BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ, BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIÊN QUẦN Y
BAO CAO KET QUA
NHIEM VU HOP TAC QUOC TE
VE KHOA HOC VA CONG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ
HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THÂN
PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng Cơ quan chủ trì: Học viện Quân y
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Trần Hải Anh
Trang 2TCD —10 MMPI TTPL WHO TTPL MRS PEG DA 5-HT NMDA GABA BZD ST POR
BANG CHU VIET TAT
10" Intemational Statistical Classification of Diseases
Minnesota Multiphasic Personality Inventory Magnetic resonance imaging — Céng huéng tir Tam than phan liệt
‘World Health Organization — Tổ chức Y tế thế giới
Tam than phan liệt
Trang 3DAT VAN DE
Tam than phan liệt (Schizophrenia) là
từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc Bệnh làm cho họ bệnh loạn thần nặng, tiến triển
tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới nội tôm (thế giới tự kỷ), cảm xúc ngày càng khô lạnh, tư duy ngày càng nghèo nàn, năng lực học tập và làm việc ngày một sút kém, hành vỉ tác phong trở nên kỳ dị khó hiểu [1], [4], [6] [63] Rối loạn chính trong bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là nhận thức, nhưng nó thường biểu hiện ra ngoài bằng các rối loạn hành vi và cảm xúc
Những người bị tâm thần phân liệt có thể có thêm các vấn đề khác, bao gồm
tram cảm, rối loạn lo âu và lạm dụng thuốc với tần suất khoảng 409% trường hợp
[105], [106], [107], [110]
TTTPL ảnh hưởng tới số đông dân số Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hiện nay trên thế giới có khoảng 24 triệu người mắc bệnh tâm thin phân liệt, chiếm khoảng 0,3- 1,5% dân số thế giới Tuy nhiên tỷ lệ này rất thay
đổi ở những quốc gia khác nhau Tỷ lệ mắc bệnh TTPL ở Italia là 0,89%, ở Anh,
Canada là 1-2%, ở Pháp là 0,65 - 0,83%, và ở Đức 0,85% và hàng năm tăng
thêm 0,15% đân số [67], [107], [108] Tỷ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1- 7/10000 dân Tỷ lệ mắc bệnh ở các nước đang phát triển cao hơn ở các nước
phát triển [63] Ở Việt Nam theo thống kê của một số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm
thần phân liệt là 0,3 — 0,8% (ước tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh
nhân tâm than phân liệt) và hàng năm tăng thêm 0,1 — 0,15% dan sé [1], [8]
Cơ chế bệnh sinh của TTPL rất phức tạp và chưa được làm sáng tỏ Các
nghiên cứu về di truyền, miễn dịch, thần kinh, hóa sinh đá đưa ra rất nhiều các
giả thuyết khác nhau Tuy nhiên, chưa có một nhóm giả thuyết nào có thể giải
thích được rõ ràng sự khỏi phát đa dạng và sự biểu hiện dao động rất lớn của các triệu chứng lâm sàng trong TTPL [7], [65], [78], [80], [1.14]
Những nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy ở các đối tượng TTPL có
Trang 4chưa có những nghiên cứu hệ thống về hình ảnh não, về sự thay đổi của các trung khu hay những phẩn não bộ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, cũng như chưa có những nghiên cứu gây mô hình TTPL trên động vật thực nghiệm để từ đó có cơ sở nghiên cứu sâu hơn về cơ chế thần kinh — phân tử của bệnh này Những nghiên cứu gây mô hình tạo điều kiện thuận lợi cho việc thử nghiệm
được học, góp phần đánh giá tác đụng và hướng tới đề xuất sản xuất những,
thuốc có hiệu quả cho điều trị bệnh nhân TTPL [1], [86], [115], [116]
Ở Việt Nam, nghiên cứu về TTPL chủ yếu tập trung vào nghiên cứu về
các khía cạnh dịch tễ học và lâm sàng của bệnh TTPL [2], [4] [5] [71 [8] [9]- Tuy nhiên, việc xây dựng mô hình động vật thực nghiệm phụ vụ nghiên cứu về bệnh TTPL, biến đổi hình thái não bộ, biến đổi gen trên bệnh còn hạn chế Xuất phát từ thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu:
1 CÓ được mô hình bệnh tâm thân phân liệt thực nghiệm trên động vật và các kỹ thuật đánh giá thay đôi hành vi, nhận thức, học tập và trí nhớ của động vật bị gây bệnh
2 Đánh giá đặc điểm và sự thay đỖi hình thái não bộ của bệnh nhân tâm
thân phân liệt
3 Banh giá tác dụng của một số hoạt chất sinh học trên mô hình tâm thân
Trang 5CHƯƠNG 1
TỎNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần
"Thuật ngữ Schizophrenia gọi là tâm than phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ
Hy Lạp * Schizơ” có nghĩa là chia tách, “phrenia” có nghĩa là tâm thần [1] Đặc trưng của bệnh là rồi loạn tính thống nhất, tính toàn vẹn của tâm thản và sự không hòa hợp giữa hoạt động tâm thần với các kích thích ngoại cảnh Bệnh TTPL làm biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt, nghĩa là mắt dần tính thống nhất giữa các mặt của hoạt động tâm thản, mát dân với liên hệ thực tại xung quanh, cảm xúc ngày càng khô lạnh, tư duy lệch lạc trằm trọng về hình thức cũng như nội dung, tác phong kỳ đị, khó hiểu [1]
"Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), bệnh TTPL gây ra các rối loạn liên
quan đến các chức năng cơ bản nhất, làm cho người bệnh có cảm giác về cá tính,
tính độc đáo và tính tự điều khiển mình [1], [5], [107]
Anne D cho rang: bản chất chung của các thể bệnh TTPL là sự phân ly
giữa các khu vực khác nhau của đời sống tỉnh thần và
quả của sự phân ly này là các biểu hiện lập đị trong đời sống hàng ngày của người bệnh [107]
Nhìn chung, các nhà tâm thần học đều thống nhát rằng bệnh TTPL làm
mắt tính thống nhất, chia cắt các hoạt động tâm thần Bệnh có xu hướng tiễn
triển mạn tính, với những rồi loạn đặc trưng về tư duy, tri giác, cảm xúc, dẫn đến
va mất dần tính
hài hoà thống nhất giữa các hoạt động tâm lý, gây chia cắt rời rạc các hoạt động
tâm thần [107]
TTTPL là một bệnh phổ biến Theo thống kê của WHO, tỷ lệ bệnh chiếm
0,3 — 1,5% đân số, khoảng 24 triệu người mắc bệnh TTPL, hàng năm tăng thêm
0,15% dân số Tỷ lệ mắc ở các nước đang phát triển cao hon ở các nước công
nghiệp Bệnh thường phát sinh ở người trẻ, độ tuổi từ 15 — 35 Ở Việt Nam, theo
thống kê của một số tác giả, tỷ lệ mắc bệnh tâm thẳn phân liệt là 0,3 — 0,8% (ước tính đến năm 2010 có khoảng 400.000 bệnh nhân TTPL) và hàng năm tăng thêm
0,1 — 0,15% dân số [4] Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ tương đương nhau, song
những rồi loạn cơ bản về tâm lý nhân cách theo kiểu phân
Trang 61.2 Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt
Bệnh TTPL đã có hàng nghìn năm nay nhưng đến mãi đến thế kỷ XVIH,
bệnh mới được mô tả trong các y văn dưới nhiều tên gọi khác nhau
Bắt đầu bằng quan niệm của Griesinger W., ông gọi đó là “bệnh mắt trí tiên phát” (primary dementia) [4]
Morel B (1857) mô tả một loạt bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi dẫn đến
mắt trí gọi là “bệnh mắt trí sớm” (dementia praecox) và ông cho là đo di truyền Năm 1882, Kandinsky V.K đưa ra bảng phân loại các bệnh tâm thần trong đó có bệnh “Tâm thần tư duy” là một bệnh độc lập, có triệu chứng cơ bản phù hợp với bệnh TTPL hiện nay
Năm 1893, Magnon V mô tả “Bệnh hoang tưởng mạn tính” trong đó có
một số bệnh nhân dẫn tới “mát trí, vô cảm” [5]
Năm 1911, Bleuler P.E (Thụy Sÿ) đã phát hiện được những nét cơ bản nhất của bệnh, chính là tính phân liệt hay sự không hòa hợp, không thống nhất,
sự chia cắt các mặt hoạt động tâm thần Từ đó thuật ngữ TTPL (Schizophrenia) có nghĩa là sự chia cắt về
ặt tâm thần được ông sử dụng đặt tên bệnh với thuật
ngữ đó được chấp nhận cho đến nay [107]
Năm 1939, Schneider K (Đức) chia ra 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh
TIPL Quan điểm của Schneider K được tiếp thu và thể hiện trong các bảng phân loại bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới và của Hội Tâm than học Mỹ [1]
Năm 1992, trong bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (TCD-10), bệnh
được xếp vào mục F20 Trong phần nói về kiểu tiến triển của bệnh, có chia thành kiểu thuyên giảm khơng hồn tồn và thun giảm hoàn toàn [7]
1.3 Lắm sàng, cận lâm sàng và tiến triển của bệnh TTPL
1.3.1 Lâm sàng bệnh tâm thần phân HỆt
Biểu hiện lâm sàng của bệnh TTPL rất đa dạng phong phú, các triệu chứng luôn luôn biến đổi Thường qua ba giai đoạn: báo trước, toàn phát và di chứng [1], [9], [107]
* Giai đoạn báo trước:
Thời kỳ đầu thường biểu hiện các triệu chứng rất mơ hỗ như: suy nhược thân kinh, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, mất ngủ, khó học tập và khó tiếp thu cái
Trang 7
* Giai đoạn toàn phái
Các tri
loạn tâm thần rằm rộ, phong phú Đa số tác giả đều chia ra hai nhóm triệu chứng chứng khởi đầu tăng dẫn lên đồng thời xuất hiệ các triệu chứng
chung gồm các triệu chứng âm tính và các triệu chứng đương tính:
-_ Nhóm các triệu chứng đương tính: triệu chứng đương tính rất phong, phú và đa đạng luôn luôn biến đổi xuất hiện nhất thời rồi lại mat đi hay được thay thế bằng những triệu chứng dương tính khác, như:
+ Hoang tưởng, ám ảnh: hoang tưởng bị hại, liên hệ, hoang tưởng bị kiểm
tra chỉ phối, hoang tưởng tự cao, các hoang tưởng kỳ quái
+ Ảo giác: ảo thanh có ở 60-70% só bệnh nhânTTPL bệnh nhân nghe thầy
những tiếng nói không có thật nhưng cho là có thật, theo nội dung gồm: ảo thanh bình phẩm, ảo thanh xui khiến ra lệnh, ảo thanh có tiếng người trò chuyện .Ảo thị giác chiếm 10% số bệnh nhân TTPL những hình ảnh không có thật nhưng bệnh nhân cho là có thật, theo kích thước của ảo thị gồm: ảo thị khổng lỗ và ảo
thị tíhon Ngoài ra có ảo xúc giác, ảo khứu giác, ảo vị giác nhưng it gặp
+ Ngôn ngữ thanh xuân: thường chỉ gặp trong TTPL thể thanh xuân bệnh nhân có tư duy lời nói rất hỗn loạn, kỳ dị khó hiểu
+ Hành vi thanh xuân: là rối loạn hành vi nặng biểu hiện trong các mức độ khác nhau, từ đi lại không ngừng đến kích động Hành vi thường rất lồ lăng, hời hợt kỳ đị khó hiểu
- Hành vi căng trương lực bao gồm: sững sờ căng trương lực (giảm sút rõ ring các phản ứng của mới trường, bệnh nhân giữ lâu ở một tư thế) Kích động căng trương lực Nếu tình trạng tăng trương lực quá nặng bệnh nhân sẽ không
đáp ứng với các kích thích bên ngoài chỉ nằm im một chỗ Các triệu chứng căng, trương lực thường điễn biến từ kích động chuyển sang bắt động
Triệu chứng đương tính thường nổi bật ở pha hoạt động của bệnh, thời gian tồn tại tùy theo kiểu tiến triển và hiệu quả điều trị
- Mhóm triệu chứng âm tính: là thễ hiện sự giảm sút, mat mat về các hoạt
động tâm thần sẵn có Nó thể hiện sự mát tính chất toàn vẹn, tính thống nhất của
Trang 8Có 3 triệu chứng âm tính chính trong TTPL đó là cùn mòn cảm xúc, ngôn
ngữ nghèo nàn và mắt ý trí
+ Cảm xúc cùn mòn: Đây là triệu chứng rất hay gặp, bệnh nhân có biểu hiện cảm xúc giảm sút rõ ràng dần dần sẽ phát triển thành vô cảm không có biểu hiện cảm xúc với bắt kỳ một sự vật hiện tượng nào ngồi mơi trường
+ Ngơn ngữ nghèo nàn: đây là triệu chứng hay gặp, biểu hiện nghèo nàn
lời nói (lời nói cộc lốc cụt ngủn)
+ Mắt ý chí: Is
không hiệu quả, giảm sút khả năng lao động, không muốn làm chỉ muốn nằm lì Hic trưng bởi sự giảm sút hoạt động định hướng, hoạt
một chỗ Khi quan sát, triệu chứng được biểu hiện ở lâu một chỗ nhưng rất ít sở thích trong công việc và hoạt động xã hội
* Giai đoạn xuất hiện đi chứng: Di chứng có thể xuất hiện giữa các giai đoạn tiến triển cẻ Các trệt tiên triển này thường có tiên lượng không tốt lắm trong quá trình điều trị tỷ lệ 10% chứng âm tính được biểu hiện rõ rằng trong giai đoạn di chứng Kiểu
Sau 5-10 năm bệnh nhân TTPL được điều trị bằng thuốc an thần cỗ điển, chỉ khoảng 10-20% số bệnh nhân tiến triển tốt, phục hồi gần như hoàn toàn Khoảng 20-30% số bệnh nhân tiền triển tương đói tốt, họ có thế trở
sống bình thường; 40-60% số bệnh nhân có tiên lượng xấu Điều trị bằng thuốc an thần mới có 90% số bệnh nhân có tiến triển khá và tốt, tỷ lệ nhỏ bệnh nhân không đáp ứng với điều trị
1.3.2 Các triệu chúng cận lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt
TTTPL là một bệnh loạn tâm thẳn nội sinh nguyên nhân chưa rõ ràng Chưa
È với cuộc
có các xét nghiệm cận lâm sàng nào giúp cho chẩn đoán xác định được bệnh Các xét nghiệm cận lâm sàng làm trên bệnh nhân TTPL chủ yếu nhằm phục vụ
cho chẩn đoán phân biệt với bệnh thực tổn có rối loạn tâm thần như ghỉ điện
não, điện tim, X.quang, các xét nghiệm sinh hóa huyết học Các trắc nghiện tâm
Trang 9* Nhóm A: Có hai hay nhiều hơn trong số các triệu chứng sau: mối triệu chứng phải biểu hiện rõ rằng trong thời gian một tháng (hoặc ít hơn nếu được
điều trị tốt)
- Hoang tưởng
- Ảo giác
- Ngôn ngữ thanh xuân
- Hanh vi căng trương lực hoặc hành vi thanh xuân rõ ~ Triệu chứng âm tính
Chỉ cần một triệu chứng duy nhất trong tiêu chuẩn A nếu như các hoang tưởng là kỳ đị hoặc các ảo thanh là giọng nói bình phẩm về hành vi hoặc ý nghĩ của bệnh nhân, hoặc hai hay nhỉ ều giọng nói trò chuyện với nhau [14], [107] 1.4.2, Phân loại cũa bệnh tâm thân phân "Theo bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 [CD — 10, nim 1992) của 'Tổ chức Y tế Thé giới, bệnh TTPL có mã só F20 gồm các thể: F20.0 F20.1 T20.2 T20.3 F20.4 F20.5 T20.6 F20.8 F20.9
Tam than phén liệt thé Paranoid Tam than phén liệt thể thanh xuân
Tam than phân liệt thể căng trương lực cơ ‘Tam than phén liệt thể không biệt định
‘Tam than phén liệt thể trằm cảm sau phân biệt Tam than phân liệt thể đi chứng
‘Tam than phân liệt thể đơn thuần
Tam than phân liệt các thể TTPL khác ‘Tam than phén liệt không biệt định Cúc kiểu tiến triều được sắp xếp theo các mã 5 chữ số: F20x0 F20x1 F20x2 F20x3 F20x4 F20x5 Liên tục
Từng giai đoạn với thiểu sót tăng dần Từng giai đoạn với thiếu sót ổn định Từng giai đoạn có thuyên giảm
Trang 10f20x8 Tiến triển khác
F20x9 Thời kỳ theo đối dưới một năm
1.5 Bệnh sinh trong tâm than phân liệt
Về cơ chế bệnh sinh học của TTPL hiện vẫn còn chưa rõ, tuy nhiên người
ta đã biết nhiều về yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của TTPL [95], [107], [113],
[114]
Những giả thuyết cơ bản về nguyên nhân TTPL bao gồm: 1.5.1 Giả Huyết về đi tuyÊn tong TTPL
Những quan niệm đầu tiên về yếu tố đi truyền trong TTPL được Morel B nêu ra từ năm 1857 Ông cho rằng: “bệnh mát trí sớm” phát sinh trên cơ sở suy đồi đi truyền
‘Van đề di truyền trong TTPL là chưa rõ ràng, gen di truyền gây ra bệnh 'TTPL nằm ở đâu đến nay vẫn chưa rõ nhưng các tác giả đều thống nhất bệnh
TTPL không phải do một gen gây ra mà do tổ hợp nhiều gen gây bệnh, các gen này nằm ở những vị trí khác nhau của nhiễm sắc thể Người có
éi quan hệ với bệnh nhân tâm thản càng gần gũi về huyết thống thì nguy cơ bị bệnh tâm thần
càng cao 16,4% con cái mắc bệnh TTPL, nếu cả bố và mẹ bị TTPL thì 68,1%
cơn cái của họ bị TTPL Nếu một trong hai đứa trẻ sinh đôi cùng trứng bị TTPL thì 86,2% đứa kia cũng bị TTPL [105]
1.52 Giả thuyết về phát triển tâm tuần
Các nghiên cứu kỹ lưỡng trong nửa cuối thế kỷ XX đã xác định yếu tố phát
triển tâm than đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL
[50], [52], [81], [84]
- Các yếu tố nguy cơ trong thời kỳ mang thai: Nhiễm virus (ví đụ virus inftuenza) trong thời kỳ mang thai đặc biệt là 3 tháng giữa của thai kỳ làm tăng nguy an kinh va tâm thản của người bệnh sau này Yếu tố mùa sinh: trẻ được sinh ra vào mùa đông
cơbj TTPL ở người con do virus cúm gây ra sự phát triển bất thường về
và mùa xuân có tỷ lệ mắc cao hơn có thể do virus hoặc chế độ ăn bị thay đổi theo
mùa Thiếu đỉnh dưỡng cũng làm tăng nguy cơ bị TTPL
- Các biến chứng sản khoa khiến nguy cơ bị bệnh TTPL tăng lên gấp đôi
Trang 11
giai đoạn chuyển đạ đã gây ra giãn não thất và xuất hiện các bắt thường trong hệ thống thân kinh của bệnh nhãn hoặc huỷ hoại do độc tổ thần kinh
1.5.3 Giả thuyẾt về sô: học
1.5.3.1 VỀ bệnh lý của hệ thân kinh trung ương
Tam than phan liệt là một bệnh của não nhưng để có chứng cứ về một sự sai lệch thực sự nào trong sinh lý não là điều khó, vì bệnh chỉ biểu hiện ở một số chứ khơng phải tồn bộ chức năng não
Có giả thuyết cho rằng có những vùng chuyên biệt hoặc những mạng
thần kinh nhất định của não liên quan đến bệnh và những biểu hiện của
TTTPL liên quan đến tiến trình thông tin sinh lý bị thay đổi Tiến trình thay đổi này phụ thuộc vào rối loạn của cấu trúc tế bào, sinh hoá học hoăc tính chất sinh lý điện của hệ thần kinh Sau nhiề trong nhiều cấu trúc của não ở bệnh nhân TTPL Các biểu hiện thường gặp nhất năm nghiên cứu, các nhà khoa học đã tìm thấy sự bắt thường
là: giãn rộng các não thất bên, giảm kích thước vùng đôi thị, kích thước của hỏi
hải mã bát thường, các bất thường trong cấu trúc ở vùng trước trán Tuy nhiên các nghiên cứu này chưa đầy đủ cơ sé dé thuyết phục [12], [13], [15], [30], [41],
[48], [51], [64], [69], [88]
1.5.3.2 Về miễn dịch học trong TTPL
Miễn địch học lâm sàng đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu cơ
chế sinh bệnh TTPL Semenov S.F (1961) nhận thấy trong máu và địch não tủy
của bệnh nhân TTPL có các yếu tố kháng nguyên kháng não được tạo ra do quá trình tự nhiễm độc Sự xuất hiện các kháng thể não là phản ứng bảo vệ của cơ thể Song cho đến nay chưa có nghiên cứu nào khẳng định được vai trò của các
yếu tố miễn địch trong cơ chế bệnh sinhTTPL [1], [7], [28], [44], [98] 1.5.3.3 VẺ hóa sinh trong TTPL
* Quan niệm về nhiễm độc:
Cho đến nay nhiều tác giả nhấn mạnh vai trò của nhiễm độc nội sinh trong TTPL Nguồn gốc của nhiễm độc được bàn luận nhiều song nhiều tác giả cho rằng nguồn gốc của nhiễm độc là virus, các aminopeptide chuyên biệt, các chất
độc protein, endorphin
Trang 12Morkovkin V.M (1988) cho rằng bệnh TTPL do rối loạn chuyển hóa các chất nội sinh Anokhina LP (1975), Meltzer H (1976) thì cho rằng trong bệnh
TTTPL có rối loạn chuyển hóa hệ thống đopaminergic [2]
Meltzer H.Y (1980) cho thay trên bệnh nhân TTPL không chỉ tăng nồng độ dopamine (DA) trong não mà còn tăng cả sự tiếp nhận của các thụ cảm thể
với dopamine (DA-receptor) và giảm ái lực của nó với các chất đối kháng Các
biến đổi của DA thầy rõ rệt trong các giai đoạn cấp tính của bệnh TTPL [110] Người fa còn nhận thấy sự có mặt của men N-mefyltransferaza trong não
làm tăng sự tạo thành các chất bufoteno, N-metylserotonin, N-N-
đimetyIdopamin là các chất gây ảo giác
Ngoài ra người ta còn thấy hoạt tinh của đopaminergic và cholinergic tăng cao trong địch não tủy của bệnh nhân TTPL cấp tính và hoạt tính này giảm thấp khi bệnh ổn định Tuy nhiên hoạt tính của dopaminergic giảm nhiều hơn so với cholinergic [17], [31], [78], [90]
Giả thuyết dopamin cho rằng các rối loạn có nguyên nhân tiên phát bởi sự
ồn từ việc
hoạt động quá mức của hệ dopaminergic Nhiều giả thuyết đều bắt ng;
quan sát tác dụng của thuốc an thần được sử dụng trong điều trị TTPL
(haloperidol ) [58] liên quan chặt chế tới khả năng ức chế thụ cảm thể dopamine
D; ở thể vân trong não các thuốc đồng tác đụng với chất dẫn truyền dopamine như
amphetamine lại có chiều hướng làm tăng các triệu chứng của TTPL [16], [110] * Rồi loạn chuyên hóa catecholamine (CA):
Nysko G.N và cộng sự (1981) thấy có giảm chức năng điều chỉnh ngoại
vi của mắt xích trung gian trong hệ thống catecholaminergic gây ra triệu chứng rối loạn tâm thân
Hàng loạt các nghiên cứu cũng giả định rằng rối loạn cảm xúc trong TTPL là do có sự tham gia của catecholamin, 5-HT và các chất trung gian của
các hệ thống khác (cholinergic, histaminergic) [96] * Rồi loan chuyén héa glutamate:
Néng 46 glutamate gidm trong dich nao tủy của bệnh nhân TTPL Trong các thử nghiệm trên người có sử dụng chụp cộng hưởng từ (MR]) và nghiên cứu giải phẫu bệnh lý đều chứng tỏ có sự giảm sút hoạt động của hệ glutamate ở các
Trang 13như Phenylcliđin, Kefamine, MK-801 có thể gây các biểu hiện loạn thần giống triệu chứng TTPL ở người bình thường và gây ra những rối loạn tâm thần ở những bệnh nhân TTPL đã ổn định, gồm các triệu chứng âm tính và đương tính như hoang tưởng, ảo giác, kích động, xa lánh cách ly xã hội, giảm khả năng học tập, lao động [10], [11], [16], [17], [18], [27], [31], [36], [56], [60], [61]
1.6 Các nhóm thuốc điều trị trong TTPL
1.6.1 Thuốc tậy y điều trị bệnh TTPL
điều trị chủ yếu vẫn là điều trị triệu chúng và phục hỏi chức năng Nguyên nhãn gây bệnh có sự kết hợp của nhiều nhân tố, do đó, quá trình điều trị phải phối hợp nhiều liệu pháp, nhiều loại thuốc khác nhau nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị [20], [29], [34], [39], [43], [47], [49], [56], [58], [60], [83]
Sự ra đời của thuốc an thần kinh đã đánh đấu một mốc son cho sự phát
triển của kỷ nguyên mới các thuốc hướng tâm thần Năm 1949, Charpentier đã Hiện nay, van còn nhiều tranh cãi về nguyên nhân gây bệnh nên vi
tổng hợp thành công chlopromazin Năm 1952, các nhà tâm thần học Pháp,
Delay J va Deniker J., lần đầu tiên sử dụng chlorpromazin vào lâm sàng tâm iệc dùng thuốc chữa bệnh tâm thân như các bệnh nội khoa khác Các thuốc an thần kinh được chia thành các nhóm sau:
than cho kết quả tốt và đã mở ra một thời kỳ mới cho
1.6.1.1 Thuốc an thân chủ yếu
* Dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen (chiopromazin):
Là thuốc độc bảng B, tìm ra năm 1952, mở đầu cho lĩnh vực dược lý tâm thần
- Cơ chế tác dụng: làm thay đổi tổng trữ lượng các amin sinh học của não
nhưng nó đặc biệt ức chế sau sinap của hệ dopaminergic cặp đổi với adenyl cyclase
- Tác đụng: gây thờ ơ về tâm thần vận động, giảm ảo giác, thao cuồng, vật vã, gây hội chứng ngoại tháp, hạ thân nhiệt, chống nơn Ngồi ra, còn có tác đụng lên hệ thân kinh thực vật và hệ nội tiết
ết sinh dục, tụt huyết áp khi đứng,
Trang 14Haloperidol là tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa năng hay an thần kinh chống các triệu chứng dương tính, chồng thao cuồng [43]
- Cơ chế tác dụng: tác dụng an thần mạnh là do ức ché receptor dopaminergic trung wong
- Tác dụng: ức chế phản xạ không và có điều kiện trên động vật thí nghiệm, ức chế tâm thần vận động, thao cuởng, ức chế mạnh hoang tưởng, làm mất ảo giác nhanh, tác dụng an thần chống lo âu với liều thấp
- Tác dụng phụ: tháp, rối loạn nội tiết
* Dẫn xuất benzamiả (sipirid):
Sulpirid dai điện cho nhóm benzamid, là thuốc an thần có tác dụng lưỡng cực
iồng với clopromazin, gây ngủ gà, hội chứng ngoài bó
- Cơ chế và tác dụng: liều < 600 mg có tác dụng giải ức chế, kích thích
receptor sau synap của hệ dopaminergic trung ương Liều > 600 mg, chống triệu chứng dương tính, chồng hoang tưởng vì kích thích receptor trước sinap của hệ
dopaminergic làm giải phóng dopamin
- Tác dụng phụ: rối loạn nội tiết, chuyển hóa, rối loạn vận động, hội chứng ngoài bó tháp, ngủ gà, tụt huyết áp khi đứng
1.6.1.2 Thuốc an thân thứ yếu
* Benzodiazepine (BZD):
Duoc téng hợp đầu tiên vào năm 1956, hiện nay, trong nhiều dẫn xuất thì clozapine là dẫn xuất được sử dụng nhiều trong điều trị TTPL
- Cơ chế tác dụng: BZD gắn trên các receptor dic hiéu với nó trên thần
kinh trung ương Khi không có BZD, GABA không gắn được vào recepfor của
hệ GABA-ergic (kênh CL' khép lại), khi có mit BZD, GABA gin được vào receptor của nó (làm mở kênh CL) gây hiện tượng ưu cực hóa Các receptor của
BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor ca GABA, BZD lam
tăng ái lực của receptor GABA với GABA, làm tăng lượng GABA trong não
Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương như vỏ não, thể vân,
hệ thống lưới, hệ viền, tủy sống
Trang 15- Tác đụng phụ: uễ oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ, bồn chôn, lo lắng, nhịp tim nhanh, ảo giác
* Meprobamat:
- Cơ chế và tác dụng: ức chế phản xạ đa synap ở tủy sống mà không ảnh hưởng đến phản xạ đơn synap, chồng co giật, an thần, tác dụng thuần hóa động vật
- Tác dụng phụ giống BZD
* Thuốc an thần kháng histamin (hydroxyzin):
- Cơ chế và tác dụng: công thức hóa học của hydroxyzin không giống với phenothiazin, meprobamat hay BZD mà gần giống với các thuốc kháng histamin, giãn phế quản, giảm đau Tác dụng an thần không phải ức chế vỏ não
mà là một số vùng trọng yếu dưới vỏ, gây giãn cơ do tác dụng trung ương Tác
dụng an thần nhẹ, tiền mê, chồng ngứa, di ting
"Trên cơ sở tác dụng của thuốc hướng tâm than, nhiều phương pháp điều trị
khác nhau đã ra đời và phát huy tác dụng như: liệu pháp tâm lý, liệu pháp lao động và các liệu pháp tái thích ứng xã hội khác Những liệu pháp này làm cho bệnh nhân tâm thân ngày càng được điều trị tồn điện hơn 1.6.2 Thuốc đơng p ` học cổ truyền Trung Quốc đã được sử dụng để điều trị bệnh TTPL từ í chính trong, điều trị ở nhiều nước, nhưng bên cạnh tác dụng điều trị chúng có nhiều tác dụng,
hơn 2000 năm nay Mặc dù, các thuốc chồng loạn thần chiếm vị
phụ nghiêm trọng như hội chứng ngoại tháp, giảm bạch cầu Mặt khác, có khoảng 20% người đân không đáp ứng đầy đủ với điều trị Một số nghiên cứu đã cho thấy rằng các loại thuốc thảo được có hiệu quả cho các rối loan tam than va phương pháp điều trị kết hợp (thuốc cộng với các loại thảo mộc) là hữu ích để nâng cao hiệu quả của thuốc chống loạn thần hoặc làm giảm thời gian phục hồi và tác dụng phụ Kết quả được công bồ trong một số nghiên cứu, có xu hướng ủng hộ sử dụng kết hợp các loại thảo được trong điều trị bệnh TTPL [1], [4], [86], [115], [116]
"Trong Y học cỗ truyền không có tên bệnh TTPL nhưng theo triệu chứng
Trang 16'Với chứng bệnh điên cuồng ông cho rằng nên điều trị bằng an thần dưỡng huyết, thanh hỏa hạ đàm, lợi đại tiện, Khơng ăn no Ơng dùng các loại thuốc nam, cây cỏ để điều trị các bệnh lo sợ, bực tức, cuỗng nhiệt, cười nói vô cớ Hai
Thuong Lan Ong (thé kỷ XVIT) đã bàn nhiều về y lý, về tâm và thần, về
phương pháp tiết dục, an thần bỗ tâm, an thần dưỡng tâm Ông đã sử dụng cách chữa bằng tình chí để chữa cho các bệnh nhân rối loạn thất tình mà sinh ra
Trước kia, do ảnh hưởng của tôn giáo và phong kiến, tổ tiên ta cũng khơng thốt khỏi những quan điểm duy tâm thần bí về bệnh tâm thần, nên chữa bệnh lên đồng, đuổi ma quỷ, uống tàn hương nước thải Ngày nay, đối với vấn đề điều trị bệnh TTPL, cũng như đa số các nước khác trên thế
giới chủ yếu điều trị bằng các loại thuốc tây y, dùng Y học cỗ truyền để điều trị bệnh còn rất hạn chế Trong dân gian cũng có một số bài thuốc để điều trị một số triệu chứng trong bệnh TTPL, tùy theo thể bệnh, thây thuốc sẽ kê đơn thuốc
khác nhau Đối với các triệu chứng đàm khí uất kết trong Y học cổ truyền sử
dung một số vị thuốc như: trần bì, chỉ thực, bán hạ Hay dùng bài Ôn đởm gia giảm, với một số vị: phục linh, bán hạ, trần bì, trúc nhự, chỉ thực Nhìn chung các vị thuốc được sử dụng điều trị chứng điên cuồng đều nhằm lý khí giải uất, hóa đàm khai khiếu
"Thuốc an thần trong Y hoc cé truyền là những loại thuốc có tác dụng
đưỡng tâm an thần và bình can tiềm đương
- Dưỡng tâm an thần: chữa các chứng mắt ngủ, hồi hộp, vật vã, hoảng
89
- Bình can tiềm đương: chữa các chứng chóng mặt, hoa mắt, nhức đầu,
mặt đỏ, tai ù, dé cau gat, phiền não
Căn cứ vào nguyên nhân, triệu chứng bệnh và tác dụng của các loại thảo được được chia làm 2 loại sau:
- Loại đưỡng tâm an thần: thường là những loại thảo mộc nhẹ, có tác dụng,
đưỡng tâm, bỗ can huyết
- Loại trong trấn an thần: thường là các loại khoáng vật hoặc động vật,
Trang 17Dưới đây là hai bài thuốc Tiêu dao tán và Địch đàm thang kết họp với nhau, được sử dụng để hỗ trợ điều trị bệnh TTPL trong dân gian Các vị thuốc
gion
Sài hỗ 12g Bạch linh 10g Hương phụ 12g
Uất kim 10g Trúc nhự 10g Bạch truật 12g
Bán hạ 10g Chithực 10g Xươngbồ 12g
Bạchthược 15g
Ở nước ta, bài thuốc được sử dụng trong dân gian theo phương thức
truyền miệng, tác dụng của bài thuốc vẫn chưa được nghiên cứu Tuy nhiên, các loại thảo mộc trong bài thuốc phần nhiều có tác dụng an thản, bổ huyết, hành khí
giải uất t Khi kết hợp các vị thuốc với nhau có tác dụng sơ can giải uất, kiện ty, dưỡng huyết a, Sai hd (Radix Bupleuri) - Bộ phận làm thuốc là rễ cây - Tác dụng kiện tỳ vị, trừ ác nghịch, giải nhiệt, an than Liều dùng: 8 ~16 gingày b Uắt kim (Rhizoma Curcuma longae) - Bộ phận dùng là thân rễ (củ)
- Tác dụng: hành khí, hành huyết, thư can lợi mật, chỉ huyết, hóa đàm giải uất (thần chí không minh mẫn, động kinh, điên giản, tỉnh thân phân liệt )
Trang 18c Ban ha ( Pinellia Ternata)
- Bộ phận dùng là thân rễ phơi khô
- Tác dụng: táo thấp hóa đàm, giáng nghịch cằm nôn, tiêu bỉ tán kết - Liều dùng: 4 — 12g/ngày Hình 1.3 Bán hạ d, Bạch thược (Pacomia Lacfiflora Pall) - Bộ phận dùng là rễ phơi khô
- Tác dụng: dưỡng huyết, điều kinh, thư cân, bình can, chat glycozid cita bach thược, chất
paconiflorin có tác dụng ức chế thần kinh trung ương
- Liều lượng: 6 — 12 g/ngày dạng thuốc sắc
Hình 1.4 Bạch thược e - Chi thiec (Fructus Aurantil)
- Chỉ thực là quả trấp hái lúc non nhỏ - Tác dụng: phá khí hành đàm, kiện vị tiêu thực, giải - Liều lượng: 4 — 12 g/ngày, dạng sắc trừ phong, Hình 1:5 Chỉ thực
ff Bach link (Poria cocos Wolf)
Trang 19& Thúc nhự (Canlis Bambusae in Taeniis)
- Bộ phận đùng vỏ xanh của cây tre, cạo lớp thân thành từng sợi mỏng, phơi khô
- Tác dụng khử đàm, trị ho, thanh vị cằm nôn, ôn phế, thanh phế, hóa đàm
- Liều lượng: 10 —20 g/ngày, dạng sắc h, Huong pha (Cyperus rotundus line)
- Hương phụ hay củ gấu bộ phận dùng là thân rễ phơi khô
- Tác dụng: hành khí, giảm đau, khai uất, điều kinh, kiện vị, tiêu thực, thanh can hỏa
- Liều lượng: 6 — 12g/ngày dạng sắc, cao, hoàn, tán Hình 1.8 Hương phụ ¡ Bạch trudt (Rhizoma Atractylodis macrocephalae)
- Bộ phận đùng: thân rễ phơi khô [3]
- Tác dụng: kiện tỳ, lợi thủy, ráo thấp, kiện vị, tiêu thực, cổ biểu, an thai, chỉ huyết, lợi tiểu
- Liều lượng: 10 —20g/ ngày dạng sắc Minky 9 -Bychtruge
k Xương bô ( Acorus calamus linn) - Bộ phận dùng là thân rễ phơi khô
- Tác dụng: khai khiếu ninh thần, hóa thấp hòa vị, an thần, gây ngủ, chống co giật, giảm vận động của chuột - Liều lượng: 5 — 10 g/ ngày, dang thuốc thang hoặc hoàn tán Hình 1.10 Xương bồ 1.6.3 Một số nghiên cửu về tác đụng của các vị thuốc trong bài Tiêu đao tin
Trang 20- Nghiên cứu về tác dụng hạ sốt của vị thuốc đông y Sài hỗ của Tohn- Africa L., Akuodor G.C (2010)
- Nghiên cứu về tác dụng chéng trim cém của xiaoyaosan trên mô hình chuột của các tác giả Dai Y., Li Z và cs năm 2010, trong đó sử dụng một số vị thuốc như bạch thược, bạch linh, sài hồ, bạch truật
- Nghiên cứu của Li M, Chen H (2001) thấy nước sắc của vị thuốc xương
bở có tác dụng chống các triệu chứng trằm cảm trên động vật
- Nghiên cứu của Zhang H và cs nhận thấy chất được chiết xuất từ cây xương bổ có tác dụng cải thiện trí nhớ và học tập, giảm bớt lo âu, kích thích, các cơn động kinh trên động vật thực nghiệm [115]
1.7 Các phương pháp gây mô hình gây bệnh tâm thần phân liệt trên động vật
Mô hình bệnh tâm thần trên động vật, được nhiề
tâm và phát triển với mục tiêu để nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh nguyên,
nhà nghiên cứu quan bệnh sinh, nghiên cứu can thiệp mà không thể làm được trên người và nghiên cứu về thử nghiệm thuốc Các mô hình gây bệnh TTPL được sử dụng khá thông dụng trên thể giới theo một số hướng chính là:
* Phương pháp dược học: xây dụng mô hình động vật TTPL dựa trên sử dụng thuốc tác động lên các hệ chất dẫn truyền thần kinh: Dopamine,
Glutamate, Serotonin, GABA
- MO hinh sie dung thuốc lác động lên hệ dẫn tryền thân kinh
Dopaminergic:
Trang 21(34-Methylenedi oxymethamphetamine, .), làm tăng dopamin tự do ở não gây ra các triệu chứng rối loạn tâm thần trên người khỏe mạnh Trên động vật gây ra các biến đổi hành vi như: tăng cường vận động, hành vì lặp đi lặp lại, hành động rập khuôn máy móc, giảm giao tiếp với các cá thể khác trong loài, tăng cảm giác lo lắng sợ hãi, giảm trí nhớ, khả năng học tập Các biểu hiện này tương ứng với các triệu chứng trên bệnh nhân TTPL [32], [37 ], [40], [76], [87], [91], [96]
- Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền than kinh glutamate:
Glufamate là chất trung gian thần kinh cơ bản ở vỏ não, đổi thị và các tế
bào tháp Glutamate còn là chất dẫn truyền thần kinh chính tại hồi hải mã, tại đây nó tham gia vào cơ chế hoá thần kinh của sự hoạt động, trí nhớ cũng như cảm xúc Glutamate vùng vỏ não trước trán (PFC) có tác dụng kích hoạt trong, hoạt động cảm xúc [54] Các nghiên cứu cho thấy, trên bệnh nhân TTPL có sự giảm nông d6 glutamate trong dich nao tủy và giảm hoạt động của hệ glutamate ở các tế bào hình tháp của vùng trán trước
Ketamine va cac thuéc giống ketamine (PCP, MK-801 ) 1a cdc chất đối
kháng receptor NMDA, tác động chủ yếu lên các recepfor NMDA (N-methyl-D- aspartate) glutamatergic, gây các biểu hiện về rồi loạn tâm thần ở người khỏe mạnh và gây ra những rồi loạn tâm thần sớm ở những bệnh nhân TTPL đã ổn định, gồm triệu chứng âm tính và đương tính như: hoang tưởng, ảo giác, kích động, xa lánh cách li xã hội, giảm khả năng học tập, lao động Các chất đối kháng receptor NMDA làm ảnh hưởng đến tương tác xã hội và những hoạt động của chuột trong mê lộ nước, mê lộ chữ thập như giảm khả năng học tập, trí nhớ, tăng cảm giác lo lắng, sợ hãi, giảm khám phá môi trường mới [11], [16], [19], [23], [56], [72] [97] Hơn nữa, ketamine cũng tạo ra những tác động giống như amphetamine trên động vật, đùng ketamine tiêm cho chuột nhất và khi hai lần một ngày trong 14 ngày gây mô hình TTPL với các biểu hiện: tăng hoạt động vận động, hành động rập khuôn máy móc, lặp đi lặp lại và thất điều [11], [21], [23], [27], [32], [40], [42], [54], [60], [66], [74], [92], [95], [113]
Trang 22Vị trí chủ yếu của các tế bào Serofoninergic là ở phía trên cầu não và não
giữa, đặc biệt là nhân Raphe, vùng postrema, vùng liên phễu Các neuron này phóng chiếu đến các hạch đáy não, hệ thống viễn và vỏ não
Cac nh6m thuéc indoleamines (nhw acid lysergic diethylamide — LSD) va phenethylamines (nhw mescaline) tac d6ng lên thụ cảm thể 5-HT2A của hệ serotoninergi c có thể gây chứng tâm thần phân liệt Mộ
số nghiên cứu cho thấy, hoạt động quá mức của hệ serotonin là nguyên nhân gây ra các triệu chứng đương tính và âm tính ở bệnh TTPL như ảo giác, hoang tưởng
"Trên mô hình động vật, tác động gây ra triệu chứng TTPL của LSD không
rõ rằng Vai trò của thụ thể 5-HT 2A trong tâm thần phân liệt không rõ như vai
trò của hệ đopaminergic và glutamatergic nên nhiều khi gây các triệu chứng không hoàn toàn giống với bệnh TTPL
- Mô hình sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh GABA [36], [52], [70}:
+-aminobufyric acid (GABA) có chủ yếu ở vùng đổi thị và vùng vỏ não trán trước Các nhà khoa học cho rằng : ÿ-aminobutyric acid (GABA) tác động
nhanh nhất đến dẫn truyền thần kinh ở não và đóng vai trò phân tích trong rồi
loạn lo âu, ức chế các neuron dopamin Một số nghiên cứu cho thấy, có sự thay
đổi dẫn truyền thần kinh y-aminobutyric (GABA) acid trong vỏ não tran
(prefrontal cortex, PEC) của bệnh nhãn TTPL Mức độ thấp của GABA đã được tìm thấy trong giai đoạn sớm của TTPL Benzodiazepin, làm tăng ái lực của receptor GABA với GABA, làm tăng lượng GABA trong não làm giảm một số triệu chứng của bệnh TTPL như giảm lo, giảm hung hãn, gây ngủ, chống co giật, giãn cơ, suy yếu ký ức mới và trở ngại ký ức cũ
Trang 23* Phương pháp sây tốn thương:
Xuất phát từ các nghiên cứu vào khía cạnh phát triển thần kinh và thoái hóa thần kinh của bệnh TTPL [44], để xây dựng các mô hình tổn thương Xây đựng mô hình bằng cách gây tổn thương cho một số cấu trúc não bộ theo nhiều
cách [35], [37] Hiện nay, các nghiên cứu về cầu trúc não của bệnh nhân TTPL
sử dụng các kỹ thuật hiện đại như; CT-scaner, MRI, PET đã được nghiên cứu rộng rãi và kết quả cho thấy các bắt thường về cấu trúc não của bệnh nhân TTPL
như: giãn não thất, mắt tổ chức não, thay đổi, giảm kích thước các vùng như đồi
thị, hồi hải mã, vùng trán trước [12], [13], [15], [24], [26] [30], [41], [48],
[51], [57], [62], [67], [68], [80], [94], [100], [112] Một số nghiên cứu gây tổn
thương các vùng não như vỏ não vùng trán trước, hạnh nhân, hải mã có thể gây ra các triệu chứng giống TTPL trên động vật thực nghiệm như: tăng vận động, tăng lo lắng sợ hãi, giảm hoạt động khám phá tìm kiếm [35]
*Mô hình áp dụng công nghệ sinh học gây đột bién gen [23], [37], [74], [106]:
Hiện nay, các vấn đề về gen cũng được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm và nghiên cứu [45], [46], [55], [59], [73], [85], [90], [105], [106], kết quả cho thầy bệnh TTPL có thể liên quan đến đột biến cấu trúc hoặc đột biến số lượng gen, các sen đột biến này được các tác giả gây ra trên mô hình động vật thực nghiệm (các chủng chuột: 1/ và C57BL/61 ) [22], [27], [45], [65], [67], [79] Gây đột biến gen Disc1 (gen phổ biến trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL) trên chuột thấy các biểu hiện như tăng cường hoạt động vận động, thâm hụt trí nhớ, giảm tương tác xã hi
trí nhớ, giảm khả năng học tập và lao động )
tương ứng với các triệu chứng của bệnh TTPL trên người (kích động, giảm
Ngoài ra, bệnh TTPL còn có liên quan đến sự mat cân bằng của hệ
dopaminergic và glutamatergic, hoạt động bất thường của các chất dẫn truyền
Trang 24Tuy nhiên các tác động bằng công nghệ sinh học có nhiều vấn đề phức tạp về kỹ thuật, khó triển khai trong giai đoạn hiện nay tại Việt Nam
1.8 Các bài tập đánh giá hành vi trên động vật * Đính giá về vận động:
Đánh giá vận động của động vật thí nghiệm là một chỉ số nghiên cứu quan trọng, nhằm đánh giá ảnh hưởng, tác động của các phương pháp và các bài thuốc lên chức năng vận động của động vật
Để đánh giá chức năng vận động của động vật các nhà nghiên cứu trên thé giới đã sử dụng nhiều bài tập như:
- Hoạt động trong buồng nuôi
- Hoạt động trong môi trường mở (open field) - Bài tập leo cột
Trong đó bài
sử dụng phổ biến nhất Trong bài tập này, chức năng vận động của động vật ập đánh giá hoạt động trong môi trường mở là bài tập được
được đánh giá bởi các thông số:
- Quãng đường vận động và tốc độ vận động là 2 thông số đánh giá chức năng vận động nói chung của động vật
- Tan suất và thời gian ở trong vùng trung tâm là thông số đánh giá hoạt
động tìm hiểu, khám phá môi trường của động vật
- Tần suất qua đường giữa: trong một số nghiên cứu, các tác giả sử dụng
chỉ số này để theo đối các hoạt động mang tính lặp đi lặp lại của động vật [38]
* Đảnh giá hành vi tương tác xã hội:
Hành vi tương tác của động vật với các cá thể khác cùng loài được ví như hành vi tương tác xã hội củ loài người Trong rất nhiều bệnh lý đặc biệt là các bệnh lý về tâm thần kinh, hành vi này bị ảnh hưởng làm giảm cả
và thời gian tương tác Đói với động vật thực nghiệm, để đánh giá hành vi này các tác giả đã sử dụng nhiều bài tập khác nhau như [21], [23], [32], [35], [37], [38], [74], [92
- Bài tập đánh giá mồi quan hệ mẹ và con - Bài tập đánh giá sự tức giận
Trang 25- Bài tập đánh giá thời gian và tần suất tương tác của động vật với các cá thể khác trong loài
Trong các bài tập này, động vật thường được nhót chung với một hoặc
nhiều các thể khác trong chuồng tương tác hoặc trong một khu vực lãnh thổ Các
hành vi tương fác như: ngửi, chạm vào nhau, bới lông cho nhau, đánh nhau được quan sát và phân tích Các thông số đánh giá gồm: - Thời gian tương tác là thời gian diễn ra các hành vi tương tác của động, vật thực nghiệm - Tần suất tương tác là số lần điễn ra các hành vi tương tác của động vật thực nghiệm
- Tần suất tiếp cận là số lần động vật thực nghiệm đền khu vực tương tác Thời gian tương tác là chỉ số quan trọng nhất thể hiện động vật có quan tâm tương tác với các cá thể khác trong quản thể hay không
'Tần suất tương tác và tần suát tiếp cận là hai thông số thể hiện xu hướng của động vật trong việc tương tác với các cá thể khác Tuy nhiên, hai thông số này dễ bị ảnh hưởng bởi chức năng vận động của động vật * Định giá cảm xúc, khám phá:
Lo lắng, sợ hãi là một trạng thái cảm xúc chung, nó ảnh hưởng đến tới tập tính của động vật, làm cho con vật tránh xa những nơi có mối nguy hiểm Một số test đánh giá cảm xúc được nhiều tác giả trên thể giới sử dụng như [11], [19], [21], [72], [91], [197]:
- Test buéng séng t6i: nhim xác định tần suất và thời gian chuột lưu lại ở buông sáng và buồng tối đánh giá cảm xúc lo lắng của động vật Tuy nhiên, sẽ khó đánh giá đối với những chuột ít vận động
- Test môi trường mở: tần suất và thời gian ở trong vùng trung tâm là
Trang 26
- Test mê lộ hình chữ thập: chuột được cho vào trong một mê lộ gồm 2 cánh mở và 2 cánh đóng đối xứng nhau qua một vùng trung tâm ở giữa Hoạt động của động vật được quan sát và phân tích, các thông số đánh giá gồm:
+ Tân suất ra vào các khu vực là số lần chuột di chuyển giữa các khu vực (cánh đóng, cánh mở, vùng trung tâm)
+ Thời gian ở các khu vực là thời gian chuột lưu lại trong các khu vực của mê lộ (cánh đóng, cánh mỏ, vùng trung tâm)
Trong đó chỉ số về tần suất và thời gian ở cánh mở, vùng trung tôm đánh giá khả năng khám phá và cảm xúc lo lắng, sợ hãi của động vật
* Đảnh giá về học tập, trí nhớ:
Nghiên cứu về khả năng học tập, trí nhớ trên động vật là một phần rất quan trọng trong khoa học thần kinh Để đánh giá trí nhớ của động vật thực nghiệm các tác giả trên thế giới sử dụng một số test đánh giá như [19], [35],
[81], [89], [101], [102], [108], [115]:
- Test đánh hơi qua bảng lỗ: chuột được cho vào một buổng hình hộp vuông, đáy có các lỗ nhỏ Các tế bào quang điện ở đáy buồng có thể phát hiện ra khi chúng đưa mũi vào lỗ Test này dùng để đánh giá khả năng học tập và tìm kiếm thức ăn của chuột
- Test mé
nước chúng phải bơi dé tìm cách sống sót do đó test này ít bị ảnh hưởng của yếu
Trang 27
- Test mê lộ tìm thức ăn: tìm kiếm thức ăn là bản năng sinh tổn của động vật Dựa vào bản năng này các tác giả đã sử dụng test mê lộ tìm kiếm thức ăn để đánh giá khả năng học tập, trí nhớ của động vật Chuột bị bỏ đói được cho vào một mê lộ bằng gỗ có cầu tạo bởi nhiều đường ziczac, trong đó có nhiều ngõ cụt
và chỉ có một đường duy nhất dẫn đến 6 trung tâm ở giữa mê lộ có chứa thức ăn
Lúc đầu, chuột sẽ được hướng dẫn chạy đến ô trung tâm để được ăn, khi động vật đã quen với công việc thì thời gian tìm thấy thức ăn sẽ nhanh hơn
+ Chỉ số đánh giá: thời gian tìm được thức ăn là khoảng thời gian từ khi thả động vật vào mê lộ đến khi tìm đến ô trung tôm chứa thức ăn Chỉ số này
giảm dẫn chứng tỏ chuột đã ghi nhớ được đường đi đến nơi chứa thức ăn
ộ trên bệnh nhân tâm thần phản
1.91 Biến abi dai thẾ một số vùng não trong bệnh tâm thần phân liệt [26], [12],
HH 13, 129 180 FAY, F48], S1, [57Ƒ [02], [67], [65], {80}, [83], [24, [196/
Ry
*Các não thất
Bằng phương pháp chụp x quang cắt lớp vi tính (C T Scanner), người ta
nhận thấy bệnh nhân tâm thần phân liệt có sự giãn rộng não thất 3 và giảm kích thước tại một số vùng của vỏ não [62] Giảm kích thước chất xám của vỏ não được nhận thấy ngay ở giai đoạn sớm của bệnh tâm thần phân liệt Các bất thường này có thể tiền triển hoặc bền vững theo thời gian [93], [94]
* Mắt cân đối tại não
Có sự mắt cân đối tại một số vùng não của bệnh nhân tâm thần phân liệt
như vùng thái dương, vùng trán và vùng chẩm [12], [13], [15], [30], [48] Nhiều
nghiên cứu chỉ ra rằng mất cân đối có từ thời bào thai và đó có thể do rồi loạn
trong quá trình phát triển của não
* Hé théng limbic
Các nghiên cứu giải phẫu thi thể bệnh nhân tâm thần phân liệt đã chứng tỏ rằng có sự giảm kích thước các vùng hạnh nhân, hải mã và tuyến tùng Các kết quả của chụp não bằng phương pháp cộng hudng tir (magnetic resonance
imaging, MRT) cũng chứng tỏ điều này [13], [15], [24] Hồi hải mã không chỉ có
Trang 28hệ dẫn truyền glutamat [90] Sự mất tổ chức của các tế bào thần kinh ở hồi hải
mã của bệnh nhân tâm thần phân liêt cũng được nhiều tác giả đề cập `#Thủy trán trước
Trong các nghiên cứu giải phẫu bệnh trên các tử thi của bệnh nhân tâm than phân liệt, người ta nhận thấy có các bắt thường rõ ràng về giải phẫu ở vùng trước trán của bệnh nhân tâm thần phân liệt [51] Qua phương pháp chụp MRI não, người ta cũng nhận thấy có sự suy giảm chức năng của vùng này [48] Một số triệu chứng của tâm thần phân liệt đã xuất hiện ở các bệnh nhân được phẫu
thuật cắt thuỷ trán
* Đôi não
Số lượng các tế bào thân kinh ở đổi não của bệnh nhân tâm thần phân liệt giảm từ 30-45% so với người bình thường Hình như thuốc an thần không ảnh hưởng gì tới kích thước của đổi não vì không có sự khác
nào về kích thước
vùng này giữa các bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị và không được điều trị bằng thuốc an thần
* Hạch nên và tiễu não
Hạch nền và tiểu não có vai trò nhất định trong bệnh sinh của tâm thần
ệt vì 2 Iys do sau đây:
phân
- Nhiều bệnh nhân tâm thần phân liệt có các rối loạn hành vi mặc dù không dùng thuốc điều trị Các rối loạn hành vi này là nhăn mặt, dáng đi lảo đảo, hành vi rất kỳ dị Do hạch nên và tiểu não kiểm soát vận động nên người ta
cho rằng chúng đóng vai trò trong bệnh sinh của tâm thần phân liệt
- Rồi loạn vận động trong phạm vì của hạch nền là triệu chứng hay đi kèm với các triệu chứng loạn thần nhất
Người ta nhận thấy các bệnh nhân tâm thần phân liệt có sự giảm kích thước ở cầu não và chất đen, tăng số lượng thụ cảm thể dopamin D2 ở nhân đuôi, tuyến tùng và củ não Tuy nhiên, người ta chưa rõ đây có phải là hậu quả của việc dùng thuốc an thần hay không
Theo Juha M.Veijola (2005), khối lượng của vùng đổi thị và hạnh nhân trong bệnh tâm thần phân liệt giảm 2% so với người bình thường Hình dạng của
Trang 29
tượng so sánh Bệnh nhân có tiền sử gia đình rồi loạn tâm thân có vùng đổi thị lớn hơn so với bệnh nhân mà không có
Laura Marsh và cs (1994) sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ nghiên cứu
trên 33 bệnh nhân TTPL và 41 người bình thường Kết quả cho thấy giảm kích
thước thuỷ thái dương, hạnh nhân và vùng đổi thị, tăng khối lượng não thất ba
và não thất bên
1.82 Biến đội của hội hải mã [80J, [88J, [93], [04, [110
Hải mã là một thành phần chính của não bộ của con người, là phần não được cuộn vào trong để hình thành nên mặt bụng của phía trong não thất bên Một đầu của hỏi hải mã tiếp giáp với nhóm nhân hạnh nhân và đọc theo bờ bên
ếp với các phần của vùng
nó liên hải mã, đó là vùng vỏ não ở bề mặt phía ngoài phẩn bụng trong của thùy thái dương Hồi hải mã (cùng các cấu trúc thùy đỉnh và cận thái dương được gọi chung là cầu trúc hải mã) có nhiều liên hệ, mà phan lớn là trực tiếp với vỏ não và các cấu trúc cơ bản của hệ limbic (như nhân hạnh nhân, vùng dưới đồi, vùng vách, thể vú) Gần như trải nghiệm cảm giác nào cũng hoạt hóa một số phẩn của hồi hải mã, và nó lại phân bồ các tín hiệu đi ra tới vùng trước thi, vùng hạ đổi, và các phần khác của hệ limbic qua đường liên hệ chính là thể vòm đfomis) Hải mã là một kênh bổ sung, qua đó các tín hiệu cảm giác đi vào có thể khởi phát các đáp ứng hành vỉ với nhiều mục đích khác nhau Kích thích các vùng khác nhau của hải mã có thể tạo ra các hành vi cảm xúc khác nhau
Hồi hải mã có một đặc điểm là nó có thể trở nên hưng phấn quá mức Với một kích thích điện yêu có thể gây động kinh ở một vùng của hải mã, và hiện tượng này có thể tổn tại nhiều giây sau khi kích thích đã hết Trong khi
kinh do hải mã, bệnh nhân trải nghiệm nhiều hị
cả hoang tưởng thị giác, thính giác, xúc giác, và cả hoang tưởng khác, chúng khó bị đập tất khi động kinh còn đang tổn tại (thậm chí người đó không mất ý thức và biết các hoang tưởng này là không thực) Mộ
ứng tâm lý vận động, bao gồm
Trang 30
liểu não
Hình 1.11 Vị trí hỏi hải mã và hạnh nhân
*Nguôn: Sasaki và cs (1993)
Trang 31hiệu đầu vào là quan trọng, thông tin đó chắc chắn sẽ được hình thành trí nhớ Người ta cho rằng hỏi hải mã tham gia vào việc chuyển trí nhớ ngắn hạn thành trí nhớ dài hạn, đo hải mã chuyển một số tín hiệu mà não luyện tập lặp lại nhiều lần và qua đó làm thông tin mới trở thành trí nhớ được lưu giữ Do vậy khi có tốn thương hỏi hải mã thì trí nhớ, tư duy và nhận thức bị ảnh hưởng
Trong bệnh Alzheimer, hải mã là một trong những khu vực đầu tiên của
bộ não bị tốn thương, vấn đề về trí nhớ và mắt phương hướng xuất hiện trong
các triệu chứng đầu tiên
Nhiều báo cáo đã tìm thấy giảm kích thước của hồi hải mã ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Những thay đổi có thể là kết quả của quá trình phát triển thay đổi chứ không phải là tổn thương mô não Nhưng chưa rõ liệu sự thay đổi vùng, đồi thị có vai trò trong việc gây ra các triệu chứng tâm thần là những tính năng,
quan trọng nhất của bệnh tâm thần phân liệt
Hồi hải mã được chia thành 4 phân vùng nhỏ (CA1 đến CA4) (hình 1.12), trong đó các phân vùng CAI và CA3 được nghiên cứu nhiều về vai trò của
chúng trong trí nhớ phân hởi (episodic memory) va ma héa ban dé khéng gian
Trang 32
1.10 Gen DISC1 và bệnh tâm thần phân liệt
DISCI là gen mã hóa profein DISCI, nằm trên nhiễm sắc thể số 1 ở người Protein DISC1 góp phan quan trọng vào sự phát triển thần kinh và sự
trưởng thành của não bộ Các nghiên cứu về gen DISC1 ở những gia đình người
Anh (Scoland) có tần số người mắc TTPL cao cho thấy, có sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể Tuy nhiên, những nghiên cứu trên những người bị TTPL thuộc
các gia đình khác đột biến chuyển đoạn này mà chỉ tìm thấy những đột biến điểm liên quan tới bệnh này Điều này cho thấy sự thay đổi của gen DISCI liên quan tới nguyên nhân của bệnh TTPL [46], [55], [65], [67] [79], [85] Trong số
các điểm đa hình của gen DISC1, nhiều nghiên cứu cho thấy đa hình rs821616 ở
gen DISCI làm thay đổi acid amin Ser thành Cys ở protein DISC1 có liên quan tới bệnh TTPL Đa hình rs821616 nằm ở exon 11 của gen DISC1 Exon 11 góp
phan ma héa protein DISC1
Các nghiên cứu ở người châu Á cũng cho thấy sự liên quan của đa hình 1s821616 ở exon 11 của gen DISCI liên quan tới bệnh TTPL Qu và cs nghiên cứu trên 313 bệnh nhân TTPL người Trung quốc và 317 người khỏe mạnh cho thấy đa hình rs821616 của gen DISC1 làm tăng nguy cơ bệnh TTPL [85] Các nghiên cứu tương tự của ở người Nhật Bản và người Đài Loan cũng cho kết quả tương tự [59], [65], [67] Kim va cs nghiên cứu 303 bệnh nhân TTPL Hàn Quốc và 300 người khỏe mạnh, kết quả không thấy rõ sự liên quan của đa hình rs821616 với bệnh TTPL [65], nhưng nghiên cứu này cũng như một số nghiên cứu khác cho thấy có sự liên quan của gen với khả năng tập trung của bệnh nhân TTEL [46], [55], [65], [67], [79], [85]
1.11 Tình hình nghiên cứu TTPL ở Việt Nam và nước ngoài 1.111 Tình hình nghiÊn cứu ở nưức ngoài
- Nghiên cứu về TTPL ở nước ngoài rất phát triển, từ các thế kỷ trước đã
có những nghiên cứu về dịch tế học để thống kê về tỷ lệ mắc bệnh và ảnh hưởng,
của các yếu tố về địa lý, môi trường lên bệnh TTPL như nghiên cứu của Hội
'Tâm thần học Mỹ, của Gelder M và cs ở châu Âu, của tổ chức Y tế thế giới từ
những năm 1992 [theo 8]
Trang 33Morel B (1857), Hecker E (1871), Kraeplin E (1893) Năm 1939 Schneider da
miêu tả chỉ tiết về triệu chứng của bệnh TTPL và tổ chức Y tế thế giới (1992),
Hội tâm thần học Mỹ (1994) đã đưa ra các tiêu chuẩn cụ thể để chuẩn đoán bệnh
TTEL [107]
- Trong gần một thế kỷ qua, có rất nhiều công trình nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, bệnh nguyên của bệnh TTPL Các nghiên cứu về di truyền, miễn địch, thân kinh, hóa sinh đã đưa ra rất nhiều các giả thuyết khác nhau và đạt
được rất nhiều tiến bộ về lĩnh vực này [95], [97]
- Hiện nay các nghiên cứu không xâm phạm về cấu trúc não của bệnh nhân TTPL sử dụng các kỹ thuật hiện đại như: CT scaner, MRI, PET đã được nghiên
cứu ri
lạ rãi và kết quả cho thấy các bắt thường về cấu trúc não của bệnh nhân TTPL như: giãn não thất, mắt tổ chức não, giảm kích thước các vùng như đồi thị, hồi hải mã,
vùng trán trước Nghiên cứu về gen cũng đàng được quan tâm và đạt được một số kết
qui như: thấy có sự bắt thường về gen trên bệnh nhân tâm thản và tạo được các động
vật thiếu khuyết gen mang bệnh TTPL [93]
- Mô hình bệnh tâm thân trên động vật cũng đã được rất nhiều nhà nghiên cứu quan tâm và phát triển với mục tiêu nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh nguyên, bệnh sinh, nghiên cứu can thiệp mà không thể làm được trên người và nghiên cứu thử nghiệm thuốc để tìm ra các bài thuốc điều trị bệnh TTPL [61], [96] Các mô hình gây bệnh tâm thần phân liệt được sử dụng khá thông dung trên thế giới thường theo một số hướng chính là: sử đụng thuốc tác động lên các hệ chất đẫn truyền thần kinh (hệ dopaminergic, hệ glufamatergic); gây tổn ảnh học (tác động vào cấu trúc của bộ máy di truyền, như tạo động vật bị thiếu
khuyết một số đoạn gen) [37 ]
1.112 Tình hình nghiên cứu TTPL ở trong nước
- Ở Việt Nam nghiên cứu 'TTPL chủ yếu là các nghiên cứu địch tễ học như nghiên cứu của Bùi Thế Khanh ở 16 xã tại Hà Tây [7], của Ngô Ngọc Tản
du strc khỏe tâm than ở Hà Đông [8] Một số tác
giả khác nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của bệnh TTPL, tập trung vào đặc trưng các triệu chứng chính của bệnh như đặc điểm ảo giác trong bệnh tâm thin
thương một số cấu trúc não bộ, hay sử dụng một số công cụ của công nghệ
nghiên cứu khảo sát về nhu
Trang 34
phân liệt [9], nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ dopamin huyết tương ở bệnh nhân TTPL [2]
- Tuy nhiên hiện tại ở Việt Nam chưa có các nghiên cứu gây mô hình 'TTPL trên động vật thực nghiệm để nghiên cứu sâu về cơ chế thần kinh, về giải phẫu bệnh lý cũng như nghiên cứu thử nghiệm về dược học để sản xuất thuốc phục vụ điều trị cho bệnh nhân TTPL
Trang 35CHUONG 2
ĐỒI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Gậy mô hình bệnh TTPL và đánh giá hành vỉ trên chuộf
Chuột nhắt trắng, giống đực khỏe mạnh 8-10 tuần tuổi (trọng lượng từ 20-
30 g) với số lượng là 112 chuột, do ban chăn nuối Học viện Quân y cung cấp
Chuột trước và sau khi tiêm thuốc kefamine được chăm sóc và nổi trong phòng, đủ thoáng mát, ăn uống đầy đủ, chu kỳ sáng/tối được duy trì 12/12 giờ
Động vật được chia thành hai lô:
- Lô chứng: gồm 28 chuột được tiêm dung dich NaCl 0,9% 14 ngày liên tục, đánh giá hành vi trước và sau tiêm
- Lô ketamine (Keta): gồm 56 chuột được tiêm kefamin 14 ngày liên tục Sau đó được chia thành 2 nhóm:
+ Nhóm ketamine sau tiêm 14 ngày: gồm 28 chuột, đánh giá hành vi trước và sau khi gây mô hình
+ Nhóm sau tiêm ketamine ngày thứ 21 (ST 21 ng): gồm 28 chuột, sau khi gây mô hình sẽ không tiêm 7 ngày sau đánh giá lại hành vi
2.1.2 Gậy mô hình TTPL và nghiên cứu vê hành v xã hội trên Khi
- Thí nghiệm 1: đánh giá ảnh hưởng của PỚP và MAP lên hành vị của khí
Nghiên cứu sử đụng 6 khi sóc lấy từ Trung tâm nuôi dưỡng khi Đảo Rêu,
Quảng Ninh (macaca fuscafa, 3 con đực và 3 con cái) cân nặng từ 7 đến 9 kg Toàn bộ khi được chia thành hai nhóm: nhóm đối chứng (3 con) và nhóm PCP @ con)
- Thí nghiệm 2: đánh giá ảnh hưởng của Ketamine lên hành vi của khi
Nghiên cứu sử dụng 8 khi (macaca mulusta, 4 con đực và 4 con cái) cân nặng từ 4 đến 6 kg Toàn bộ khỉ được chia thành 4 cặp
2.1.3 Đánh giá tác đụng của một số thuốc trên mô lình:
Gồm 165 chuột nhắt trắng, giống đực, khỏe mạnh 8 — 10 tuần tuổi, trọng
lượng 20 —30 g, do ban chăn nuôi Học viện Quân y cung cấp
Trang 36- Nhóm xác định liều LDạy: 80 con chuột nhắt, cho uống cao lỏng (3:1)
của bài thuốc Tiêu đao tán - Địch đàm thang
- Nhóm xác định độc tính trên gan, thận, máu: 10 con chuột cống, trọng,
lượng 200 — 300g, cho uống cao lỏng của bài thuốc Tiêu đao tán — Dich dam
thang
- Nhóm chứng: 27 con chuột nhắt, tiêm nước muối sinh lý 0,9%
- Nhóm ketamine: 86 con chuột nhất, tiêm ketamine liều 20mg/kg/ngày
vào màng bụng chuột trong 14 ngày liên tục để gây mô hình bệnh TTPL Sau đó, chia thành 3 nhóm nhỏ:
+ Nhóm clozapine: 15 con, cho uống thuốc clozapine
+ Nhóm TDT: 15 con, cho uống cao lỏng của bài thuốc Tiêu dao tán —
Bich dim thang
+ Nhóm haloperidol (halo): gồm 28 chuột, đánh giá hành vi trước và sau khi gây mô hình, sau đó sẽ được tiêm haloperi dol Hành vi của chuột được đánh giá lại sau tiêm haloperidol 30 phút (ST 30 ph) của ngày tiêm đầu tiên và sau 7 ngày tiêm (ST 7 ng) liên tục
+ Nhóm ketamine sau tiêm (ST) hay nhóm trước uống thuốc: 28 con,
không điều trị, đùng để so sánh đối chứng với nhóm uống clozapine và bài thuốc
đông y và thuốc tây
2.44, Phin tích hình ảnh não bộ và vận động cũa mắt trêu bệnh nhân TTPL Gồm 90 bệnh nhân chẵn đoán là TTPL thể paranoid vào điều trị nội trú tại
khoa Tâm thần - Bệnh viện 103 từ tháng 8/2011 đến tháng 6/2012, có độ tuổi trung bình 30,87 + 8,46 (từ 19 — 51), 59 nam (chiếm 65,56%), 31 nữ (chiếm 34,449) 30 bệnh nhân được lấy ngẫu nhiên trong số 90 bệnh nhân nói trên để
chụp MRI sọ não tại khoa X Quang — Bệnh viện 103
* Tiêu chuẩn lu chọn bệnh nhân nghiên cứu
Các bệnh nhân được chẵn đoán là TTPL thể paranoid theo tiêu chuẩn của bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 TCD-10) về các rối loạn tâm thần và hành vi của WHO năm 1992, mục E20.0
Trang 37a Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp hoặc tư duy bị phát thanh
b Các hoang tưởng bị kiểm tra, chỉ phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động thân thể hay các chỉ hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt; trí giác hoang tưởng
e Các ảo thanh bình phẩm thường xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo luệ
nào đó của cơ thể
với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác đến từ một bộ phận
d Các loại hoang tưởng dai đẳng khác không thích hợp về mặt văn hố và hồn tồn khơng thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyên lực siêu nhân Thí dụ như có khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang tiếp xúc với những người của thế giới khác
e Những ảo giác dai đẳng bất kỳ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hồn chỉnh, khơng có nội dung cảm xúc rõ rằng hoặc kèm theo ý tưởng quá đai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng
£ Tư duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan
hay lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa
ø Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng hay uồn sáp, phủ định, không nói, sững sờ
h Những triệu chứng ôm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nòn, đáp ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay
giảm sút hiệu suất lao động xã hội; phải rõ ràng là triệu chứng nói trên không do tram cảm hay thuốc an thần kinh gây ra
i Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn điện của tập tính cá nhân biểu hiện như là mắt thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mải mê suy nghĩ về bản thân và cách lý xã hội
Yêu cầu chẵn đoán bệnh TTPL theo ITD-1Œ
+ Phải có ít nhất một triệu chứng rõ ràng hoặc phải có 2 triệu chứng hay nhiều hơn nữa (nếu triệu chứng ít rõ rằng) thuộc vào các nhóm từ a đến d
Trang 38+ Thời gian các triệu chứng phải tồn tại ít nhất là một tháng hay lâu hơn + Không được chân đoán TTPL nếu có các triệu chứng trầm cảm hay hưng cảm mở rộng xuất hiện trước các triệu chứng nói trên
+ Không được chẩn đoán TTPL khi có bệnh não rõ rệt hoặc bệnh nhân đang ở trong trạng thái nhỉ m độc ma túy
+ Khơng được chân đốn TTPL khi có bệnh động kinh và các bệnh tổn
thương thực thể não
"Tóm lại, các tiêu chuẩn chẵn đoán bệnh TTPL theo ICD-10 là sự kết hợp
hài hòa giữa các trường phái tâm thần học hiện đại với nhau và các trường phái tâm thần học cổ điển Các tiêu chuẩn trên đã phản ánh tương đối đầy đủ các khuynh hướng và truyền thống chủ yếu về tâm thần học trên thế giới
- Tiêu chuẩn chân đoán bệnh TTPL thễ Paranoid theo ICD-10
+ Phải đáp ứng tiêu chuẩn chung cho TTPL
+ Những hoang tưởng ảo giác phải nổi bật (như hoang tưởng bị truy hại, liên hệ, dòng đối cao sang, sứ mệnh đặc biệt, biến hình cơ thể, hoặc ghen tuông)
+ Các ảo thanh đe dọa bệ
không có dạng lời nói như huýt còi, vo ve hay cười cợt
nhân hay ra lệnh hoặc các ảo giác thính giác
+ Các ảo giác khứu giác hay vị giác hay ảo giác về tình dục hoặc các cảm giác cơ thể khác Ảo giác thị giác cũng có thể xuất hiện nhưng hiếm khi chiếm
ưu thế
+ Cảm xúc cùn mòn hoặc không thích hợp, những triệu chứng căng trương lực, hoặc ngôn ngữ không mạch lạc phải không được chiếm ưu thế trong bệnh cảnh lâm sàng, mặc dù chúng có thể biểu hiện ở mức độ nhẹ
* Tiêu chuẩn loại trừ
- Loại trừ các bệnh nhân TTPL mắc các bệnh nội khoa kèm theo như sau: suy tim, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, đái tháo đường
- Loại trừ các bệnh nhân không có người nhà cung cấp bệnh sử, tiền sử - Loại trừ các bệnh nhân không hợp tác trong quá trình nghiên cứu và làm xét nghiệm
* Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng
Trang 39- Có tuổi tương ứng với nhóm nghiên cứu ệnh nội khoa mạn tính
- Không mắc các
- Hợp tác trong quá trình nghiên cứu
2.1.5 Nghiên cửu về thay dỗi hành ví, điện KẾ bào trên những động vật thiếu khuyết gen thụ cảm thé dopamine D1, D2 trén chuột
17 chuột lành (25-33g), 8 chuột thiếu thụ cảm thể D1 (24-29 g), 13 chuột
thiếu thụ cảm thể D2 (24-30 g) giống đực được sử dụng trong nghiên cứu ghi
điện tế bào Các động vật được tạo sinh tại một labo hợp tác thuộc viện nghiên cứu Okazaki (Nhật Bản)
2.2 Phương tiện, hoá chất
2.2.1 Phương tiện nghiên cứu hành vỉ và mô hình TTPL,
- Buông thực nghiệm được quây vải đen có kích thước 1,5 x 1,5 x 1,5 m để
cách ly với môi trường xung quanh, tránh các yếu tố gây nhiễu
- Buông ghỉ đánh giá chức năng vận động của chuột, có kích thước là 40 <
40 x 100 em, được làm bằng khung gỗ, bón mặt là kính nhìn rõ được bên trong
Mặt đáy của buồng được chia thành 3 vùng: đáy, vùng trung tâm và đường giữa Vùng trung tâm là một hình tròn ở chính giữa đáy buông ghi, có đường kính 15 cm; đường giữa là một đường thẳng đi qua trung tâm chia đáy thành hai phần
bằng nhau (hình 2.1)
Trang 40- Buổng ghỉ đánh giá hành vỉ tương tác xã hội của chuột, gồm hai buồng: budng lớn được làm bằng khung gố có kích thước 40 x 40 x 100 em, bồn mặt là kính; buông nhỏ có kích thước 20 x 15 x 10 cm, mặt trên và mặt đáy được làm bằng mica, các mặt bên có các thanh inox xếp song song tạo điều kiện cho động vật giao tiếp trong quá trình nghiên cứu Mặt đáy của buông lớn được chia làm hai vùng: vùng giao tiếp là vùng năm bao quanh buởng nhỏ rộng 7 cm, nơi đây xảy ra các hành vi giao tiếp của động vật, vùng ngoài là vùng còn lại của đáy, nơi không xảy ra các hành vi giao tiếp (hình 2.2)
Hình 2.2 Buông ghi đánh giá hành vỉ tương tác xã hội