Hợp tác nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và hoạt động nhận thức trên bệnh nhân tâm thần phân liệt và động vật thực nghiệm

BỘ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ, BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIÊN QUẦN Y BAO CAO KET QUA NHIEM VU HOP TAC QUOC TE VE KHOA HOC VA CONG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THÂN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng Cơ quan chủ trì: Học viện Quân y Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Trần Hải Anh HÀ NỘI - 2013 BANG CHU VIET TAT TCD —10 10" Intemational Statistical Classification of Diseases MMPI TTPL Minnesota Multiphasic Personality Inventory Magnetic resonance imaging — Céng huéng tir Tam than phan liệt WHO ‘World Health Organization — Tổ chức Y tế giới TTPL ST Tam than phan liệt Chụp não cắt lớp với quang phổ từ Chụp não bơm khí Dopamine Serotonin N-Methyl-D-Aspartate -Aminobutyric acid Benzodiazepine Hiệp hội kiểm định thực phẩm thuốc Mỹ Trước tiêm Sau tiêm POR Phencyclidine MRS PEG DA 5-HT NMDA GABA BZD DAT VAN DE Tam than phan liệt (Schizophrenia) bệnh loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh cách sâu sắc Bệnh làm cho họ tách dần khỏi sống bên ngồi, thu vào giới nội tơm (thế giới tự kỷ), cảm xúc ngày khô lạnh, tư ngày nghèo nàn, lực học tập làm việc ngày sút kém, hành vỉ tác phong trở nên kỳ dị khó hiểu [1], [4], [6] [63] Rối loạn bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) nhận thức, thường biểu rối loạn hành vi cảm xúc Những người bị tâm thần phân liệt có thêm vấn đề khác, bao gồm tram cảm, rối loạn lo âu lạm dụng thuốc với tần suất khoảng 409% trường hợp [105], [106], [107], [110] TTTPL ảnh hưởng tới số đông dân số Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), giới có khoảng 24 triệu người mắc bệnh tâm thin phân liệt, chiếm khoảng 0,3- 1,5% dân số giới Tuy nhiên tỷ lệ thay đổi quốc gia khác Tỷ lệ mắc bệnh TTPL Italia 0,89%, Anh, Canada 1-2%, Pháp 0,65 - 0,83%, Đức 0,85% hàng năm tăng thêm 0,15% đân số [67], [107], [108] Tỷ lệ mắc bệnh TTPL từ 1,17/10000 dân Tỷ lệ mắc bệnh nước phát triển cao nước phát triển [63] Ở Việt Nam theo thống kê số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt 0,3 — 0,8% (ước tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh nhân tâm than phân liệt) hàng năm tăng thêm 0,1 — 0,15% dan sé [1], [8] Cơ chế bệnh sinh TTPL phức tạp chưa làm sáng tỏ Các nghiên cứu di truyền, miễn dịch, thần kinh, hóa sinh đá đưa nhiều giả thuyết khác Tuy nhiên, chưa có nhóm giả thuyết giải thích rõ ràng khỏi phát đa dạng biểu dao động lớn triệu chứng lâm sàng TTPL [7], [65], [78], [80], [1.14] Những nghiên cứu giới cho thấy đối tượng TTPL có thay đổi mức độ phân tử chất hoạt động thần kinh (ở neuron) qua nghiên cứu động vật gây mơ hình bệnh TTPL, có thêm thay đổi mức độ đại thể thay đổi hình thái, kích thước não [24], [62], [80], [93], [94], [111], [112] Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu hệ thống hình ảnh não, thay đổi trung khu hay phẩn não bệnh nhân tâm thần phân liệt, chưa có nghiên cứu gây mơ hình TTPL động vật thực nghiệm để từ có sở nghiên cứu sâu chế thần kinh — phân tử bệnh Những nghiên cứu gây mơ hình tạo điều kiện thuận lợi cho việc thử nghiệm học, góp phần đánh giá tác đụng hướng tới đề xuất sản xuất những, thuốc có hiệu cho điều trị bệnh nhân TTPL [1], [86], [115], [116] Ở Việt Nam, nghiên cứu TTPL chủ yếu tập trung vào nghiên cứu khía cạnh dịch tễ học lâm sàng bệnh TTPL [2], [4] [5] [71 [8] [9]Tuy nhiên, việc xây dựng mơ hình động vật thực nghiệm phụ vụ nghiên cứu bệnh TTPL, biến đổi hình thái não bộ, biến đổi gen bệnh hạn chế Xuất phát từ thực tiễn đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: CÓ mơ hình bệnh tâm thân phân liệt thực nghiệm động vật kỹ thuật đánh giá thay đôi hành vi, nhận thức, học tập trí nhớ động vật bị gây bệnh Đánh giá đặc điểm thay đỖi hình thái não bệnh nhân tâm thân phân liệt Banh giá tác dụng số hoạt chất sinh học mơ hình tâm thân phân liệt thực nghiệm CHƯƠNG TỎNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm bệnh tâm thần "Thuật ngữ Schizophrenia gọi tâm than phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ Hy Lạp * Schizơ” có nghĩa chia tách, “phrenia” có nghĩa tâm thần [1] Đặc trưng bệnh loạn tính thống nhất, tính tồn vẹn tâm thản khơng hịa hợp hoạt động tâm thần với kích thích ngoại cảnh Bệnh TTPL làm biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt, nghĩa mắt dần tính thống mặt hoạt động tâm thản, mát dân với liên hệ thực xung quanh, cảm xúc ngày khô lạnh, tư lệch lạc trằm trọng hình thức nội dung, tác phong kỳ đị, khó hiểu [1] "Theo tổ chức Y tế giới (WHO), bệnh TTPL gây rối loạn liên quan đến chức nhất, làm cho người bệnh có cảm giác cá tính, tính độc đáo tính tự điều khiển [1], [5], [107] Anne D cho rang: chất chung thể bệnh TTPL phân ly khu vực khác đời sống tỉnh thần phân ly biểu lập đị đời sống hàng ngày người bệnh [107] Nhìn chung, nhà tâm thần học thống nhát bệnh TTPL làm mắt tính thống nhất, chia cắt hoạt động tâm thần Bệnh có xu hướng tiễn triển mạn tính, với loạn đặc trưng tư duy, tri giác, cảm xúc, dẫn đến loạn tâm lý nhân cách theo kiểu phân va dần tính hài hồ thống hoạt động tâm lý, gây chia cắt rời rạc hoạt động tâm thần [107] TTTPL bệnh phổ biến Theo thống kê WHO, tỷ lệ bệnh chiếm 0,3 — 1,5% đân số, khoảng 24 triệu người mắc bệnh TTPL, hàng năm tăng thêm 0,15% dân số Tỷ lệ mắc nước phát triển cao hon nước công nghiệp Bệnh thường phát sinh người trẻ, độ tuổi từ 15 — 35 Ở Việt Nam, theo thống kê số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm thẳn phân liệt 0,3 — 0,8% (ước tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh nhân TTPL) hàng năm tăng thêm 0,1 — 0,15% dân số [4] Tỷ lệ mắc bệnh nam nữ tương đương nhau, song nữ có xu hướng khỏi phát bệnh muộn 1.2 Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt Bệnh TTPL có hàng nghìn năm đến đến kỷ XVIH, bệnh mô tả cácy văn nhiều tên gọi khác Bắt đầu quan niệm Griesinger W., ơng gọi “bệnh mắt trí tiên phát” (primary dementia) [4] Morel B (1857) mô tả loạt bệnh tâm thần người trẻ tuổi dẫn đến mắt trí gọi “bệnh mắt trí sớm” (dementia Năm 1882, Kandinsky V.K đưa có bệnh “Tâm thần tư duy” phù hợp với bệnh TTPL Năm 1893, Magnon V mô tả “Bệnh praecox) ông cho đo di truyền bảng phân loại bệnh tâm thần bệnh độc lập, có triệu chứng hoang tưởng mạn tính” có số bệnh nhân dẫn tới “mát trí, vơ cảm” [5] Năm 1911, Bleuler P.E (Thụy Sÿ) phát nét bệnh, tính phân liệt hay khơng hịa hợp, khơng thống nhất, chia cắt mặt hoạt động tâm thần Từ thuật ngữ TTPL (Schizophrenia) có nghĩa chia cắt ặt tâm thần ông sử dụng đặt tên bệnh với thuật ngữ chấp nhận [107] Năm 1939, Schneider K (Đức) chia 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TIPL Quan điểm Schneider K tiếp thu thể bảng phân loại bệnh Tổ chức Y tế Thế giới Hội Tâm than học Mỹ [1] Năm 1992, bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (TCD-10), bệnh xếp vào mục F20 Trong phần nói kiểu tiến triển bệnh, có chia thành kiểu thun giảm khơng hồn tồn thun giảm hoàn toàn [7] 1.3 Lắm sàng, cận lâm sàng tiến triển bệnh TTPL 1.3.1 Lâm sàng bệnh tâm thần phân HỆt Biểu lâm sàng bệnh TTPL đa dạng phong phú, triệu chứng luôn biến đổi Thường qua ba giai đoạn: báo trước, toàn phát di chứng [1], [9], [107] * Giai đoạn báo trước: Thời kỳ đầu thường biểu triệu chứng mơ hỗ như: suy nhược thân kinh, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, ngủ, khó học tập khó tiếp thu mới, cảm xúc lạnh nhạt dẳn, bổn chỗn, lo lắng vô cớ * Giai đoạn toàn phái Các tri chứng khởi đầu tăng dẫn lên đồng thời xuất hiệ triệu chứng loạn tâm thần rằm rộ, phong phú Đa số tác giả chia hai nhóm triệu chứng chung gồm triệu chứng âm tính triệu chứng đương tính: -_ Nhóm triệu chứng đương tính: triệu chứng đương tính phong, phú đa đạng luôn biến đổi xuất thời lại mat hay thay triệu chứng dương tính khác, như: + Hoang tưởng, ám ảnh: hoang tưởng bị hại, liên hệ, hoang tưởng bị kiểm tra phối, hoang tưởng tự cao, hoang tưởng kỳ quái + Ảo giác: ảo có 60-70% só bệnh nhânTTPL bệnh nhân nghe thầy tiếng nói khơng có thật cho có thật, theo nội dung gồm: ảo bình phẩm, ảo xui khiến lệnh, ảo có tiếng người trò chuyện Ảo thị giác chiếm 10% số bệnh nhân TTPL hình ảnh khơng có thật bệnh nhân cho có thật, theo kích thước ảo thị gồm: ảo thị khổng lỗ ảo thị tíhon Ngồi có ảo xúc giác, ảo khứu giác, ảo vị giác it gặp + Ngôn ngữ xuân: thường gặp TTPL thể xuân bệnh nhân có tư lời nói hỗn loạn, kỳ dị khó hiểu + Hành vi xuân: rối loạn hành vi nặng biểu mức độ khác nhau, từ lại khơng ngừng đến kích động Hành vi thường lồ lăng, hời hợt kỳ đị khó hiểu - Hành vi căng trương lực bao gồm: sững sờ căng trương lực (giảm sút rõ ring phản ứng trường, bệnh nhân giữ lâu tư thế) Kích động căng trương lực Nếu tình trạng tăng trương lực nặng bệnh nhân không đáp ứng với kích thích bên ngồi nằm im chỗ Các triệu chứng căng, trương lực thường điễn biến từ kích động chuyển sang bắt động Triệu chứng đương tính thường bật pha hoạt động bệnh, thời gian tồn tùy theo kiểu tiến triển hiệu điều trị - Mhóm triệu chứng âm tính: thễ giảm sút, mat mat hoạt động tâm thần sẵn có Nó thể mát tính chất tồn vẹn, tính thống hoạt động tâm thần Theo quan điểm Bleuler P.E triệu chứng âm tính tảng trình phân liệt Triệu chứng âm tính thường bật giai đoạn chứng bệnh Có triệu chứng âm tính TTPL cùn mịn cảm xúc, ngơn ngữ nghèo nàn mắt ý trí + Cảm cảm xúc cảm xúc + Ngơn xúc cùn mịn: Đây triệu chứng hay gặp, bệnh nhân có biểu giảm sút rõ ràng phát triển thành vơ cảm khơng có biểu với bắt kỳ vật tượng môi trường ngữ nghèo nàn: triệu chứng hay gặp, biểu nghèo nàn lời nói (lời nói cộc lốc cụt ngủn) + Mắt ý chí: Hic trưng giảm sút hoạt động định hướng, hoạt Is không hiệu quả, giảm sút khả lao động, không muốn làm muốn nằm lì chỗ Khi quan sát, triệu chứng biểu lâu chỗ sở thích cơng việc hoạt động xã hội * Giai đoạn xuất chứng: Di chứng xuất giai đoạn tiến triển cẻ tỷ lệ 10% Các chứng âm tính biểu rõ giai đoạn di chứng Kiểu tiên triển thường có tiên lượng khơng tốt trình điều trị Sau 5-10 năm bệnh nhân TTPL điều trị thuốc an thần cỗ điển, khoảng 10-20% số bệnh nhân tiến triển tốt, phục hồi gần hoàn toàn Khoảng 20-30% số bệnh nhân tiền triển tương đói tốt, họ trở È với sống bình thường; 40-60% số bệnh nhân có tiên lượng xấu Điều trị thuốc an thần có 90% số bệnh nhân có tiến triển tốt, tỷ lệ nhỏ bệnh nhân không đáp ứng với điều trị 1.3.2 Các triệu chúng cận lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt TTTPL bệnh loạn tâm thẳn nội sinh nguyên nhân chưa rõ ràng Chưa có xét nghiệm cận lâm sàng giúp cho chẩn đoán xác định bệnh Các xét nghiệm cận lâm sàng làm bệnh nhân TTPL chủ yếu nhằm phục vụ cho chẩn đoán phân biệt với bệnh thực tổn có rối loạn tâm thần ghỉ điện não, điện tim, X.quang, xét nghiệm sinh hóa huyết học Các trắc nghiện tâm lý đặc biệt trắc nghiệm tâm lý (MMPD) thường sử dụng để đánh giá thang loạn thần, có giá trị tương đối [4] 1.4 'u chuẩn chẵn đoán phân loại bệnh tâm thần phân liệt 154.1 Tiêu chuẩn chân đốn bệnh TTPL theo ICD-10F năm 1904 * Nhóm A: Có hai hay nhiều số triệu chứng sau: mối triệu chứng phải biểu rõ thời gian tháng (hoặc điều trị tốt) - Hoang tưởng - Ảo giác - Ngôn ngữ xuân - Hanh vi căng trương lực hành vi xuân rõ ~ Triệu chứng âm tính Chỉ cần triệu chứng tiêu chuẩn A hoang tưởng kỳ đị ảo giọng nói bình phẩm hành vi ý nghĩ bệnh nhân, hai hay nhỉều giọng nói trị chuyện với [14], [107] 1.4.2, Phân loại cũa bệnh tâm thân phân "Theo bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 [CD — 10, nim 1992) 'Tổ chức Y tế Thé giới, bệnh TTPL có mã só F20 gồm thể: F20.0 F20.1 T20.2 T20.3 F20.4 F20.5 T20.6 F20.8 F20.9 Tam Tam Tam ‘Tam ‘Tam Tam ‘Tam Tam ‘Tam than than than than than than than than than phén phén phân phén phén phân phân phân phén liệt liệt liệt liệt liệt liệt liệt liệt liệt thé Paranoid thể xuân thể căng trương lực thể không biệt định thể trằm cảm sau phân biệt thể chứng thể đơn thể TTPL khác không biệt định Cúc kiểu tiến triều xếp theo mã chữ số: F20x0 F20x1 F20x2 F20x3 F20x4 F20x5 Liên tục Từng giai đoạn với thiểu sót tăng dần Từng giai đoạn với thiếu sót ổn định Từng giai đoạn có thuyên giảm 'Thun giảm khơng hồn tồn 'Thun giảm hồn tồn f20x8 Tiến triển khác F20x9 Thời kỳ theo đối năm 1.5 Bệnh sinh tâm than phân liệt Về chế bệnh sinh học TTPL chưa rõ, nhiên người ta biết nhiều yếu tố nguy cho phát triển TTPL [95], [107], [113], [114] Những giả thuyết nguyên nhân TTPL bao gồm: 1.5.1 Giả Huyết tuyÊn tong TTPL Những quan niệm yếu tố truyền TTPL Morel B nêu từ năm 1857 Ơng cho rằng: “bệnh mát trí sớm” phát sinh sở suy đồi truyền ‘Van đề di truyền TTPL chưa rõ ràng, gen di truyền gây bệnh 'TTPL nằm đâu đến chưa rõ tác giả thống bệnh TTPL gen gây mà tổ hợp nhiều gen gây bệnh, gen nằm vị trí khác nhiễm sắc thể Người có éi quan hệ với bệnh nhân tâm thản gần gũi huyết thống nguy bị bệnh tâm thần cao 16,4% mắc bệnh TTPL, bố mẹ bị TTPL 68,1% họ bị TTPL Nếu hai đứa trẻ sinh đôi trứng bị TTPL 86,2% đứa bị TTPL [105] 1.52 Giả thuyết phát triển tâm tuần Các nghiên cứu kỹ lưỡng nửa cuối kỷ XX xác định yếu tố phát triển tâm than đóng vai trị quan trọng chế bệnh sinh bệnh TTPL [50], [52], [81], [84] - Các yếu tố nguy thời kỳ mang thai: Nhiễm virus (ví đụ virus inftuenza) thời kỳ mang thai đặc biệt tháng thai kỳ làm tăng nguy cơbj TTPL người virus cúm gây phát triển bất thường an kinh va tâm thản người bệnh sau Yếu tố mùa sinh: trẻ sinh vào mùa đơng mùa xn có tỷ lệ mắc cao virus chế độ ăn bị thay đổi theo mùa Thiếu đỉnh dưỡng làm tăng nguy bị TTPL - Các biến chứng sản khoa khiến nguy bị bệnh TTPL tăng lên gấp đơi như: Suy thai, tiền sản giật Chính thiếu máu thiếu oxy trước