ta có 26.262 ca UTP mới được chẩn đoán trong cả 2 giới, chiếm 14,4% các loại ung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP, chiếm 19,4% tổng số các ca tử vong do ung thư [3].
Đặc điểm lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ
Triệu chứng lâm sàng của UTP tại thời điểm được chẩn đoán phụ thuộc vào vị trí của khối u nguyên phát, mức độ xâm lấn và vị trí di căn xa Biểu hiện lâm sàng trên 3 nhóm triệu chứng: triệu chứng hô hấp, triệu chứng toàn thân và triệu chứng của di căn xa Mặc dù hai phần ba bệnh nhân UTPKTBN lúc chẩn đoán là giai đoạn III - IV, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán có thể gặp 5-15% Trong số bệnh nhân có triệu chứng, thì triệu chứng hô hấp chỉ gặp khoảng 27%, triệu chứng di căn xa gặp 32%, triệu chứng toàn thân và hội chứng cận u gặp khoảng 34% [6]
1.1.2.1 Nhóm triệu chứng hô hấp
Các triệu chứng cơ năng hô hấp có thể gặp trong UTPKTBN bao gồm:
- Ho khan hoặc ho khạc đờm: là triệu chứng hay gặp nhất, từ 62% - 88% Đây là những triệu chứng đầu tiên và thường bị bỏ sót do lẫn nhiều với các bệnh hô hấp khác Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố như khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn nhu mô nhiều và tràn dịch màng phổi
- Ho ra máu thường gặp với tỷ lệ 20 - 40% với nhiều mức độ khác nhau. Trong UTP thường gặp ho máu với số lượng ít, sẫm màu, lẫn đờm vào buổi sáng Ho ra máu hay gặp ở UTP thể trung tâm.
- Đau ngực: đây cũng triệu chứng hay gặp, có nghiên cứu thấy tỷ lệ này gặp tỷ lệ rất cao tới 90% Thường gặp đau ngực nhẹ hoặc vừa ở giai đoạn sớm của bệnh Đau ngực nhiều thường xảy ra ở UTP ngoại vi, đau ngực là dấu hiệu ung thư xâm lấn vào màng phổi, thành ngực hoặc do tràn dịch màng phổi.
- Khó thở: gặp vào khoảng 30 - 60%, là triệu chứng không đặc hiệu Khó thở do nhiều cơ chế khác nhau như khối u ở phế quản lớn gây chít hẹp hoặc phế quản bị u chèn ép, tràn dịch màng phổi, hoặc do bệnh phổi mạn tính kết hợp, liệt hoành… [6].
Triệu chứng thực thể hô hấp thường không phong phú như triệu chứng cơ năng và hình ảnh tổn thương trên X quang ngực Triệu chứng thực thể phong phú thường gặp ở bệnh nhân UTP đã ở giai đoạn muộn Ở vùng phổi có khối u có thể khám thấy tiếng gõ đục, rì rào phế nang giảm, rung thanh giảm, ít khi nghe thấy tiếng ran nổ, ran ẩm, tiếng thở rít (Wheezing) Trong những trường hợp khối u to chèn ép các tổ chức xung quanh có thể gặp các hội chứng như:
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù ở mặt, cổ (phù áo khoác), lồng ngực, tĩnh mạch cổ nổi, tĩnh mạch bàng hệ phát triển, tím nửa mặt.
- Chèn ép vào thực quản: Gây khó nuốt hoặc nuốt nghẹn.
- Chèn ép thần kinh: Chèn ép dây quặt ngược trái gây nói khàn, mất giọng, giọng đôi; chèn ép thần kinh giao cảm cổ làm đồng tử co lại, khe mắt hẹp, giãn mạch bên tổn thương (hội chứng Claude Bernard - Horner).
- Triệu chứng di căn trong lồng ngực: Chủ yếu biểu hiện bằng hội chứng trung thất như khàn tiếng, nuốt nghẹn; hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên; liệt vòm hoành, nấc Ở giai đoạn cuối có thể gặp tràn dịch màng phổi, di căn viêm bạch mạch ung thư có thể làm cho khó thở nặng lên [7].
Triệu chứng toàn thân: có thể gặp sút cân (gặp từ 30 - 74%), sốt (gặp khoảng 45%) thường do biến chứng nhiễm khuẩn nhưng cũng có thể là một triệu chứng của hội chứng cận u, mệt mỏi, chán ăn: các dấu hiệu này gặp khoảng 20% - 38,5% Các triệu chứng này thường gặp ở bệnh nhân giai đoạn muộn và có giá trị trong lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [6],
Hội chứng cận u: là sự tác động gián tiếp của khối u lên cơ thể, không liên quan tới vị trí, kích thước hoặc di căn của khối u nguyên phát Cơ chế của hội chứng cận u là do u bài tiết ra các polypeptid có tác dụng sinh học hoặc các polypeptid dạng hormon, phụ thuộc vào tổ chức u Tần xuất gặp hội chứng cận u dao động từ 10% - 20% Hội chứng cận u có nhiều biểu hiện lâm sàng như: hội chứng cận u xương khớp: điển hình như hội chứng Pierre -Marie hay gặp trong UTPKTBN; Hội chứng cận u huyết học: biểu hiện tăng bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái toan, tăng hoặc giảm tiểu cầu; thiếu máu;Hội chứng cận u thần kinh - cơ: biểu hiện bệnh thần kinh ngoại vi, viêm não tuỷ, thoái hóa não bán cấp, nhược cơ [6], [7].
1.1.2.3 Triệu chứng của di căn xa
UTP giai đoạn muộn (giai đoạn IV) sẽ biểu hiện những di căn xa UTP có thể di căn tới các cơ quan trong cơ thể, trong đó hay gặp là di căn não, hạch, xương, gan, thận, phổi bên đối diện, màng phổi, v.v Đôi khi triệu chứng đầu tiên lại là biểu hiện của cơ quan bị di căn UTP ngoại vi, UTP loại tế bào nhỏ di căn sớm hơn UTP ở trung tâm và các týp tế bào khác Di căn não hay gặp nhất, xảy ra sớm với các biểu hiện nhức đầu, buồn nôn, nôn, thay đổi tính tình, liệt khư trú, tri giác chậm chạp, có thể có cơn động kinh, tổn thương dây thần kinh sọ não, liệt nửa người Di căn xương thường gặp ở các xương dẹt như xương chậu, xương sườn, biểu hiện thường là đau lien tục, tang dần, và xác định chẩn đoán bằng căn lâm sang (chụp Xquang, CT, MRI, chụp xạ hình xương) Di căn gan với các biểu hiện như gan to, đau hoặc không đau, bề mặt gan lổn nhổn Di căn hạch có thể là hạch tại vùng như ngã ba khí phế quản, vùng cựa phế quản thuỳ, phân thuỳ, hạch thượng đòn, có thể hạch di căn xa như hạch nách, hạch ổ bụng,… [6], [7].
Đặc điểm cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.1.3.1 Đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính ngực
Chụp CT ngực (Computed Tomagraphy) là một kỹ thuật chẩn đoán hiệu quả đối với các tổn thương ở phổi và trung thất, xác định được chính xác hình thể, kích thước, bờ khối u
- Đặc điểm u phổi trên CT ngực: vị trí khối u khoảng 2/3 nằm ở thùy trên và thùy trên bên phải gặp nhiều hơn, khoảng 60% các trường hợp được chẩn đoán với tổn thương ở ngoại vi Đường bờ khối u trên CT ngực thường không đều, không rõ ràng, tua gai hoặc đa cung, nó cũng có thể dưới dạng một đám tổn thương đông đặc như viêm phổi, thường gặp trong ung thư tiểu phế quản tận phế nang, đôi khi cũng gặp dạng kính mờ Có khoảng 10% khối u phổi có hoại tử, trong đó có đến 80% gặp ở ung thư biểu mô vảy Đậm độ của khối u phổi hầu hết các nốt hoặc khối đều có đậm độ mô mềm, trên cửa sổ trung thất với tỷ trong trung bình là 20-40HU, ngấm thuốc cản quang mạnh, với mốc tăng ngấm thuốc cản quang là 15HU để định hướng ác tính thì độ nhạy là 98%, độ đặc hiệu là 58% Tính chất xâm lấn thành ngực và trung thất là tiêu chí phân loại giai đoạn của ung thư phổi [9]
- Hạch bất thường trên CT ngực: đường kính ngang bé nhất của hạch rốn phổi, trung thất trên 1cm được coi là mốc để định hướng đến hạch di căn hay hạch viêm, trừ hạch dưới carina phải trên 1,5cm Khi hạch lớn trên 2cm thì gần như chắc chắn là hạch di căn Độ nhạy và độ đặc hiệu của CT trong chẩn đoán hạch trung thất ác tính là 51% là 86% [10].
1.1.3.2 Đặc điểm hình ảnh nội soi phế quản
Nội soi phế quản là kỹ thuật khá an toàn, có giá trị rất quan trọng trong UTP gồm: sinh thiết để chẩn đoán xác định UTP, phân loại giai đoạn ung thư phổi và theo dõi sau điều trị Nếu là khối u trung tâm nhìn thấy tổn thương khi nội soi thì sinh thiết khối u, hiệu quả chẩn đoán tới 95% Nếu khối u ngoại vi không nhìn thấy tổn thương thì chọc hút sinh thiết xuyên thành khí - phế quản, chải phế quản, rửa phế nang có định hướng xét nghiệm tế bào, hiệu quả chẩn đoán thấp hơn, từ 50 - 60% Qua nội soi có thể áp dụng kỹ thuật sinh thiết xuyên thành phế quản, rửa phế quản - phế nang sẽ cho kết quả cao hơn. Một số hình ảnh thường gặp khi soi phế quản bệnh nhân ung thư phổi: thâm nhiễm niêm mạc (13- 42%), u sùi trong lòng phế quản (22 - 55%), chít hẹp
(24 - 30%), đè ép từ ngoài vào (3 - 21 %) [11].
Hình 1.1 Tổn thương trên nội soi phế quản bệnh nhân ung thư phổi
(A - thâm nhiễm niêm mạc phế quản, B - u sùi tắc gần hoàn toàn phế quản gốc, C - u sùi tắc hoàn toàn phế quản phế gốc, D- u chèn đẩy gây hẹp lòng phế quản)
*Nguồn: Ngô Quý Châu và CS (2007) [12]
1.1.3.3 Một số dấu ấn khối u trong huyết thanh
Chất chỉ điểm ung thư là những chất do các tế bào ung thư hoặc các tế bào khác của cơ thể sản sinh ra đáp ứng với ung thư hoặc một số bệnh lành tính Các chất chỉ điểm u được sử dụng rộng rãi nhất cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là CEA, CYFRA 21-1 và SCC, trong ung thư phổi tế bào nhỏ là NSE và Pro -GRP Tuy nhiên, độ nhậy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán không cao và thường có giá trị tiên lượng và theo dõi kết quả điều trị hơn là giá trị chẩn đoán [13].
1.1.3.4 Phân loại típ mô bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ
Phân loại UTP của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2015 có nhiều thay đổi quan trọng so với phân tích nhóm năm 2004, chi tiết phân loại các dưới típ mô bệnh [14]
Trong thực tế lâm sàng chia thành hai nhóm chính là UTPKTBN chiếm khoảng 80-85% và UTP tế bào nhỏ chiếm khoảng 15-20% Một số típ mô bệnh chủ yếu của UTPKTBN bao gồm:
- Ung thư biểu mô tuyến: chiếm tỷ lệ khoảng 60 - 70% các loại UTPKTBN, và hơn 70% các ca UTPKTBN được phẫu thuật Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến đã tăng đều đặn trong nhiều thập kỷ qua Ung thư biểu mô tuyến phổi thường ở ngoại vi Các khối u được phân loại theo thể nào chiếm ưu thế, gồm các típ: lepidic, túi nang, nhú, vi nhú và týp đặc Các biến thể của ung thư biểu mô tuyến của phổi gồm: nhầy xâm nhập, dạng keo, dạng bào thai, dạng ruột Tế bào ung thư biểu mô tuyến phổi thường biểu hiện các dấu hiệu thể tích tế bào sinh học Nhiều đột biến gen có thể phát hiện trong ung thư biểu mô tuyến và liệu pháp nhắm trúng đích cải thiện đáng kể sự sống sót của bệnh nhân [15].
- Ung thư biểu mô vảy: chiếm khoảng 20%, khối u thường khu trú ở các phế quản lớn, trung tâm, gặp nhiều ở nam giới và liên quan đến hút thuốc lá.Phân chia dưới nhóm gồm: ung thư biểu mô vảy sừng hóa, vảy không sừng hóa,vảy với dáng vẻ của ung thư biểu mô tuyến, vảy dạng đáy
- Ung thư biểu mô tế bào lớn: chiếm 7 - 10%, có thể khu trú ở trung tâm hoặc ngoại vi
- Ung thư biểu mô thể hỗn hợp tuyến - vảy: tỷ lệ dưới 10%, ung thư biểu mô tuyến - gvảy là 1 u có các thành phần của cả ung thư biểu mô tế bào vảy và tuyến, với mỗi thành phần chiếm ít nhất 10% của khối u U thường nằm ở ngoại vi của phổi và thường kết hợp với sẹo cũ.
- Ung thư biểu mô dạng Sarcomatoid: bao gồm ung thư biểu mô (carcinoma),carcinosarcoma và blastoma phổi [14].
Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ
Bảng phân loại giai đoạn UTP theo TNM dựa trên: phân loại khối u (Tumor-T), hạch di căn (Node-N) và di căn xa (Metastasis-M) được ban hành bởi Liên minh Quốc tế Kiểm soát ung thư (UICC - the Union for International Cancer Control) và Ủy ban hỗn hợp Hoa Kỳ về ung thư (AJCC - the American Joint Committee on Cancer) Phiên bản phân loại TNM gần đây nhất (lần thứ 8 năm 2017) dựa trên hai cơ sở dữ liệu quốc tế của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi quốc tế (IASLC - the International Association for the Study of Lung Cancer) Phân loại TNM lần thứ 8 có một số thay đổi so với phiên bản phân loại TNM lần thứ 7: giai đoạn T được phân chia từ nhỏ hơn mỗi cm có tác động tiên lượng và phân tách thành các T khác nhau, khối u lớn hơn 5 cm nhưng nhỏ hơn 7 cm bây giờ là T3, và những u lớn hơn 7 cm bây giờ là T4, không tính khoảng cách đến carina trên và dưới 2 cm như phiên bản 7 Giai đoạn N phần lớn vẫn giữ nguyên [16].
Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn T theo phiên bản lần thứ 8
T1 Kích thước u ≤ 3cm, bao quanh bởi nhu mô hoặc màng phổi tạng, không dấu xâm lấn gần hơn cuống phổi thùy trên nội soi phế quản
T1b Kích thước u > 1cm nhưng ≤ 2cm
T1c Kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm
T2 Kích thước u >3cm nhưng ≤ 5cm hoặc có bất kỳ đặc tính sau đây: xâm lấn màng phổi tạng, xâm lấn phế quản gốc cách carina xa hơn 2cm, xẹp/viêm phổi thùy nhưng không hết toàn bộ phổi.
T2a Kích thước u >3cm nhưng ≤ 4cm
T2b Kích thước u >4cm nhưng ≤ 5cm
T3 Kích thước u> 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim; hoặc u xâm lấn phế quản gốc cách carina gần hơn 2cm; hoặc xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ một bên phổi; hoặc nốt di căn cùng thùy phổi.
Kích thước u >7cm hoặc bất kỳ kích thước nhưng xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh hồi thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina; hoặc nốt di căn khác thủy cùng bên phổi.
* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16]
Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn hạch vùng theo phiên bản 8
N0 Không di căn hạch vùng.
N1 Di căn hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi, trong phổi cùng bên, kể cả do xâm lấn trực tiếp (từ nhóm 10-14 cùng bên).
Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina (từ nhóm 1-9 cùng bên).
Di căn hạch rốn phổi- trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang, hạch thượng đòn.
* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16]
Hình 1.2 Bản đồ hạch vùng rốn phổi và trung thất
* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16]
Bảng 1.3 Phân loại di căn xa theo phiên bản 8
M1a Di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi hoặc di căn gây tràn dịch màng phổi
M1b Di căn ngoài lồng ngực đơn ổ một vị trí.
M1c Di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ ở một hoặc nhiều vị trí.
* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16]
Bảng 1.4 Giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ phiên bản TNM 8
* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16]
Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất đối vớiUTPKTBN Theo Rami-Porta R và cộng sự (2018) Giai đoạn I và II phẫu thuật được có tiên lượng sống 5 năm từ 50 - 80%, trong đó giai đoạn IA1 là90%, giai đoạn IA2 85%, giai đoạn IA3 80%, giai đoạn IB 73%, giai đoạn IIA65%, giai đoạn IIB 56% Giai đoạn III tỉ lệ này giảm xuống còn 20 - 40%,trong đó giai đoạn IIIA là 41%, giai đoạn IIIB 24%, IIIC 12% Riêng giai đoạn IV tỉ lệ sống 5 năm rất thấp (50mm có SUVmax là 17,91 ± 7,27, cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê so với khối u
