Đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm cấp của viên nang cứng chứa cao khô từ bài thuốc cổ truyền cao hy thiêm trên động vật thực nghiệm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THUỲ LINH ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CẤP CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA CAO KHÔ TỪ BÀI THUỐC CỔ TRUYỀN CAO HY THIÊM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2023 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: NGUYỄN THUỲ LINH ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CẤP CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA CAO KHÔ TỪ BÀI THUỐC CỔ TRUYỀN CAO HY THIÊM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2018.Y Người hướng dẫn: TS TRẦN THỊ VÂN ANH ThS NGUYỄN VĂN KHANH Hà Nội – 2023 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em suốt năm học tạo điều kiện cho thực làm khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô môn Dược lý tạo điều kiện cho thực đề tài nghiên cứu Tơi xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ, ThS Nguyễn Văn Khanh ThS Đặng Kim Thu ln nhiệt tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi nhiều suốt q trình thực hồn thành Khố luận Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè quan tâm, ủng hộ hỗ trợ tơi q trình thực Khóa luận Mặc dù cố gắng, kiến thức kinh nghiệm tơi cịn hạn chế nên khơng thể tránh thiếu sót Kính mong nhận lời nhận xét, góp ý thầy để Khóa luận tốt nghiệp tơi hồn thiện Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2023 Sinh vên Nguyễn Thuỳ Linh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ COX Cyclooxygenase COX1 Cyclooxygenase - COX2 Cyclooxygenase - DMARDs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm IL1 Interleukin IL4 Interleukin IL6 Interleukin LBT4 LT NSAIDS Sản phẩm Lipo-oxygenase Leucotrien Các thuốc kháng viêm không steroid PAF Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu PG Prostaglandin TNF TNF-α Tumor Necrosis Factors Lymphotoxin-alpha DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số mơ hình chống viêm, giảm đau thực nghiệm 14 Bảng 1.2 Một số nghiên cứu tác dụng chống viêm giảm đau thảo dược nước 15 Bảng 3.1 Kết định lượng Kirenol, darutosid darutigenol mẫu cao Hy thiêm dùng để đóng nang 28 Bảng 3.2 Kết nghiên cứu độc tính cấp cao Hy thiêm 29 B Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cao Hy thiêm (CHT) tới trung bình tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột thời điểm sau gây 31 viêm (n = 10) Bảng 3.4 Tỷ lệ (%) giảm phù chân chuột so với nhóm chứng bệnh nhóm tham chiếu nhóm dùng Cao Hy thiêm (CHT) 32 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Cao Hy Thiêm lên số quặn đau 33 chuột nhắt trắng 30 phút sau tiêm acid acetic (n =10) DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Hiện tượng biến đổi ổ viêm Hình 1.2 Cơ chế tác dụng thuốc chống viêm NSAIDS Hình 1.3 Vị trí tác dụng thuốc chống viêm 10 Hình 1.4 Cơ chế tác dụng thuốc tê 13 Hình 1.5 Cây Hy Thiêm 16 Hình 1.6 Các ent-pimarane diterpenoid phân lập từ Hy thiêm 18 Hình 1.7 Các ent-kaurant diterpenoid phân lập từ Hy thiêm 19 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 23 Hình 3.1 Sắc ký đồ HPLC hỗn hợp chất chuẩn Kirenol (1), Darutosid (2), Darutigenol (3) (A), mẫu trắng (B), mẫu thử Hy thiêm (C) 28 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Biểu đồ ảnh hưởng Cao Hy Thiêm (CHT) 30 tới thể tích bàn chân chuột thời điểm sau gây viêm (n = 10) Biểu đồ 3.2 Biểu đồ số đau quặn lô nghiên cứu đo khoảng thời gian phút sau tiêm acid acetic (n=10) 34 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương - TỔNG QUAN 1.1.Viêm 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Nguyên nhân gây viêm 1.1.3 Phân loại viêm 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 1.1.5 Thuốc chống viêm 1.2 Đau 10 1.2.1 Định nghĩa 10 1.2.2 Phân loại cảm giác đau 11 1.2.3 Receptor với cảm giác đau 11 1.2.4 Các thuốc giảm đau 12 1.3 Tổng quan mơ hình chống viêm giảm đau nghiên cứu động vật thực nghiệm 14 1.4 Tổng quan thuốc Cổ truyền Hy Thiêm 15 1.4.1 Tình hình nghiên cứu thảo dược có tác dụng chống viêm, giảm đau 15 1.4.2 Bài thuốc Hy Thiêm 16 Chương - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên vật liệu 21 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.2 Thuốc đối chứng hoá chất dùng nghiên cứu 21 2.1.3 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 21 2.1.4 Động vật sử dụng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Định lượng kirenol, darutosid darutigenol cao khô Hy thiêm 23 2.2.2 Nghiên cứu độc tính cấp 24 2.2.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp 25 2.2.4 Nghiên cứu tác dụng giảm đau 27 2.2.5 Xử lý số liệu 27 Chương - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Kết định lượng Kirenol, darutosid darutigenol mẫu cao dùng để đóng nang 28 3.2 Kết nghiên cứu độc tính cấp 28 3.3 Kết nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp 30 3.4 Kết nghiên cứu tác dụng giảm đau cấp 32 Chương - BÀN LUẬN 35 4.1 Về độc tính cấp 35 4.2 Tác dụng chống viêm cấp 35 4.3 Tác dụng giảm đau 36 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO MỞ ĐẦU Viêm vừa phản ứng tự vệ thích nghi thể nhằm phá hủy loại trừ vật lạ chúng xâm nhập vào thể, vừa phản ứng bệnh lý trình viêm gây tổn thương, hoại tử, rối loạn chức quan mức độ nặng nề, nguy hiểm [1] Viêm đau thường song hành gây nhiều khó chịu cho người bệnh, triệu chứng thường gặp nhiều bệnh cảnh Trên lâm sàng, dùng nhiều nhóm thuốc khác để ức chế, làm giảm triệu chứng như: thuốc giảm đau, chống viêm NSAIDs hay nhóm thuốc giảm đau morphin Bên cạnh lợi ích nhóm thuốc với tác dụng khơng mong muốn kể đến như: xuất huyết tiêu hóa, kích ứng, viêm lt, tổn thương gan, thận, tim mạch, phản ứng q mẫn [2] Do đó, việc tìm kiếm thuốc (có nguồn gốc y học cổ truyền) hay biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa tác dụng không mong muốn thuốc tân dược điều có ý nghĩa Nền y học cổ truyền Việt Nam tồn vị thuốc: Chè dây, Bạch truật, Địa liền, Ngải cứu [3] chứng minh có tác dụng chống viêm, giảm đau Cụ thể hơn, kể đến số thuốc cổ truyền chứng minh có tác dụng giảm đau, chống viêm như: Hòe hoa tán, Quy tỳ thang hay Thiên cốt đan [4] kế thừa thuốc nghiệm phương đồng bào dân tộc dao đỏ, bao gồm vị thuốc: Dóng xanh, Hy thiêm, Thổ phục linh, Ngưu tất, Dây đau xương có cơng dụng hoạt huyết, khu phong trừ thấp, điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp cấp mạn Hy Thiêm vị thuốc nam mọc nhiều nhiều tỉnh phía Bắc từ Cao Bằng tới Nghệ An tỉnh Tây Nguyên [5] Cây dùng để dùng trị phong thấp, tê bại nửa người, đau nhức xương khớp, kinh nguyệt không đều, mụn nhọt lở ngứa, rắn cắn, ong đốt Trong y học Trung Quốc, hy thiêm dùng phối hợp với thuốc khác để điều trị ung thư chảy máu não kèm theo chứng liệt [6] Ở Ấn Độ, hy thiêm coi có tác dụng chữa vết hoại thư đau nhức [7] Với mong muốn tận dụng loại dược liệu có tác dụng chữa nhiều bệnh, sẵn có Việt Nam, đề tài “Đánh giá tác dụng sau gây viêm (sau giờ, giờ, giờ), khác biệt đạt ý nghĩa thống kê thời điểm với p < 0,05 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cao Hy thiêm (CHT) tới trung bình tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột thời điểm sau gây viêm (n = 10) Lô Độ phù (%) Sau Lô (Chứng bệnh) 54,32 ± 3,75 Lô (Aspirin 200mg/kg) 41,10 ± 1,75 Lô ( CHT 1/2 102,2mg/kg/ngày) Sau 64,96 ± 5,45 Sau Sau 71,99 ± 3,15 55,80 ± 5,16 29,10 ± 9,47 24,24 ± 7,24 48,94 ± 5,35 45,69 ± 9,99 42,52 ± 8,12 Lô ( CHT 204,4mg/kg/ngày) 44,83 ± 6,76 38,72 ± 12,47 35,9 ± 10,12 Lô ( CHT 408,8mg/kg/ngày) 45,24 ± 1,92 33,82 ± 4,54 p2,3,4,5-1 30,59 ± 3,44 19,26 ± 6,61 38,47 ± 9,194 34,29 ± 10,33 24,59 ± 5,06 < 0,05 Kết bảng 3.3 cho thấy: So với lô chứng bệnh, lô đối chứng dùng aspirin 200mg/kg lô dùng Cao Hy thiêm liều 1/2, liều liều làm giảm mức độ phù chân chuột thời điểm sau gây viêm so với lô chứng bệnh với ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Aspirin 200mg/kg cao hy thiêm có tác dụng chống viêm cấp thời điểm nghiên cứu (sau gây viêm 2h, 3h, 5h 7h) - Kết tỷ lệ (%) giảm phù so với nhóm chứng trình bày bảng 3.4 31 Bảng 3.4 Tỷ lệ (%) giảm phù chân chuột so với nhóm chứng bệnh nhóm tham chiếu nhóm dùng Cao Hy thiêm (CHT) Lơ Tỷ lệ (%) giảm phù so với nhóm chứng bệnh Sau Sau Sau Sau Lô (Aspirin 200mg/kg) 24,33 55,20 66,32 65,48 Lô ( CHT 1/2 102,2mg/kg/ngày) 9,9 29,66 40,93 31,05 Lô ( CHT 204,4mg/kg/ngày) 17,47 40,39 50,12 38,54 Lô ( CHT 408,8mg/kg/ngày) 16,72 47,93 57,50 55,93 Từ bảng 3.4 thấy, tỷ lệ (%) giảm phù Lô dùng Aspirin liều 200mg/kg/ngày lô dùng Cao Hy thiêm với nhóm chứng bệnh giảm đáng kể Ở lô uống CHT 1/2 làm giảm độ phù chân chuột từ thời điểm sau rõ sau sau với mức độ ức chế phù lên đến 40,93% 31,05% so với nhóm chứng bệnh Lơ uống CHT 1 CHT thể tác dụng sớm hơn, từ thời điểm sau đạt 40,39% 47,93% ức chế phù, có ý nghĩa thống kê so với chứng bệnh so với aspirin Điều cho thấy, Cao Hy thiêm có tác dụng chống viêm cấp tốt liều 204,4mg/kg/ngày 408,8mg/kg/ngày với hiệu sớm 3.4 Kết nghiên cứu tác dụng giảm đau cấp - Kết đánh giá ảnh hưởng Cao khô Hy thiêm tới số đau quặn chuột nhắt trắng đếm tổng số 30 phút thể bảng sau: 32 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Cao Hy Thiêm lên số quặn đau chuột nhắt trắng 30 phút sau tiêm acid acetic (n = 10) Lô Tỷ lệ (%) giảm số đau quặn 30 phút so với lô chứng bệnh p Lô (Chứng bệnh) Lô (Aspirin 150mg/kg) 62,63 Lô ( CHT 1/2 188,7mg/kg/ngày) 22,86 Lô ( CHT 377,4mg/kg/ngày) 47,30 Lô ( CHT 754,8mg/kg/ngày) p2,3,4,5- < 0,05 p4,5-2 > 0,05 p3-2 < 0,05 53,64 Kết bảng 3.5 cho thấy: So với lô chứng bệnh, lô dùng cao Hy thiêm lơ dùng thuốc đối chứng Aspirin có số đau quặn 30 phút sau tiêm acid acetic hơn, có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Cao khô Hy thiêm thuốc đối chứng Aspirin thể tác dụng giảm đau mơ hình gây đau quặn thực nghiệm Tỷ lệ phần trăm làm giảm số đau quặn lô dùng Aspirin liều 150mg/kg, lô dùng cao khô Hy thiêm liều 1/2 (188,7mg/kg), liều (377,4mg/kg), liều (754,8mg/kg) 62,63%, 22,86%, 47,30% 53,64% So với lô đối chứng dùng Aspirin, lô dùng cao Hy thiêm liều liều có số đau quặn 30 phút sau tiêm acid acetic tương đương, khơng có khác biệt ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Trong thử nghiệm này, cao khô Hy thiêm liều 377,4mg/kg thể trọng 754,8mg/kg thể trọng có tác dụng giảm đau mơ hình gây đau quặn tương đương với Aspirin liều 150mg/kg thể trọng 33 - Kết đánh giá số đau quặn khoảng thời gian phút sau tiêm acid acetic trình bày biểu đồ 3.1: * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ** * * Biểu đồ 3.2 Số đau quặn lô nghiên cứu đo khoảng thời gian phút sau tiêm acid acetic (n=10) ( *: p < 0,05, Kiểm định giá trị trung bình nhóm độc lập T-test Student so với lô chứng ) So với lô chứng bệnh, số đau quặn lô dùng cao Hy thiêm lô đối chứng khoảng thời gian đo, nhỏ so với lô chứng bệnh với khác biệt đạt ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 34 Chương - BÀN LUẬN Viêm đau triệu chứng hay gặp bệnh cảnh Triệu chứng tạm thời kéo dài gây cảm giác khó chịu cho người bệnh Việc tìm kiếm nghiên cứu loại thảo dược có tác dụng dược lý giảm đau, chống viêm giúp điều trị kịp thời cải thiện chất lượng sống cho người bệnh vô cấp thiết Cụ thể, khóa luận này, chúng tơi tiến hành nghiên cứu làm thực nghiệm mô hình động vật chuột nhắt trắng chủng Swiss, giống, khoẻ mạnh, trọng lượng 22 ± g chuột cống trắng chủng Wistar, giống, khỏe mạnh, trọng lượng 200 ± 20g, để nghiên cứu đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau viên nang cứng chứa cao khô Hy thiêm 4.1 Về độc tính cấp Chuột nhắt uống cao khơ Hy thiêm với liều tăng dần từ 300mg/kg/ngày đến 2400mg/kg/ngày khơng có chuột chết không thấy biểu bất thường chuột Liều dự kiến lâm sàng 1,572g/ngày/người, liều ngoại suy tương đương sang chuột nhắt tính 377,4mg/kg/ngày Như chuột nhắt trắng uống đến liều gấp 6,36 lần liều dùng người khơng có biểu độc tính cấp 4.2 Tác dụng chống viêm cấp Viêm phản ứng tự vệ thích nghi thể nhằm loại trừ vật lạ (kháng nguyên) chúng xâm nhập vào thể Tình trạng viêm cấp đặc trưng triệu chứng: sưng, nóng, đỏ đau kèm theo rối loạn chức quan bị viêm [1] Dựa sở đó, đánh giá mức độ sưng (phù) số hữu ích mơ hình gây viêm cấp chỗ thực nghiệm Vì vậy, mơ hình gây phù chân chuột Carrageenin lựa chọn nghiên cứu đánh giá tác dụng chống viêm cấp Carrageenin có chất Polysaccharide gần giống với cấu trúc vỏ vi khuẩn, đáp ứng miễn dịch thể chủ yếu đáp ứng không đặc hiệu với tham gia chủ yếu đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính Biểu q trình viêm giãn mạch, bạch cầu xuyên mạch, tăng tiết autacoid, nitric oxide, histamine, serotonin, kinin, prostaglandin 35 chất trung gian thần kinh điều hòa thần kinh [44 ] Tác dụng chống phù viêm giai đoạn đầu (0 - giờ) xem tác dụng ức chế chất trung gian amino acid (histamin, serotonin) hoạt tính giai đoạn sau (4 – 24 giờ) xem tác dụng ức chế dẫn xuất acid arachidonic, chủ yếu prostaglandin bradykinin [48,49] Aspirin thuốc chống viêm khơng có nhóm steroid, tác dụng chủ yếu chống viêm cấp nên chọn làm thuốc tham chiếu mơ hình viêm cấp [48] Từ kết nghiên cứu cho thấy, Aspirin liều 200mg/kg/ngày, lô dùng Cao Hy thiêm liều 102,2mg/kg/ngày (CHT 1/2) , 204,4mg/kg/ngày (CHT 1), 408,8mg/kg/ngày (CHT 2) có tác dụng chống viêm rõ rệt, thể tác dụng làm giảm đáng kể mức phù chân chuột (p < 0,05) so với nhóm chứng tất thời điểm đo Chứng tỏ cao Hy thiêm có tác dụng làm ức chế phù viêm cấp bàn chân chuột rõ tất thời điểm đo So sánh lô dùng Cao hy thiêm thời điểm giờ, sau gây viêm , thấy tỷ lệ (%) tăng thể tích bàn chân chuột liều cao nhỏ so với liều thấp, cho thấy Cao hy thiêm có xu hướng đáp ứng theo mức liều Trong Hy thiêm có thành phần hóa học sesquiterpenoid, diterpenoid, steroid phenolic, [32 – 36] Trong đó, kirenol, darutosid darutigenol diterpenoid nghiên cứu nhiều năm gần cho thấy có tác dụng giảm đau, chống viêm tốt [50,51] Theo kết định lượng (mục 3.1) hàm lượng ba chất kirenol, darutosid darutigenol cao khơ dùng để đóng nang 18,46 mg/g cao khô, 8,38mg/g cao khô 6,09mg/g cao khô Kết nghiên cứu tương tự số nghiên cứu tác dụng giảm đau, chống viêm Hy thiêm tác giả Yong Han Hong, Hui-Hua Hu, Nguyễn Thuỳ Dương, Phạm Tuấn Thanh [ 52,53,36,4] 4.3 Tác dụng giảm đau Đánh giá tác dụng giảm đau cao hỏng Hy thiêm mơ hình gây đau quặn chuột nhắt với thuốc đối chứng Aspirin liều 150mg/kg thể 36 trọng Cao lỏng Hy thiêm liều 377,4mg/kg thể trọng (CHT 1) dựa mức liều quy đổi tương đương người chuột nhắt trắng điều trị giảm đau Tác nhân gây đau dùng acid acetic – tác nhân gián tiếp gây giải phóng bradykinin, serotonin, histamin prostaglandin, chất gây đáp ứng đau quặn [48] Tác dụng gây đau quặn acid acetic phụ thuộc vào việc sản xuất cytokin gây viêm là: TNF-𝛼, IL-1𝛽 IL-6 prostaglandin Aspirin chọn làm chứng dương để đánh giá tác dụng giảm đau ngoại biên Hy thiêm Aspirin ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ức chế có hồi phục enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm PGF2α, làm giảm tính cảm thụ dây thần kinh cảm giác với chất gây đau phản ứng viêm bradykinin, histamin, serotonin Thông qua đánh giá số quặn đau chuột, nghiên cứu cho thấy Hy thiêm liều 188,7mg/kg/ngày, 377,4mg/kg/ngày 754,8mg/kg/ngày uống ngày liên tục làm giảm số quặn đau tất thời điểm nghiên cứu Có khác biệt hiệu giảm đau liều Hy thiêm có tác dụng giảm đau mơ hình gây đau quặn tương đương với Aspirin liều 150mg/kg thể trọng Kết nghiên cứu tương tự số nghiên cứu tác dụng giảm đau Hy thiêm số tác giả khác Jian-ping Wang, Nguyễn Thuỳ Dương, Phạm Tuấn Thanh [39,36,4] 37 KẾT LUẬN Kết nghiên cứu độc tính cấp, tác dụng chống viêm, giảm đau cấp cao Hy thiêm số mơ hình thực nghiệm cho thấy: Độc tính cấp Chưa xác định độc tính cấp tìm thấy LD50 cho chuột nhắt trắng uống đến liều 2400mg/kg/ngày, liều gấp 6,36 lần liều dùng dự kiến lâm sàng Tác dụng chống viêm Cao hy thiêm liều 102,2mg/kg thể tác dụng chống viêm cấp chuột cống trắng mơ hình gây phù chân chuột (làm giảm đáng kể thể tích chân phù), vào thời điểm sau sau gây viêm, nhiên có khác biệt với Aspirin liều 200mg/kg/ngày (p < 0,05) Ở lô dùng Cao Hy thiêm liều 204,4mg/kg/ngày 408,8mg/kg/ngày, cho thấy tác dụng chống viêm cấp tất thời điểm, rõ thời điểm sau giờ, giờ, làm giảm thể tích chân phù rõ rệt, tương đương với Aspirin liều 200mg/kg/ngày (p > 0,05) Tác dụng giảm đau cấp Hy thiêm có tác dụng giảm đau ngoại vi Cụ thể liều dùng 377,4mg/kg/ngày liều 754,8/kg/ngày (ngay với liều thấp 188,7mg/kg/ngày chuột) chuột nhắt trắng có tác dụng giảm đau mơ hình gây đau acid acetic, làm giảm số đau quặn, tương đương aspirin liều 150mg/kg/ngày 38 KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT Qua nghiên cứu thực nghiệm cho thấy thuốc có tính an tồn cao, có tác dụng giảm đau chống viêm dùng tiện lợi Tôi đề xuất số kiến nghị sau: Tiếp tục nghiên cứu độc tính bán trường diễn Tiến hành thêm nghiên cứu giảm đau, chống viêm mơ hình gây đau, gây viêm khác Tiếp tục nghiên cứu tác dụng viên nang cứng Hy thiêm theo quy định tiền lâm sàng bước đầu lâm sàng Nghiên cứu phương pháp tách chiết hoạt chất có tác dụng Hy thiêm phương pháp bào chế viên nang với hoạt chất tách chiết để tinh giảm số lượng viên nang điều trị 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh - Trường Đại Học Y Hà Nội Sinh lý bệnh trình viêm Sinh lý bệnh học Nhà xuất Y Học 2012; 19-29 Bộ Y Tế Những điều cần biết nhóm thuốc NSAIDs Dược thư Việt Nam Nhà xuất Y Học 2022 Bộ môn Dược học cổ truyền - ĐH Dược Hà Nội Dược học cổ truyền Nhà xuất Y học 2002 Phạm Tuấn Thanh Nghiên cứu độc tính cấp tác dụng chống viêm, giảm đau cao lỏng Thiên Cốt Đan thực nghiệm Luận văn thạc sĩ y học Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam 2017 Võ văn Chi Từ điển thuốc Việt Nam Nhà xuất Y học Hà Nội Tập 2012 Đỗ Tất Lợi Những thuốc vị thuốc Việt Nam Nhà xuất Thời Đại 2005; 494 – 495 Viện dược liệu.Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Tập I 2005; 1036 – 1039 Bộ Y Tế Sinh lý bệnh miễn dịch Nhà xuất Y học 2015; 129142, 393-404 Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội Sinh lý bệnh trình viêm Sinh lý bệnh học Nhà xuất Y học 2013; 19-29 10 Bộ Y Tế Dược lý học Nhà xuất Giáo dục 2016; 128-162 11 Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội Dược lý học lâm sàng Nhà xuất Y học 2016; 18-32 12 Merskey H, Bogduk N Part III: Pain Terms, A Current List with Definitions and Notes on Usage, in Classification of Chronic Pain” IASP Press, Seattle 1994; 209-214 13 Bộ môn Sinh lý học - Trường Đại học Y Hà Nội Sinh lý đau Chuyên đề Sinh lý học tập Nhà xuất Y học 1996; 138-152 14 Vadivelu N, Whitney CJ, and S.R S Pain Pathways and Acute Pain Processing Acute Pain Management, Cambridge University Press 2009;3-19 15 Macintyre, P.E., et al Acute Pain Management: Scientific Evidence, Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine 2010 16 Phạm Thị Minh Đức Sinh lý học Nhà xuất Y học 2007 17 Đinh Thị Lam Nghiên cứu tính an tồn, tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách Xà thực nghiệm lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Luận án tiến sĩ y học Trường ĐH Y Hà Nội 2017 18 Trần Thái Hà, Đỗ Thị Hường Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau cầm máu “Viên trĩ HV” động vật thực nghiệm Tạp chí Nghiên cứu Y học 2021; 145( 9):10 – 20 19 Bùi Thị Xuân, Lợi Vũ Đức, Ngọc Trần Minh, et al Nghiên cứu tác dụng giảm đau phân đoạn dịch chiết từ Khôi Đốm (Sanchezia nobilis Hook f.) 2018 20 Hồng Thị Phương Liên, Tín Trần Ngọc, Dũng Nguyễn Anh, et al Khảo sát tác dụng giảm đau cao chiết nước từ Lấu đỏ (Psychotria rubra (Lour.) Poir, Rubiaceae) 2019;2(2):67 – 70 21 Reinhard G, Lindmark L, Frondoza CG Ginger—an herbal medicinal product with broad anti-inflammatory actions Journal of medicinal food 2005;8(2):125-132 22 Mona G, Owlia S, Owlia M Review of anti-inflammatory herbal medicines Advances in pharmacological sciences 2016 23 Joseph C, Bost Jeffrey W, Maroon A Natural anti-inflammatory agents for pain relief Surgical neurology international 2010; 1:80 24 Zhou L, Zheng J, Chen M, et al The Efficacy and Safety of Chinese Herbal Medicine in the Treatment of Knee Osteoarthritis: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 56 Randomized Controlled Trials Oxidative medicine and cellular longevity 2022 25 Phạm Thị Kim Chi Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu chống viêm giảm đau cao lỏng Tiêu thống phong Tuệ Tĩnh thực nghiệm Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam 2017 26 Nguyễn Ngọc Thược Nghiên cứu độc tính cấp tác dụng chống viêm, giảm đau cao lỏng TK1 thực nghiệm Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam 2007 27 Nguyễn Thị Thanh Hà, Trần Quỳnh Trang, Phạm Thị Vân Anh cộng Đánh giá tác dụng giảm đau TD0015 thực nghiệm Tạp chí nghiên cứu Y học 2022; 157(9): 90 – 97 28 Bộ Y Tế Dược liệu học Tập 1,Nhà xuất Y học hà Nội 2011; 301-303 29 Tào Duy Cần Cây thuốc vị thuốc thuốc Việt Nam, Nhà xuất Hà Nội 2007 30 Wang F, Cheng XL, Li YJ et al Ent-Pimarane diterpenoids from Siegesbeckia orientalis and structure revision of a related compound J Nat Prod 2009; 72(11):2005 – 2008 31 Xiang Y, Zhang H, Fan CQ et al Novel diterpenoids and diterpenoid glycosides from Siegesbeckia orientalis J Nat Prod 2004; 67(9):1517 – 1521 32 Phan Minh Giang, Phan Tong Son, Otsuka ent-pimarane-type diterpenoids from Siegesbeckia orientalis L Chem Pharm Bull 2005; 53(2):232 –234 33 Wang Li-Li, and Li-Hong Hu Chemical Constituents of Siegesbeckia orientalis L Journal of Integrative Plan Biology 2005; 48(8):991 – 995 34 Yuan Y, Hui C, Jiachuan L, Jianqing Y Biological activity of extracts and active compounds isolated from Siegesbeckia orientalis L Industrial Crops and Products 2005; 94, 288 – 293 35 Zdero C, Bohlmann F, King RM, Robinson H Sesquiterpene lactones and other constituents from Siegesbeckia orientalis and Guizotia scabra Phytochemistry 1991 36 Thuy Duong Nguyen, Phuong Thien Huong,In Huyn Hwang et al Anti-Hyperuricemic, Anti-Inflammatory and Analgesic Effects of Siegesbeckia orientalis L Resulting from the Fraction with High Phenolic Content BMC Complement Altern Med 17 2017;191 37 Lê Thị Kiều Nhi Nghiên cứu hoá học số hoạt chất có tác dụng chống Oxy hố chống nhiễm khuẩn từ Hy Thiêm (Siegesbeckia orientalis L.) Bòn Bọt (Glochidion eriocarpum champ.) Việt Nam Luận án tiến sỹ hoá học Trường Đại Học Khoa học Tự Nhiên 2001 38 Nguyễn Thuỳ Dương, et al Nghiên cứu tác dụng bệnh gout thực nghiệm hy thiêm Luận án tiến sỹ Dược học.Viện Dược Liệu 2012 39 J Wang et al Topical anti-inflammatory and analgesic activity of kirenol isolated from Siegesbeckia orientalis J Ethnopharmacol 2011; 137(3): 1089–1094 40 TENG tianli, XU shifang, CHEN Fengyang et al Research Progress in Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Siegesbeckiae Herba The Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy 2015; 32(2):250 – 260 41 Kang DG, Yun Ck, Lee HS Screening and comparison of antioxidant activity of solvent extracts of herbal medicines used in Korea Ethnopharmacol 2003;87(2-3):231 – 236 J 42 Trần Thị Vân Anh, Phạm Quốc Tuấn, Nguyễn văn Khanh cộng Định lượng đồng thời Kirenol, darutosid darutigenol dược liệu Hy thiêm (Siegesbeckia orientalis L.) HPLC-DPA VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences 2022 38(2) :26-34 43 Đỗ Trung Đàm Phương pháp xác định độc tính thuốc NXB Y học, Hà Nội 2014 44 Winter CA, Risley EA, Nuss GW Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiiflammatory drugs Proc Soc Exp Biol Med 1962;111:544-7 45 Koster R, Anderson M, Beer D, et al Acetic Acid for Analgesic Screening Federation Proceedings.1959; 18: 412-417 46 Đỗ Trung Đàm Phương pháp ngoại suy liều có hiệu tương đương người động vật thí nghiệm, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ thảo dược Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội 2006; 377 – 392 47 Nguyễn Thị Thanh Tú Nghiên cứu tính an tồn tác dụng viên nang cứng Hoàng kinh điều trị viêm khớp dạng thấp Luận án tiến sỹ Trường đại học Y Hà Nội 2016 48 Behrens EM Macrophage activation syndrome in rheumatic disease: what is the role of the antigen presenting cell? Autoimmun Rev 2008;7(4):3058 49 Vinegar R, Schreiber W, Hugo R Biphasic development of carrageenin edema in rats J Pharmacol Exp Ther 1969;166(1):96-103 50 Gao X, Rong Z, Long G et al ent-Pimarane diterpenoids from Siegesbeckia glabrescens with anti-inflammatory activity Bioorg Chem 2020 ;99:103854 51 Li YS, Zhang J, Tian GH, et al Kirenol, darutoside and hesperidin contribute to the anti-inflammatory and analgesic activities of Siegesbeckia pubescens makino by inhibiting COX-2 expression and inflammatory cell infiltration J Ethnopharmacol 2021;25;268:113547 52 Hong YH, Weng LW, Chang CC, Hsu HF, Wang CP, Wang SW, Houng JY Anti-inflammatory effects of Siegesbeckia orientalis ethanol extract in in vitro and in vivo models Biomed Res Int 2014;2014:329712 53 Hu HH, Tang LX, Li XM Experimental research of effect of crude and processed Herba Siegesbeckiae on anti-inflammation and anti-rheumatism Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2004;29(6):542-5