ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
-
-HUỲNH NHẬT TÂN
ỨNG DỤNG LƯU HUỲNH NGUYÊN TỐ
TRONG TỔNG HỢP 2-ARYLTHIOCHROMENONE
VÀ 6H-INDOLO[2,3-b]QUINOXALINE
Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 8520301
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Trang 2CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG -HCM
Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam
Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Nguyễn Đăng Khoa
Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Trần Phước Nhật Uyên
Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày 03 tháng 07 năm 2023
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1 Chủ tịch: PGS TS Trần Hoàng Phương
2 Phản biện 1: TS Nguyễn Đăng Khoa
3 Phản biện 2: TS Trần Phước Nhật Uyên
4 Ủy viên: TS Nguyễn Thanh Tùng
5 Thư ký: TS Đặng Bảo Trung
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)
Trang 3ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: Huỳnh Nhật Tân MSHV: 2171029
Ngày, tháng, năm sinh: 11/04/1999 Nơi sinh: Tp Hồ Chí Minh
Chun ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số : 8520301
I TÊN ĐỀ TÀI:
Bằng tiếng Việt : Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2-
arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline
Bằng tiếng Anh :Utilization of elemental sulfur in the synthesis of
2-arylthiochromenones and 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines
II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
- Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 2’-chloroacetophenone và aldehyde thơm
- Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp các dẫn xuất 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline từ indole và o-phenylenediamine
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất các phản ứng trên - Khảo sát phạm vi nhóm thế của các phản ứng trên
III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 05/09/2022
IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/05/2023
V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS Nguyễn Thanh Tùng
GS TS Phan Thanh Sơn Nam
Tp HCM, ngày 12 tháng 06 năm 2023
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam
Trang 4i
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và Phịng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu đã tạo điều kiện để tơi có thể hồn thành luận văn này Tiếp đến, tôi xin gửi lời cảm ơn đến giảng viên hướng dẫn là TS Nguyễn Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh Sơn Nam vì những kiến thức quý báu cũng như những chỉ dẫn tận tình để tơi có thể hồn thành được luận văn này
Tác giả cũng muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh Hoàng Hải, anh Xuân Huy, chị Khánh Duyên đã không ngừng hỗ trợ, giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ những kinh nghiệm thực tiễn cho tôi trong thời gian nghiên cứu tại phịng thí nghiệm
Bên cạnh đó, tác giả xin cảm ơn đến các bạn Thế Danh, Ngọc Hân, Tiến Đạt, Mai Khanh, Thiện Phúc, Đình Sáng vì đã cùng đồng hành trong khoảng thời gian thực hiện luận văn Mọi sự giúp đỡ, chia sẻ, hỗ trợ của các bạn đã tiếp một phần động lực không nhỏ để tác giả có thể hồn thành luận văn
Cuối cùng, tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ba mẹ, những người luôn yêu thương, ủng hộ cá nhân tác giả cũng như những chọn lựa của tác giả hết mình
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 7 năm 2023
Trang 5ii
TÓM TẮT
Trong luận văn này, lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng để phát triển phương pháp
mới nhằm tổng hợp hai khung dị vịng có giá trị là 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline Trong đó, các dẫn xuất 2-arylthiochromenone khác nhau có
thể được tổng hợp trực tiếp từ các 2'-chlorochalcone hoặc sử dụng quy trình hai bước trong một bình phản ứng từ các aldehyde thơm, 2'-chloroactophenone và lưu huỳnh nguyên tố Nghiên cứu phạm vi nhóm thế của phản ứng cho thấy phương pháp này có khả năng dung nạp tốt với các aldehyde thơm mang nhóm đẩy điện tử, các aldehyde dị vòng và một số dẫn xuất của 2'-chloroactophenone Bên cạnh đó, phản ứng ngưng tụ đóng vịng giữa indole và 1,2-diamine dưới sự xúc tiến của lưu huỳnh nguyên tố nhằm
tổng hợp các dẫn xuất 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline cũng được phát triển thành công
Trang 6iii
ABSTRACT
Herein, elemental sulfur was ultilized to develop novel methodologies toward the
synthesis of 2-arylthiochromenones and 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines
2-Arylthiochromenones could be synthesized via direct annulation of 2'-chlorochalcones
and elemental sulfur or using a one-pot two-step model from aromatic aldehydes and 2'-chloroacetophenones Different aryl aldehydes bearing electron-donating group, hetero-aomatic aldehydes and 2'-chloroacetophenone derivatives were well tolerated by the reaction condition Besides, a sulfur-mediated condensation between indoles
and 1,2-diamine for the synthesis of 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines was successfully
Trang 7iv
LỜI CAM ĐOAN
Tác giả xin cam đoan các nghiên cứu trong luận văn này được thực hiện và trình bày bởi cá nhân tác giả, dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Thanh Tùng và GS.TS Phan Thanh Sơn Nam tại Phịng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Nghiên cứu Cấu trúc vật liệu, trực thuộc trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp Tác giả xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về nghiên cứu và luận văn của mình
Trang 8v
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN i
TÓM TẮT ii
LỜI CAM ĐOAN iv
MỤC LỤC v
DANH MỤC HÌNH viii
DANH MỤC BẢNG xiv
DANH MỤC VIẾT TẮT xv
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1
1.1.Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ 1
1.1.1.Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vòng 2
1.1.2.Lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dị vịng khơng lưu huỳnh 11
1.2.Tổng quan về khung 2-arylthiochromenone 15
1.2.1.Sơ lược về 2-arylthiochromenone 15
1.2.2.Các phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone 16
1.2.2.1.Phương pháp sử dụng tác chất có lưu huỳnh trong cấu trúc 16
1.2.2.2.Phương pháp sử dụng nguồn lưu huỳnh ngoài 21
1.3.Tổng quan về khung 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 23
1.3.1. Sơ lược về 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 23
1.3.2. Các phương pháp tổng hợp indolo[2,3-b]quinoxaline 24
1.4.Cơ sở lựa chọn đề tài 29
1.5.Mục tiêu đề tài 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 31
Trang 9vi
2.2.Phương pháp nghiên cứu 31
2.3.Hóa chất và thiết bị phân tích 31
2.3.1.Hóa chất 31
2.3.2.Thiết bị phân tích 35
2.4.Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 2-arylthiochromenone 362.4.1.Quy trình tổng hợp và phân lập enone 36
2.4.2.Quy trình tổng hợp và phân lập 2-arylthiochromenone 37
2.4.3. Quy trình tổng hợp và phân lập 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one (4aa) ở quy mơ 0,5 mmol 38
2.5.Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 6H-indolo[2,3-
b]quinoxaline 38
2.5.1 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1-alkyl-1H-indole và 1-benzyl-1H-indole 38
2.5.2. Quy trình tổng hợp tert-butyl-1H-indole-1-carboxylate 39
2.5.3. Quy trình tổng hợp 1-methyl-5-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-indole 39
2.5.4. Quy trình tổng hợp 4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)morpholine 40
2.5.5. Quy trình tổng hợp và phân lập indolo[2,3-b]quinoxaline 41
2.5.6. Quy trình tổng hợp và phân lập 6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxaline (7aa) ở quy mô 1 mmol 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 43
3.1.Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 43
3.1.1.Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 43
3.1.1.1.Kết quả sơ bộ 43
3.1.1.2.Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 43
Trang 10vii
3.1.1.4.Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng 45
3.1.1.5.Thay đổi trong hướng tiếp cận nghiên cứu 46
3.1.1.6.Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng 47
3.1.1.7.Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng 49
3.1.2.Phạm vi nhóm thế phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 50
3.1.3.Cơ chế đề xuất của phản ứng 57
3.2.Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 60
3.2.1.Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 60
3.2.1.1.Kết quả sơ bộ 60
3.2.1.2.Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 61
3.2.1.3.Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng 62
3.2.1.4.Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng 64
3.2.1.5.Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng 66
3.2.2. Phạm vị nhóm thế phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 66
3.2.3.Cơ chế đề xuất của phản ứng 72
KẾT LUẬN 75
Danh mục các cơng trình khoa học 76
Tài liệu tham khảo 84
PHỤ LỤC A – Đường chuẩn 92
PHỤ LỤC B – Định danh sản phẩm 2-arylthiochromenone 93
Trang 11viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Một số cấu trúc dị vịng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu
huỳnh nguyên tố 2
Hình 1.2 Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6] 3
Hình 1.3 Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [7] 4
Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8] 5
Hình 1.5 Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9] 5
Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10] 6
Hình 1.7 Phản ứng hoạt hóa trực tiếp C(sp3)−H của acetophenone trong điều kiện lưu huỳnh, urea [11] 7
Hình 1.8 Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12] 7
Hình 1.9 Phản ứng tổng hợp 1,3-dithiole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [13] 8
Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione sử dụng lưu huỳnh [14] 9
Hình 1.11 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione từ enaminone [16] 9
Hình 1.12 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [17] 10
Hình 1.13 Cu-TEMPO xúc tác cho phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và lưu huỳnh nguyên tố [18] 10
Hình 1.14 Cu/S xúc tiến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzo[4,5]thienothiazole [19] 11
Hình 1.15 Phản ứng ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc tác lưu huỳnh và sắt (III) [20] 12
Hình 1.16 Phản ứng tổng hợp benzoxazole và dẫn xuất sử dụng lưu huỳnh [21] 12
Hình 1.17 Tổng hợp 2-aroylquinazolin-4(3H)-one sử dụng lưu huỳnh [22] 13
Trang 12ix
Hình 1.19 Lưu huỳnh làm tác nhân oxi trong phản ứng tạo thành benzoxazole hoặc
benzimidazole [24] 14
Hình 1.20 Lưu huỳnh trong phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole [15] 14
Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và Na2S [25] 15
Hình 1.22.Cấu trúc của 1-thioflavone và các dẫn xuất có hoạt tính sinh học 16
Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng phản ứng Friedel-Crafts [36] 17
Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng polyphosphoric acid [38] 17
Hình 1.25 Phản ứng Wittig để tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [41, 42] 18
Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp thiochromen-4-one sử dụng phản ứng đóng vịng giữa hydrazone và methyl thiosalicylate [43] 19
Hình 1.27 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng ICl [44] 19
Hình 1.28 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng xúc tác nickel [45, 46] 20
Hình 1.29 Phản ứng gắn nhóm aryl vào cấu trúc 2-arylthiochromen-4-one [47, 48] 21Hình 1.30 Na2S làm nguồn lưu huỳnh cho phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [49, 50] 22
Hình 1.31 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng NaSH [51] 23
Hình 1.32 Các dẫn xuất có hoạt tính sinh học của indolo[2,3-b]quinoxaline 24
Hình 1.33 Phản ứng tổng hợp indolo[2,3-b]quinoxaline từ isatin và 1,2-phenylenediamine [61, 62] 24
Hình 1.34 Ứng dụng xúc tác nano dị thể cho phản ứng ngưng tụ giữa isatin và o-phenylenediamine [64, 65] 25
Trang 13x
Hình 1.36 Phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline từ
3-(2-bromophenyl)quinoxaline và các amine bậc 1 [68, 69] 27
Hình 1.37 Phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline bằng phương pháp hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)–H của 2-arylquinoxaline [70] 27
Hình 1.38 Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline[71] 28
Hình 1.39 Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 30
Hình 3.1 Hướng tiếp cận mới đến 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one 43
Hình 3.2 Phản ứng tổng hợp 3aa 47
Hình 3.3 Phản ứng tổng hợp 4aa từ 3aa 47
Hình 3.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 51
Hình 3.5 Ảnh hưởng của nhóm bị tách loại đến phản ứng tổng hợp 4aa 58
Hình 3.6 Thí nghiệm khảo sát với các nhóm bị tách loại khác nhau đến phản ứng 59
Hình 3.7 Cơ chế đề xuất của phản ứng tạo thành 4aa 60
Hình 3.8 Hướng tiếp cận mới đến 7aa 61
Hình 3.9 Điều kiện phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 67
Hình 3.10 Thí nghiệm kiểm tra cơ chế phản ứng tạo thành 7aa 73
Hình 3.11 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 7aa 74
Hình A.1 Đường chuẩn của sản phẩm 4aa 92
Hình A.2 Đường chuẩn của sản phẩm 7aa 92
Hình B.1 Phổ 1H NMR của 4aa 94
Hình B.2 Phổ 13C NMR của 4aa 94
Hình B.3 Phổ 1H NMR của 4ab 96
Trang 17xiv
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng 32
Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 44
Bảng 3.2 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 45
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 46
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 48
Bảng 3.5 Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 49
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 1 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4 51
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 2 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4 53
Bảng 3.8 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp 7aa 62
Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại base đến phản ứng tổng hợp 7aa 63
Bảng 3.10 Ảnh hưởng của loại dung môi đến phản ứng tổng hợp 7aa 65
Bảng 3.11 Ảnh hưởng của các môi trường khác nhau đến phản ứng tổng hợp 7aa 66
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau trên tác chất 5 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 7 67
Trang 18xv DANH MỤC VIẾT TẮT 1,10-phen 1,10-phenanthroline 1,1-DPE 1,1-Diphenylethylene 1,1-DPE 1,1-Diphenylethylene 4-DMAP 4-(Dimethylamino)pyridine DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DDQ 2,3-Dichloro-5,6-Dicyanobenzoquinone
DGE Diethylene glycol
DIPEA N,N-Diisopropylethylamine
DMAc N,N-Dimethylacetamide
DMSO Dimethyl sulfoxide
DTBP Di-tert-butyl peroxide
Equiv Equivalent (đương lượng)
GC Sắc ký khí (Gas chromatography)
GC-MS Sắc ký khí – Đầu dò khối phổ (Gas chromatography –
mas spectrometry)
LDA Lithium diisopropylamide
NMM N-Methylmorpholine
NMP N-Methylpyrrolidone
NMR Cộng hưởng từ hạt nhân (nuclear magnetic resonance)
PCy3 Tricyclohexylphosphine
PPA Polyposphoric acid
r.t Nhiệt độ phòng (Room temperature)
Trang 19xvi
TBPB tert-Butyl peroxybenzoate
TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl
TFA Trifluoroethanol
Trang 201
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ
Lưu huỳnh là một nguyên tố đã được khai thác và sử dụng rộng rãi trong đời sống, từ việc ứng dụng trong chế tạo thuốc súng, quá trình lưu hóa cao su, tổng hợp sulfuric acid cũng như là các hợp chất hóa học chứa lưu huỳnh khác [1] Do đó, lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trị là một nguồn nguyên liệu thô quan trọng trong ngành công nghiệp hóa chất hiện đại Trong điều kiện thường, lưu huỳnh là chất rắn khá trơ với
cấu hình vịng tám cạnh (bát phân) S8, không bay hơi, không hút ẩm Những ưu điểm
này với giá thành rẻ, cùng độ tinh khiết cao khiến cho lưu huỳnh là một tác chất tốt có thể được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và là hóa chất dễ dàng tiếp cận [1]
Thực vậy, trong nhiều năm trở lại đây, việc ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp trực tiếp các hợp chất dị vòng ngày càng được nghiên cứu rộng rãi [1-3] Nguyên nhân của xu hướng này đến từ việc các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có nhiều tiềm năng trong ngành công nghiệp dược phẩm, hóa sinh, và các ưu điểm vượt trội của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ [1] Lưu huỳnh nguyên tố được báo cáo rằng có thể đóng nhiều vai trị khác nhau trong tổng hợp hữu cơ như: chất xúc tác, chất oxi hóa, chất khử, hoặc làm nguồn lưu huỳnh trong cấu trúc sản phẩm cuối cùng với khả năng tạo liên kết với các phân tử hữu cơ rời rạc [1] Do đó, nhiều cấu trúc dị vòng chứa lưu huỳnh có giá trị như: thiophene, thienoindole, thienothiazole, thiazole, benzothiazole và thiadiazole đã được tổng hợp
Trang 212
Hình 1.1 Một số cấu trúc dị vịng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu
huỳnh nguyên tố
1.1.1 Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vịng
Tính chất quan trọng nhất để lưu huỳnh nguyên tố được ứng dụng trong việc tổng các dị vịng chứa lưu luỳnh chính là khả năng tạo thành liên kết giữa nó với các cấu trúc hữu cơ trong nhiều điều kiện khác nhau Trong đó, các liên kết quan trọng như C–S, N–S,… có thể dễ dàng hình thành trong ở mơi trường êm dịu so với các phương pháp
truyền thống như sử dụng tác nhân Lawesson, P4S10 hay sử dụng tiền chất chứa sẵn lưu
huỳnh vốn kém bền và độc hại [4, 5] Chính vì vậy, việc sử dụng lưu huỳnh ngun tố làm nguồn lưu huỳnh trong nhằm tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng được phát triển và mở rộng Vào năm 2017, Ni và cộng sử đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 1-methylindole và các dẫn xuất khác nhau của acetophenone để tổng hợp ra các cấu trúc
thiophene-fused indole (Hình 1.2) [6] Phản ứng ba cấu tử này xảy ra trong điều kiện
nhiệt độ cao và môi trường acid, từ đó, tạo thành các dẫn xuất thieno[2,3-b]indole
Một điểm thú vị ở phản ứng này chính là khả năng chọn lọc vị trí nhóm phenyl ở C3 hoặc C2 được định hướng bởi loại dung môi sử dụng Khi sử dụng hỗn hợp
dioxane/benzotrifluoride, các dẫn xuất khác nhau của 3-arylthieno[2,3-b]indole (1)
được sinh ra với hiệu suất trung bình khá Trong khi đó, dung mơi DMF được báo cáo
rằng có thể giúp tăng độ chọn lọc của phản ứng tạo 2-arylthieno[2,3-b]indole (2) nhờ
vào việc tạo thành sản phẩm trung gian từ phản ứng Willgerodt giữa DMF, acetophenone và lưu huỳnh nguyên tố Trung gian này tiếp đến được chuyển hóa dễ
Trang 223
Hình 1.2 Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6]
Cùng năm đó, nhóm nghiên cứu của Wang đã sử dụng bột lưu huỳnh nguyên tố, các dẫn xuất arylacetaldehyde và 1,3-dicarbonyl để tổng hợp thành cơng các chất dị vịng
họ 2-arylthiophene (Hình 1.3) [7] Ưu điểm của phương pháp này là sử dụng các tác
chất có sẵn và nguồn lưu huỳnh không độc hại Các phản ứng được thực hiện tại nhiệt
độ 95 oC trong vòng 16 giờ, và cho hiệu suất ở mức từ vừa phải đến tốt Khảo sát ảnh
hưởng của các base lên hiệu suất phản ứng cho thấy hệ đệm K2CO3/KHCO3 trong dung môi DMSO mang lại hiệu quả tốt hơn hẳn so với việc chỉ sử dụng một base duy nhất Bên cạnh đó, phạm vi nhóm thế của phương pháp chứng minh khả năng tương thích cao với các dẫn xuất arylacetaldehyde chứa các nhóm chức như fluoro, chloro,
methyl và methoxy và một số cấu trúc β-ketone ester khác nhau Sau đó, nhóm tác giả
Trang 234 chỉ với hiệu suất thấp Cơ chế của phản ứng này được đề xuất bắt đầu bằng quá trình ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa phenylacetaldehyde và pentane-2,4-dione trong điều kiện không lưu huỳnh để tạo thành trung gian Sau đó, việc có mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong hệ phản ứng sẽ thúc đẩy quá trình đóng vịng diễn ra nhằm hình thành sản phẩm thiophene mong muốn
Hình 1.3 Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh
nguyên tố [7]
Trong một công bố khác cùng năm, các dẫn xuất sultam khác nhau đã được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ đơn giản giữa 2-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt
độ từ 100 – 135 oC (Hình 1.4) [8] 3-Picoline và N-methylmorpholine là hai loại base
mang lại hiệu quả tốt khi giúp sản phẩm mong muốn được hình thành với hiệu suất trong khoảng 62 – 87% ở điều kiện khơng dung mơi Nhóm tác giả Nguyen và cộng sự
đã đề xuất quá trình hình thành sản phẩm sultam được bắt đầu việc sulfur hóa C(α)–H
Trang 245
Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8]
Tiếp nối những tiến bộ đó, Nguyen và các cộng sự tiếp tục phát triển một phản ứng khác cũng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và 2-nitrochalcone để tổng hợp các dẫn xuất
của aroylbenzothiophene (Hình 1.5) [9] Ở phương pháp này, nhóm nitro của
2-nitrochalcone vừa đóng vai trị hoạt hóa liên kết C=C, vừa có vai trị là nhóm bị tách loại Bên cạnh đó, sự lựa chọn loại base cho phản ứng cũng đóng vai trò hết sức quan
trọng khi các base mạnh với pKa lớn hơn 10 thể hiện sự hiệu quả vượt trội trong việc
hình thành sản phẩm mong muốn So với cơng bố trước đây, thay vì tạo thành liên kết N–S dưới sự hỗ trợ của các base yếu hơn [8], quá trình hình thành 2-benzoylbenzothiophene được diễn ra theo một con đường hoàn toàn khác Ngoài ra, phương pháp cho khả năng dung nạp nhóm thế tốt khi các dẫn xuất khác nhau của hai tiền chất chứa các cả nhóm đẩy electron như methyl, methoxy và hút electron mạnh như nitro đều có độ tương thích cao Thêm vào đó, một số dẫn xuất chứa dị vịng như pyridine, thiophene cũng có thể được tổng hợp với hiệu suất từ khá đến tốt
Hình 1.5 Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9]
Một năm sau đó, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất thioaurone từ 2'-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của các amine bậc ba đã được cùng nhóm nghiên cứu
báo cáo (Hình 1.6) [10] Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy chỉ cần sự có
mặt của một amine bậc ba như Et3N cũng có thể làm phản ứng xảy ra với hiệu suất
cao Tuy nhiên, khi có mặt một chất phụ gia là DMSO, nhiệt độ phản ứng có thể giảm
Trang 256
sự kết hợp của Et3N và DMSO, các dẫn xuất của thioaurone mang các nhóm chức có
giá trị như fluoro, trifluoromethyl hay các nhóm định hướng hút điện tử, đẩy điện tử đều tương thích với phương pháp
Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10]
Vào năm 2019, nhóm nghiên cứu của chúng tơi đã phát triển thành công một phương pháp tổng hợp các thienothiazole với ưu điểm sử dụng các tác chất ban đầu đơn giản,
rẻ tiền và có sẵn như acetophenone, urea và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.7) [11]
Trong đó, liên kết C(sp3)−H của acetophenone được hoạt hóa trực tiếp bằng lưu huỳnh
và urea Từ đó, phản ứng tạo thành 2-phenylbenzo[4,5]thieno[3,2-d]thiazole trong điều kiện dung môi DMSO/pyridine hoặc sản phẩm
benzo[4,5]-thieno[3,2-d]thiazol-2-yl(phenyl)methanone khi có sự có mặt của base DABCO và hệ dung môi DMSO/nước
ở nhiệt độ 120 oC Khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế lên hiệu suất phản ứng cho thấy
Trang 267
Hình 1.7 Phản ứng hoạt hóa trực tiếp C(sp3)−H của acetophenone trong điều kiện lưu
huỳnh, urea [11]
Cùng năm, Fu và các cộng sự đã nghiên cứu và phát triển quy trình mới để tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-5-acylthiazole bằng một phản ứng đóng vịng từ enaminone,
cyanamide và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.8) [12] Nhóm nghiên cứu kết luận rằng
loại base sử dụng phù hợp nhất cho phản ứng là N-methylmorpholine Bên cạnh đó,
với khảo sát phạm vi của các dẫn xuất enaminone, cả hai loại nhóm thế hút điện tử và cho điện tử đều phù hợp với phương pháp khi cho hiệu suất sản phẩm mong muốn ở mức từ vừa phải đến tốt Đặc biệt các nhóm thế dimethyl, dimethoxy và difluoro trên vịng thơm cho hiệu suất từ 90% trở lên Quá trình tổng hợp có nhiều ưu điểm như các tác chất có sẵn, điều kiện phản ứng êm dịu, khả năng tương thích với các nhóm thế tốt và quan trọng là có thể dễ dàng tổng hợp với quy mơ lớn, phù hợp cho q trình tổng hợp trong hóa dược
Hình 1.8 Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12]
Bên cạnh các phản ứng giữa lưu huỳnh và nhóm nitro được gắn trên cấu trúc chalcone,
việc hoạt hóa liên kết C=C ở vị trí α và β của chalcone bằng lưu huỳnh nguyên tố cũng
Trang 278 dime lưu hóa của chalcone với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp nên cấu trúc 1,3-dithiole mang bốn nhóm thế aryl ở nhiệt độ phòng đã được thực hiện
(Hình 1.9) [13] Sự hiện diện của các base trong hệ được xem là quan trọng đối với
khả năng phản ứng vì chúng có vai trị mở vịng lưu huỳnh Nhiều loại base khác nhau đã được thử nghiệm trong báo cáo này như các base hữu cơ DABCO, triethylamine,
tri-n-propylamine, t-butylamine, DIPEA, N-methylpiperidine,
2,2,6,6-tetramethylpiperidine, N-methylpyrrolidine hoặc các base vô cơ như CsF, Na2S.5H2O,
K2CO3 và mang lại hiệu suất ở mức từ vừa phải tới khá Ngồi ra, q trình phân lập
sản phẩm tương đối đơn giản khi chỉ cần lọc và rửa sản phẩm mong muốn với methanol
Hình 1.9 Phản ứng tổng hợp 1,3-dithiole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [13]
Ngoài ra, các dẫn xuất của thiazole-2-thione cũng có thể được tổng hợp sử dụng chalcone là nguồn nguyên liệu đầu cùng với lưu huỳnh và phenyl isothiocyanate
(Hình 1.10) [14] Phản ứng xảy ra nhờ vào khả năng mở vòng lưu huỳnh của xúc tác
base là DABCO ở nhiệt độ 80 oC Bên cạnh đó, DMSO cũng được đề xuất có khả năng
oxi hóa sản phẩm phụ H2S của q trình khi sự tạo thành của nó được xem là khơng có
Trang 289
Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione sử dụng lưu huỳnh [14]
Một phương pháp khác hướng đến các thiazole-2-thione cũng sử dụng lưu huỳnh
nguyên tố đã được nhóm nghiên cứu của Zhang cơng bố (Hình 1.11) [16] Sản phẩm
mong muốn được tạo thành dựa trên quá trình oxi hóa nối tiếp đóng vịng của các enaminone Phản ứng xảy ra mà khơng cần sự có mặt của các kim loại chuyển tiếp mà
thay vào đó, chỉ tert-butyl peroxybenzoate (TBPB) được sử dụng làm chất oxi hóa ở
nhiệt độ 130 oC để thu được sản phẩm mong muốn từ tốt đến cao Ngoài ra, phạm vi
thực hiện của phương pháp tương đối rộng khi các enaminone chứa vòng thơm, dị vòng, vòng no đều thể hiện sự tương thích cao
Hình 1.11 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione từ enaminone [16]
Vào năm 2021, nhóm nghiên cứu của Zhang đã phát triển phản ứng tổng hợp các dẫn
xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole sử dụng lưu huỳnh và sodium
chlorodifluoroacetate (ClCF2CO2Na) làm nguồn fluor (Hình 1.12) [17] Phản ứng ba
thành phần gồm 2′-aminochalcone, lưu huỳnh và ClCF2CO2Na được thực hiện trong
Trang 2910 phản ứng này tương đối rộng khi các tác chất mang nhóm đẩy điện tử mạnh như –
OMe, hoặc cả nhóm hút điện tử mạnh như –CN, –NO2 đều tạo thành sản phẩm mong
muốn với hiệu suất ở mức từ khá đến tốt
Hình 1.12 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole
sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [17]
Ngoài ra, việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp cũng được báo cáo rằng có thể hoạt hóa lưu huỳnh trong một số phản ứng Ở công bố vào năm 2020 của Teja và cộng sự,
các dẫn xuất khác nhau của 2-acylthieno[2,3-b]quinoline được tổng hợp bằng phản
ứng dehydro hóa đóng vịng của 2-halo-quinolinyl ketone và lưu huỳnh nguyên tố sử
dụng xúc tác Cu-TEMPO (Hình 1.13) [18] Chất lỏng ion tetrabutylammonium acetate
(TBBA) được sử dụng làm dung môi cho phản ứng ở điều kiện nhiệt độ 90 oC và mang
lại hiệu suất tốt Một điểm đáng lưu ý nữa của phương pháp đó chính là khi khảo sát với những nhóm thế khác nhau lại cho kết quả hiệu suất khơng q khác biệt Do đó, có thể xem rằng ảnh hưởng không gian và điện tử trên cấu trúc 2-chloroquinolinyl ketone đến phản ứng này là khơng đáng kể
Hình 1.13 Cu-TEMPO xúc tác cho phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và lưu
huỳnh nguyên tố [18]
Cùng năm đó, Zhang và cộng sự đã sử dụng CuCl cùng với lưu huỳnh để xúc tiến cho
Trang 302-(2-11
bromophenyl)acetonitrile và các aryl aldehyde (Hình 1.14) [19] Sự hiện diện của
ligand 1,10-phenanthroline trong phản ứng này được xem là yếu tố thiết yếu khi các
ligand khác như L-proline hay picolinic acid khơng giúp q trình tạo thành sản phẩm
diễn ra Bên cạnh đó, thử nghiệm với các loại base khác nhau cho thấy K2CO3 mang
sự tương thích cao với phản ứng này với hiệu suất sản phẩm chính đạt 72% Phạm vi nhóm thế của phương pháp phù hợp với nhiều dẫn xuất 2-(2-bromoaryl)acetonitrile và aryl aldehyde khác nhau, mang lại hiệu suất từ vừa phải đến khá tốt
Hình 1.14 Cu/S xúc tiến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzo[4,5]thienothiazole [19] 1.1.2 Lưu huỳnh ngun tố trong tổng hợp các dị vịng khơng lưu huỳnh
Ngồi vai trị làm nguồn lưu huỳnh trong sản phẩm, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng lưu huỳnh ngun tố cịn có khả năng xúc tiến cho các phản ứng ngưng tụ cũng như oxi hóa khử đóng vịng khác nhau Một ví dụ tiêu biểu là cơng bố của nhóm tác giả
Nguyen và cộng sự về phản ứng tổng hợp quinoxaline từ o-nitroaniline và
2-arylethylamine sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và muối sắt (III) chloride vào năm 2013
(Hình 1.15) [20] Lưu huỳnh nguyên tố và FeCl3.6H2O được báo cáo rằng có thể tạo
Trang 3112
Hình 1.15 Phản ứng ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc
tác lưu huỳnh và sắt (III) [20]
Bên cạnh đó, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một chất oxi hóa rẻ tiền và xanh hơn so với các muối, oxide kim loại hoặc một số chất oxi hóa hữu cơ cũng tạo ra được nhiều sự hứng thú cho giới khoa học Vào năm 2017, Nguyen và Retailleau đã thực
hiện phản ứng oxi hóa ghép đơi giữa o-aminophenol và ketone nhằm thu được các sản
phẩm họ benzoxazole (Hình 1.16) [21] Sự hiện diện của các amine bậc bốn như là
N-methyl morpholine hoặc N-N-methyl piperidine có vai trò làm tác nhân mở vòng lưu
huỳnh để thúc đẩy quá trình phản ứng diễn ra Sự hình thành của sản phẩm benzoxazole được giải thích dựa trên cơ chế của phản ứng Willgerodt, khi đó, hiệu suất của sản phẩm mong muốn có xu hướng giảm khi tăng độ dài của mạch carbon no của tác chất ketone
Hình 1.16 Phản ứng tổng hợp benzoxazole và dẫn xuất sử dụng lưu huỳnh [21]
Ở công bố vào năm 2019, Nguyen và cộng sự đã đề xuất một phương pháp tổng hợp
các các 2-aroylquinazolin-4(3H)-one từ anthranilamide và acetophenone sử dụng lưu
huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến (Hình 1.17) [22] Lưu huỳnh trong DMSO được đề
Trang 3213
Hình 1.17 Tổng hợp 2-aroylquinazolin-4(3H)-one sử dụng lưu huỳnh [22]
Vào năm 2019, Pavithra và cộng sự đã phát triển thành cơng một quy trình tổng hợp
2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one từ 2-aminopyridine và β-ketoester sử dụng lưu
huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến (Hình 1.18) [23] Điểm đặc biệt ở phản ứng này
chính là nó được thực hiện ở điều kiện không dung môi, không cần sự có mặt của kim loại chuyển tiếp và các chất oxi hóa Khảo sát điều kiện phản ứng cũng cho thấy rằng sự hiện diện của dung môi làm giảm hiệu quả của q trình Thêm vào đó, các Lewis
acid như Yb(OTf)3, FeCl3 cũng cho hiệu quả cao trong phản ứng này nhưng lưu huỳnh
thể hiện sự vượt trội hơn về tính kinh tế Lưu huỳnh đóng vai trị như một Lewis acid,
làm tăng tính ái điện tử tại nhóm carbonyl trên cấu trúc β-ketoester nhằm tham gia
phản ứng cộng ái nhân với gốc amino của 2-aminopyridine
Hình 1.18 Lưu huỳnh xúc tiến cho phản ứng tổng hợp pyridopyrimidin-2-one [23]
Ngoài ra, việc sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi hóa cũng cung cấp một chiến lược tổng hợp hữu hiệu cho các hợp chất benzoxazole hoặc benzimidazole từ 2‐aminophenol
hoặc o-phenylenediamine với phenylacetylene (Hình 1.19) [24] Trong nghiên cứu
này, các o-aminoarene được đề xuất vừa có vai trị làm tác nhân ghép đơi, vừa có khả
năng hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố Thêm vào đó, khi khảo sát ảnh hưởng của các
Trang 3314 tố thể hiện sự hiệu quả vượt trội với phản ứng này Phạm vi nhóm thế của phương pháp này tương đối rộng khi tác giả báo cáo 28 dẫn xuất sản phẩm khác nhau, tuy nhiên, hiệu suất phản ứng chỉ đạt ở mức từ trung bình đến vừa phải
Hình 1.19 Lưu huỳnh làm tác nhân oxi trong phản ứng tạo thành benzoxazole hoặc
benzimidazole [24]
Tiếp nối những tiến bộ đó, một báo cáo tương tự đã được Nguyen và cộng sự công bố
nhằm tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole từ acetophenone và o-aminophenols vào năm
2021 (Hình 1.20) [15] Cũng dựa trên phản ứng Willgerodt, phản ứng tạo thành sản
phẩm trung gian benzoxazole, tuy nhiên, sự hiện diện của hệ lưu huỳnh/DMSO tiếp tục oxi hóa trung gian này thành sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tới đến tốt Ngoài ra, nghiên cứu phạm vi nhóm thế của phản ứng này cho thấy phương pháp có khả năng dung nạp tốt đối với các dẫn xuất mang nhóm hút, đẩy điện tử trên tác chất acetophenone cũng như các cấu trúc dị vịng
Hình 1.20 Lưu huỳnh trong phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole [15]
Áp dụng chiến lược tương tự, nhóm nghiên cứu của Nguyen đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxi hóa cho phản ứng ghép đơi oxi hóa của 2-aminophenol với
các aldehyde nhằm tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole (Hình 1.21) [25] Ngồi
vai trò làm một Lewis acid, Na2S.5H2O trong báo cáo này cịn có chức năng mở vịng
Trang 342-15 aminophenol cho kết quả các nhóm thế alkyl, chloro, methylsulfonyl đều tương thích với q trình tổng hợp với hiệu suất tốt Kết quả tương tự thu được khi khảo sát nhóm thế bên phía của benzaldehyde Các nhóm thế hút điện tử và cho điện tử đều tương thích với điều kiện phản ứng
Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và Na2S [25]
Tổng kết lại, lưu huỳnh nguyên tố là một tác chất đầy tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ đã, đang, và sẽ còn được tiếp tục ứng dụng rộng rãi trong tương lai bởi những ưu điểm về cả khả năng phản ứng, yếu tố kinh tế lẫn yếu tố môi trường Việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong việc tổng hợp các dị vòng đang ngày một được chú trọng và phát triển
1.2 Tổng quan về khung 2-arylthiochromenone 1.2.1 Sơ lược về 2-arylthiochromenone
Ngày nay, các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh ngày càng được quan tâm, nghiên cứu rộng rãi bởi ứng dụng rộng rãi của chúng trong nhiều lĩnh vực như hóa sinh, hóa
dược Trong đó, 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one cịn được biết đến với tên gọi
1-thioflavone đã và đang được các nhà khoa học quan tâm bởi các hoạt tính sinh học của nó và dẫn xuất như kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư [26-29] Ngồi ra, khung 1-thioflavone cịn có tiềm năng trở thành tiền chất để tổng hợp ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mới Ví dụ như việc nguyên tử lưu huỳnh trên thioflavone có thể dễ dàng oxi hóa để tạo thành các dẫn xuất chứa nhóm sulfone hoặc vinylsulfone [30, 31] Các hợp chất tương tự mang những nhóm chức này đã được báo cáo có khả năng bảo vệ
thần kinh, ức chế enzym HIV-1 intergrase (Hình 1.22) [32-35] Tuy nhiên so với
Trang 3516 phát triển nhiều phương pháp tổng hợp mới để có thể nâng cao hiệu quả quá trình cũng như mở rộng cấu trúc của dẫn xuất thioflavone Tuy nhiên, một số phản ứng vẫn có gặp phải những hạn chế như: 1) quá trình tổng hợp cần nhiều bước dẫn đến hiệu suất chung quá trình thấp; 2) phạm vi ứng dụng hẹp, không áp dụng được cho nhiều cấu trúc khác nhau; 3) điều kiện phản ứng khắc nghiệt [29] Do đó, việc khắc phục các nhược điểm nêu trên và tận dụng các ưu điểm của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ để phát triển một phương pháp mới hướng đến cấu trúc này là điều cần thiết
Hình 1.22.Cấu trúc của 1-thioflavone và các dẫn xuất có hoạt tính sinh học 1.2.2 Các phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone
1.2.2.1 Phương pháp sử dụng tác chất có lưu huỳnh trong cấu trúc
❖ Phương pháp không sử dụng kim loại chuyển tiếp
Ban đầu, đa số các phản ứng tổng hợp nên cấu trúc 2-arylthiochromenone đều sử dụng các tác chất có chứa sẵn lưu huỳnh trong phân tử Một trong số đó có thể kể đến
phương pháp tổng hợp mà Truce và Goldhamer đã xây dựng vào năm 1959 (Hình 1.23) [36] Với ý định ban đầu là tổng hợp các dẫn xuất indenone (B) từ hai đồng phân
cis hoặc trans của β-p-tolylmercaptocinnamic acid bằng phản ứng đóng vịng nội phân
tử theo kiểu Friedel-Crafts trong môi trường Lewis acid Tuy nhiên, cả hai đồng phân
này đều chỉ tạo thành sản phẩm 2-arylthiochromen-4-one (A) tương ứng với hiệu suất gần như hồn tồn mà khơng xuất hiện sản phẩm (B) Gần 20 năm sau, nhóm nghiên
Trang 3617 phẩm indenone, khả năng dung nạp nhóm thế kém và tác chất phải tổng hợp qua nhiều bước
Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng phản ứng Friedel-Crafts
[36]
Bên cạnh đó, vào năm 1964, Bossert đã phát triển một phương pháp hiệu quả để tổng
hợp 2-arylthiochromen-4-one và các dẫn xuất (Hình 1.24) [38] Trong nghiên cứu này,
polyphosphoric acid (PPA) được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng ngưng tụ giữa các
dẫn xuất của thiophenol và các β-ketoester ở nhiệt độ cao để thu được sản phẩm mong
muốn Đây là phương pháp được sử dụng phổ biến và đơn giản nhất để có thể tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one trong vòng nhiều năm Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng này chỉ ở mức từ trung bình đến vừa phải và phạm vi phản ứng cịn khá hạn chế [39, 40]
Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng polyphosphoric acid
[38]
Ngoài ra, phản ứng Wittig cũng cung cấp một chiến lược tổng hợp hiệu quả cho các dẫn xuất khác nhau của 2-arylthiochromen-4-one Hướng tiếp cận này đã được nhóm
nghiên cứu của Kumar phát triển vào các năm 1994 và 2001 (Hình 1.25) [41, 42]
Trang 3718 thioester và tác nhân Wittig để thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao (trên 80%) Phương pháp này cung cấp một chiến lược hiệu quả để tổng hợp các 2-arylthiochromen-4-one với hiệu suất cao, phạm vi nhóm thế rộng với cả các nhóm đẩy điện tử mạnh và rút điện tử mạnh Mặc cho những tiến bộ đó, quy trình xảy ra với nhiều bước và các tác nhân Wittig không được thương mại hóa rộng rãi là những rào cản của cách tiếp cận này
Hình 1.25 Phản ứng Wittig để tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [41, 42]
Vào năm 1998, French và cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất thiochromen-4-one
có nhóm thế ở vị trí 2 và 3 khi nghiên cứu phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cơ lithium
C(),N-benzoylhydrazone hoặc C(),N-carboalkoxyhydrazone (1) và methyl
thiosalicylate (Hình 1.26) [43] Ở báo cáo này, việc thay đổi methyl
2-hydroxylsalicylate bằng methyl thiosalicylate không tạo thành được hợp chất tượng tư
như (2) với lưu huỳnh trong cấu trúc mà thay vào đó, sản phẩm (3) được tạo thành với
Trang 3819
Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp thiochromen-4-one sử dụng phản ứng đóng vịng giữa
hydrazone và methyl thiosalicylate [43]
Trong công bố vào năm 2006, nhóm nghiên cứu của Zhou đã phát triển một hướng tiếp cận khác để tổng hợp các dẫn xuất của aryl-3-iodochromenone từ các
2-methylthioaryl alkynone (Hình 1.27) [44] Tác chất được xử lí với ICl (iodine
chloride) ở nhiệt độ thấp và thời gian ngắn để thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân
tử Cơ chế đề xuất của phản ứng thể hiện rằng ICl là nguồn cung cấp ion I+, ion này
sau đó sẽ phản ứng với liên kết ba của alkynone tạo ra trung gian iodonium (A) Sau
đó, lưu huỳnh ở nhóm methylthio với tính ái nhân của mình, có thể thực hiện q trình đóng vòng nhằm tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tốt Sản phẩm thu được cịn có thể tiếp tục được nhóm chức hóa nhờ vào sự hiện diện của nhóm iodo ở vị trí số 3
Hình 1.27 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng ICl [44]
Trang 3920 Việc sử dụng kim loại chuyển tiếp trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ cũng mang đến các chiến lược hiệu quả để tổng hợp các 2-arylthiochromenone Vào năm 2011, Inami và cộng sự đã đề xuất một phương pháp mới nhằm điều chế các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh khác nhau từ thiophthalic anhydride và alkyne sử dụng xúc tác nickel [45] Điểm đáng lưu ý ở chiến lược tổng hợp này đến từ việc khi thay đổi các loại ligand cùng với dung môi khác nhau sẽ tạo ra được các sản phẩm dị vòng khác nhau chỉ từ
hai tác chất trên với hiệu suất từ khá đến tốt Trong đó, việc sử dụng ligand PMe3 phù
hợp cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất thiochromen-4-one Tiếp nối các tiến bộ đó, nhóm nghiên cứu này tiếp tục cơng bố một phương pháp khác cũng sử dụng xúc tác
nickel cho phản ứng ghép đôi giữa thioisatin và alkyne (Hình 1.28) [46] Phản ứng
này xảy ra ở điều kiện êm dịu hơn (50 oC) mà vẫn cho sản phẩm mong muốn với hiệu
suất cao và phạm vi nhóm thế tương đối
Hình 1.28 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng xúc tác nickel [45, 46]
Bên cạnh các phương pháp nên trên, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm thực hiện phản ứng gắn trực tiếp nhóm aryl vào vị trí số 2 của khung thiochromen-4-one cũng đã được nghiên cứu Mơ-típ này lần đầu được phát triển bởi Klier và các cộng sự khi sử dụng tác nhân cơ kẽm TMP-base ZnCl.LiCl và tác nhân ái điện tử để gắn thêm nhóm thế ở vị trí số 2 hoặc hai nhóm thế tại vị trí số 2 và 3 lên khung
thiochromenone (Hình 1.29) [47] Tiếp nối những tiến bộ đó, một chiến lược tổng hợp
Trang 4021 lớn đối với cả phía thiochromone lẫn arylboronic acid và cho hiệu suất từ trung bình đến tốt
Hình 1.29 Phản ứng gắn nhóm aryl vào cấu trúc 2-arylthiochromen-4-one [47, 48]
1.2.2.2 Phương pháp sử dụng nguồn lưu huỳnh ngoài
Nhận thấy việc sử dụng các tác chất hữu cơ có chứa nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc tương đối kém phổ biến, đắt tiền, kém bền, có độc tính cũng như mùi hương khó chịu, một số nguồn lưu huỳnh ngoài như sodium hydrosulfide, sodium sulfide hoặc
xanthate (KCS2OEt) đã được ứng dụng để tổng hợp khung 2-arylthiochromenone
Hướng tiến cập này cho phép mở rộng thêm các quy trình tổng hợp với sự đa dạng về các tác chất sử dụng Một trong những phương pháp đầu tiên đã được đề cập đến trong
công bố vào năm 2009 của Willy và cộng sự Trong đó, các dẫn xuất 4H-thiochromen-4-one và 4H-thiopyrano[2,3-b]pyridin-4H-thiochromen-4-one đã được tổng hợp bằng phản ứng ghép
đơi, cộng hợp và thế ái nhân trên vịng thơm của ba cấu tử sử dụng xúc tác Pd (Hình 1.30a) [49] Ở phương pháp này, giai đoạn đầu là q trình ghép đơi Sonogashira giữa
2-halobenzoyl chloride và alkyne được thực hiện trong điều kiện xúc tác Pd và Cu để hình thành alkynone Sau đó, phản ứng cộng Michael giữa alkynone với sodium sulfide xảy ra tiếp nối với q trình đóng vịng nội phân tử để hình thành các dẫn xuất
của 4H-thiochromen-4-one với hiệu suất từ vừa phải đến khá Thêm vào đó, khảo sát
phạm vi phản ứng cho thấy các alkyne mang nhóm thế dị vòng thơm nghèo điện tử cho hiệu suất sản phẩm thấp Tương tự, vào năm 2012, nhóm nghiên cứu của Yang đã nghiên cứu quá trình tổng hợp các dẫn xuất của thiochromen-4-one thông qua phản