Nghiên cứu về đột biến gen, chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại thành phố hồ chí minh

ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ SỞ Y TẾ TP HỒ CHÍ MINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Bệnh viện Nhi Đồng Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS.BS Hoàng Thị Diễm Thúy BS.CK2 Trịnh Hữu Tùng Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 a MỤC LỤC Trang bìa Trang phụ bìa Báo cáo thống kê Báo cáo tự đánh giá Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục sơ đồ, hình vẽ, biểu đồ I MỞ ĐẦU II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.3 Phương pháp chọn mẫu 2.4 Phương pháp thu thập số liệu 2.5 Các quy trình liên quan đến mục tiêu nghiên cứu 10 2.6 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu 18 2.7 Liệt kê biến số 19 2.8 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 34 2.9 Đạo đức nghiên cứu 35 2.10 Triển vọng nghiên cứu 35 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 36 3.2 Đặc điểm đột biến gen 40 b 3.3 Kết điều trị thời gian nằm viện 50 3.4 Kết điều trị dài hạn sau xuất viện 67 3.5 Phân tích nguyên nhân thất bại điều trị theo khảo sát kinh nghiệm bác sĩ có điều trị cường insulin bẩm sinh Bệnh viện Nhi Đồng 1, Bệnh viện Nhi Đồng 2, Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố, Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Sản Nhi Đà Nẵng 74 IV BÀN LUẬN 83 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 83 4.2 Đặc điểm đột biến gen 90 4.3 Kết điều trị thời gian nằm viện 97 4.4 Kết điều trị dài hạn sau xuất viện 110 4.5 Phân tích nguyên nhân thất bại điều trị theo khảo sát kinh nghiệm bác sĩ có điều trị cường insulin bẩm sinh Bệnh viện Nhi Đồng 1, Bệnh viện Nhi Đồng 2, Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố, Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Sản Nhi Đà Nẵng 121 4.6 Điểm mạnh hạn chế nghiên cứu 134 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 139 SẢN PHẨM KH&CN CHÍNH CỦA ĐỀ TÀI 141 TÀI LIỆU THAM KHẢO 146 TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 146 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 146 PHỤ LỤC c DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC Bạch cầu BHYT Bảo hiểm y tế BN Bệnh nhân BV Bệnh viện CĐ Chẩn đoán CIBS Cường insulin bẩm sinh CNLS Cân nặng lúc sinh ĐLC Độ lệch chuẩn ĐBG Đột biến gen ĐHMM Đường huyết mao mạch NTTC Ngưng thuốc thành công PH Phụ huynh PT Phẫu thuật PTV Phẫu thuật viên TB Trung bình TBĐT Thất bại điều trị TĐTG Tốc độ truyền glucose TK Tái khám TTĐT Tuân thủ điều trị TTXN Trung tâm xét nghiệm SDD Suy dinh dưỡng XN Xét nghiệm d DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 18F-DOPA Fluorine-18-L- Ghi hình cắt lớp positron / Chụp PET/CT dihydroxyphenylalanine cắt lớp vi tính sử dụng chất Positron Emission phóng xạ Fluorine-18-L- Tomography / dihydroxyphenylalanine Computed Tomography 17 OH Hydroxyprogesterone Hormon hydroxyprogesterone Adaptive Behavior Hệ thống thang đo thích ứng Assessment System, second hành vi, phiên thứ II Progesterone ABAS-II edition ABCC8 ATP binding cassette Thành viên số phân họ C subfamily C member siêu gia đình chất vận chuyển cassette liên kết ATP ACTH Hormon vỏ thượng thận Adrenocorticotropic hormone ADHD Rối loạn tăng động giảm ý Attention deficit hyperactivity disorder ALT Alanine Aminotransferase Enzym Alanine Aminotransferase AS Đột biến vị trí nối Aberrant Splicing e Viết tắt ASQ-3 Tiếng Anh Tiếng Việt Bộ công cụ theo dõi phát Ages & Stages Questionnaires, Third edition triển theo giai đoạn lứa tuổi trẻ, phiên thứ AST Aspartate Aminotransferase Enzyme aspartate aminotransferase ATP Adenosine triphosphate Phân tử vận chuyển lượng BAYLEY- Bayley Scales of Infant and Thang đo Bayley phát III Toddler Development, Third triến trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, Edition phiên thứ III Child Behavior Checklist Danh sách kiểm tra hành vi trẻ CBCL em CRP Protein C reactive Protein phản ứng C DENVER-II Denver Developmental Trắc nghiệm đánh giá phát Screening Test, second triển tâm lý - vận động trẻ, edition phiên thứ II DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic DP-III Developmental Profile III Hồ sơ phát triển phiên thứ III DQ Developmental Quotient Chỉ số phát triển Ex Exon Exon fT4 Free Thyroxine Thyroxine tự FS Frameshift Đột biến lệch khung dịch mã GCK Glucokinase Gen Glucokinase GH Growth hormone Hormon tăng trưởng f Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt GJB2 Gap junction beta-2 protein Protein liên kết khe beta-2 GLUD1 Glutamate dehydrogenase Enzyme xúc tác phản ứng thuận nghịch khử amin hóa glutamate GRCh38 Bộ gen tham chiếu phiên Genome Reference Consortium Human Build 38 hg38 HADH Hydroxyacyl-Coenzyme A Enzyme hydroxyacyl-coenzyme dehydrogenase A dehydrogenase HbA1C Hemoglobin A1C Hemoglobin A1C Hgb Hemoglobin Nồng độ hemoglobin HNF4A Hepatocyte Nuclear Factor Protein thụ thể nhân tế bào gan Alpha yếu tố Alpha International Statistical Phân loại thống kê quốc tế Classification of Diseases bệnh tật vấn đề sức khỏe ICD-10 and Related Health Problems liên quan Insulin-like Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng Receptor giống Insulin -1 In Intron Intron KABC-II Kaufman Assessment Bộ trắc nghiệm đo khả trí IGF1R Battery for Children, Second tuệ trẻ em Kaufman, phiên edition thứ II KATP ATP-sensitive potassium Kênh Kali nhạy cảm ATP KCNJ11 Potassium voltage-gated Thành viên số 11 phân họ J channel subfamily J member gia đình kênh Kali cảm 11 ứng điện g Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Movement Movement Assessment Thang đo lượng giá phát triển ABC-S Battery for Children vận động trẻ em, phiên thứ II MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ MS Missense Đột biến sai nghĩa N Nucleotide Nucleotide Neu Neutrophile Bạch cầu hạt NH3 Amoniac Amoniac NS Nonsense Đột biến vô nghĩa OR odds ratio Tỉ số odds P Protein Protein PAX4 Paired Box Protein mã hóa gen PAX4 PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PLT Platelet Count Chỉ số đếm tiểu cầu RET Ret Proto-Oncogene Protein mã hóa gen RET SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SLC12A3 Solute Carrier Family 12 Thành viên số gia đình Member 12 protein mang chất tan TSH Hormon kích thích tuyến giáp Thyroid-stimulating hormone WAIS-III Wechsler Adult Intelligence Thang đo trí tuệ người lớn Scale third edition Wechsler phiên thứ III h Viết tắt WISC-IV Tiếng Anh Tiếng Việt Wechsler’s Intelligence Thang đo trí tuệ trẻ em Scale for Children fourth Wechsler phiên thứ IV edition i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Biến số liên quan đến đặc điểm lâm sàng 19 Bảng 2.2 Biến số liên quan đến đặc điểm cận lâm sàng 20 Bảng 2.3 Biến số liên quan đến đặc điểm đột biến gen 20 Bảng 2.4 Biến số liên quan đến đặc điểm điều trị thời gian nằm viện 21 Bảng 2.5 Biến số liên quan đến kết điều trị sau xuất viện 23 Bảng 2.6 Biến số liên quan đến phân tích nguyên nhân thất bại điều trị 25 Bảng 3.1 Tiền sản khoa gia đình 37 Bảng 3.2 Đặc điểm cân nặng tuổi thai lúc sinh 37 Bảng 3.3 Thời điểm có triệu chứng 38 Bảng 3.4 Thời điểm có chẩn đốn xác định 39 Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng 40 Bảng 3.6 Đặc điểm đột biến gen 41 Bảng 3.7 Đột biến gen đồng hợp tử ABCC8 42 Bảng 3.8 Đột biến gen dị hợp tử kép ABCC8 43 Bảng 3.9 Đột biến gen dị hợp tử từ bố ABCC8 45 Bảng 3.10 Đột biến gen KCNJ11 46 Bảng 3.11 Đột biến gen không liên quan kênh KATP 47 Bảng 3.12 Đặc điểm lâm sàng mối liên quan kênh KATP 48 Bảng 3.13 Đặc điểm cận lâm sàng mối liên quan kênh KATP 49 Bảng 3.14 Tốc độ nồng độ glucose cao cần dùng 50 Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị 51 Bảng 3.16 Đáp ứng điều trị Diazoxide 56 Bảng 3.17 Đặc ứng điều trị Octreotide 59 j SẢN PHẨM KH&CN CHÍNH CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm Dạng II: Tên sản phẩm STT Số Yêu cầu khoa học Ghi lượng cần đạt 01 -Có Hội đồng khoa Chuyên đề 1: Cường insulin bẩm sinh trẻ học đánh giá đạt em Chuyên đề 2: 01 Hạ đường huyết trẻ sơ sinh -Có Hội đồng khoa học đánh giá đạt nhũ nhi Chuyên đề 3: 01 Khía cánh ngoại khoa -Có Hội đồng khoa học đánh giá đạt cường insulin bẩm sinh Phác đồ 02 -Được Hội đồng - Hướng dẫn bước đầu khoa học Bệnh viện xử trí Cường insulin bẩm sinh cho phép áp dụng - Cường insulin bẩm sinh năm 2022 Quy trình: 02 - Được Hội đồng -Hướng dẫn chăm sóc cho khoa học Bệnh viện than nhân có bị cường cho phép áp dụng insulin - Tư vấn di truyền cho thân nhân bệnh nhi cường insulin bẩm sinh 141 Tên sản phẩm STT Số Yêu cầu khoa học Ghi lượng cần đạt Tờ bướm: 02 -Được Hội đồng -Hạ đường huyết trẻ em khoa học Bệnh viện -Di truyền cường insulin cho phép áp dụng trẻ em Tài liệu đào tạo 1: 01 -Được Hội đồng Cập nhật dậy sớm khoa học Bệnh viện cường insulin trẻ em cho phép áp dụng Tài liệu đào tạo 2: 01 -Được Hội đồng Cập nhật chẩn đoán điều trị khoa học Bệnh viện cường insulin trẻ em cho phép áp dụng Tài liệu sinh hoạt câu lạc 01 -Được Hội đồng bệnh nhân: khoa học Bệnh viện Hướng dẫn chăm sóc bệnh cho phép áp dụng nhân cường insulin bẩm sinh 10 Bảng số liệu thô 01 -Rõ ràng, cụ thể, xác 11 Poster: 01 -Trưng bày poster A case of hyperinsulinism báo cáo hyperammonemia Hội nghị Quốc tế Trẻ em Thế giới lần thứ III ngày 22 – 24/04/2022 Antalya, Turkey 142 Tên sản phẩm STT 12 Số Yêu cầu khoa học Ghi lượng cần đạt Bản tin y học chứng cứ: 01 -Được Hội đồng Diazoxide điều trị cường khoa học Bệnh viện insulin cho phép áp dụng Sản phẩm Dạng III: STT Tên sản phẩm Số Yêu cầu khoa học Nơi cơng bố lượng cần đạt (Tạp chí, nhà xuất bản) Đánh giá kết điều 01 trị dài hạn cường -Được chuyên gia Tạp chí Y học đánh giá đạt TP.HCM insulin bẩm sinh trẻ Tập 24 số năm em Bệnh viện Nhi 2020 Đồng 2 Xét nghiệm gen chẩn đoán 01 cường -Được chuyên gia Tạp chí Y học đánh giá đạt TP.HCM insulin – tăng Tập 24 số năm amoniac máu: báo 2020 cáo ca lâm sàng Đánh giá kết điều trị dài hạn sau 10 năm 01 -Được chuyên gia Tạp chí Y học đánh giá đạt TP.HCM cường insulin bẩm Tập 26 số năm sinh Bệnh viện 2022 Nhi Đồng 143 Kết đào tạo: Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo STT Thạc sỹ Nhi khoa Số lượng Ghi (Thời gian kết thúc) 2020 2019 2020 Lớp đào tạo 1: Cập nhật dậy sớm cường insulin trẻ em Lớp đào tạo 2: Cập nhật chẩn đoán điều trị cường insulin trẻ em Sản phẩm đặt hàng đăng ký quyền sở hữu trí tuệ: STT Tên sản phẩm Sổ tay Yêu cầu Số khoa học lượng cần đạt Nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) - Được Hội - Nhà xuất Thanh Hướng dẫn chăm sóc đồng khoa Niên năm 2021 bệnh nhi Cường học Bệnh - Giấy chứng nhận insulin bẩm sinh viện cho đăng ký Quyền tác giả phép áp số 2249/2022/QTG dụng ngày 31/03/2022 01 144 Tác động kinh tế, xã hội môi trường 5.1 Hiệu khoa học cơng nghệ: Đây cơng trình nghiên cứu đầy đủ khía cạnh lâm sàng, di truyền học diễn tiến cường insulin bẩm sinh trẻ em khu vực phía Nam, góp phần xây dưng đồ gen cho bệnh lý này, tư vấn di truyền cho gia đình trẻ bị bệnh, đóng góp cho kiện dịch tễ, di truyền, lâm sàng điều trị cường insulin bẩm sinh nước ta Cơng trình sở khoa học để thực phác đồ điều trị hoàn cảnh thực tế Việt Nam cho trẻ em bị cường insulin bẩm sinh 5.2 Hiệu kinh tế xã hội: Nghiên cứu nhằm mục đích tìm vấn đề di truyền bệnh cường insulin bẩm sinh, tư vấn sinh sản cho gia đình có trẻ bệnh, góp phần giảm gánh nặng kinh tế xã hội ba mẹ trẻ muốn có thêm Thành lập câu lạc bệnh nhân tư vấn giáo dục sức khỏe thông qua kênh trực tiếp trực tuyến phần mềm Zoom, Google Meet, Zalo, Viber; phát hành tờ bướm sổ tay với hình minh họa màu sống động thực tế cho thân nhân bệnh nhân để kịp thời tư vấn giúp bệnh nhân hiểu rõ bệnh cường insulin bẩm sinh, góp phần giảm chi phí lại, giảm tử vong đem lại hiệu thiết thực cho bệnh nhân 5.3 Hiệu chuyển giao kỹ thuật: Đào tạo, chuyển giao kỹ thuật khám điều trị cho bệnh viện tuyến dưới, xây dựng hệ thống y tế phát triển, bệnh nhân xa cần khám chữa bệnh tái khám, giảm chi phí lại, giảm tỷ lệ bỏ tái khám bệnh nhân, giảm tử vong đem lại hiệu kinh tế cho bệnh nhân bệnh viện tuyến tỉnh 145 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Trần Minh Điển (2014) “Di truyền phân tử, tương quan kiểu gen – kiểu hình bệnh cường insulin bẩm sinh” Tạp chí nghiên cứu y học Tập 89, số 4, tr 31 – 38 Đặng Ánh Dương, Nguyễn Phú Đạt, Vũ Chí Dũng, (2017) “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phát đột biến gen kết điều trị cường insulin bẩm sinh trẻ em” Luận văn Tiến sĩ y học Nguyễn Văn Nhàn, Hoàng Thị Diễm Thúy, Trần Thị Mộng Hiệp (2017) “Đặc điểm di truyền điều trị cường insulin bẩm sinh trẻ em bệnh viện Nhi Đồng 2” Tạp chí Y học Việt Nam tập 477 Trương Thị Phương Uyên, Hoàng Thị Diễm Thúy, Hoàng Ngọc Quý, Trần Thị Mộng Hiệp (2020) “Kết điều trị dài hạn cường insulin bẩm sinh trẻ em bệnh viện Nhi Đồng 2” Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh tập 24, số 3, tr 238 - 245 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Arnoux JB, de Lonlay P, Ribeiro MJ, et al (2010) “Congenital hyperinsulinism” Early Hum Dev, 86 (5), 287 - 294 Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, et al (2011) “Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy” Orphanet J Rare Dis, 6, 63 Arya VB, Senniappan S, Demirbilek H, et al (2014) “Pancreatic endocrine and oxocrine function in children following near-total pancreatectomy for diffuse congenital hyperinsulinism” PloS One, (5), 146 e98054 Avatapalle H B., Banerjee I., Shah S et al (2013) Abnormal Neurodevelopmental Outcomes are Common in Children with Transient Congenital Hyperinsulinism Front Endocrinol (Lausanne), 4, 60 Banerjee I, Skae M, Flanagan SE, et al (2011) "The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism" Eur J Endocrinol, 164 (5), 733 740 10 Bayley N Bayley Scales of Infant and Toddler Development: Administration Manual 3rd United States of America: Psychorp; 2006 11 Bellanne - Chantelot C, Saint-Martin C, Ribeiro MJ, et al (2010) "ABCC8 and KCNJ11 molecular spectrum of 109 patients with diazoxideunresponsive congenital hyperinsulinism" J Med Genet, 47 (11), 752 - 759 12 Beltrand J, Caquard M, Arnoux JB, et al (2012) “Glucose metabolism in 105 children and adolescents after pancreatectomy for Congenital Hyperinsulinism” Diabetes Care, 35 (2), 198 - 203 13 Bitner - Glindzicz M, Lindley KJ, Rutland P, et al (2000) "A recessive contiguous gene deletion causing infantile hyperinsulinism, enteropathy and deafness identifies the Usher type 1C gene" Nat Genet, 26 (1), 56 - 60 14 Brown, T., & Lalor, A (2009) The Movement Assessment Battery for Children – second edition (MABC-2): A review and critique Physical & Occupational Therapy in Pediatrics, 29(1), 86 – 103 15 Brunet O, Lézine I, Josse D (1997) “Brunet Lézine révisé: échelle de développement psychomoteur de la première enfance: BLR” Editions et applications psychologiques 147 16 Bruun MF, Christoffersen SH, Brusgaard K, Detlefsen S, Christesen HT [Congenital hyperinsulinism – diagnosis and treatment] Ugeskr Laeger (2011) 173(47): 3026 – 31 17 Buraczewska M, Szymanska E, Brandt A, et al (2015) "Congenital hyperinsulinism in Polish patients - how can we optimize clinical management?" Endokrynol Pol, 66 (4), 322 - 328 18 Dekel B, Lubin D, Modan-Moses D, et al (2002) "Compound heterozygosity for the common sulfonylurea receptor mutations can cause mild diazoxide-sensitive hyperinsulinism" Clin Pediatr (Phila), 41 (3), 183 - 186 19 De Lonlay P, Fournet JC, Touati G, et al (2002) “Heterogeneity of persistent Hyperinsulinism hypoglycaemia A series of 175 cases” Eur J Pediatr, 161 (1), 37 - 48 20 Demirbilek H, Arya VB, Ozbek MN, et al (2014) "Clinical characteristics and phenotype-genotype analysis in Turkish patients with congenital hyperinsulinism; predominance of recessive KATP channel mutations" Eur J Endocrinol, 170 (6), 885 - 892 21 Dunger DB, Burns C, Ghale GK, Muller DP, Spitz L, et al (1988) “Pancreatic exocrine and endocrine function after subtotal pancreatectomy for nesidioblastosis” J Pediatr Surg 23: 112 – 115 22 Faletra F, Athanasakis E, Morgan A, et al (2013) “Congenital Hyperinsulinism: clinical and molecular analysis of a large Italian cohort” Gene, 521 (1), 160 - 165 23 Fernandez - Marmiesse A, Salas A, Vega A, et al (2006) “Mutation spectra of ABCC8 gene in Spanish patients with Hyperinsulinism of Infancy (HI)” Hum Mutat, 27 (2), 214 148 24 Flanagan SE, Kapoor RR, Mali G, et al (2010) “Diazoxide-responsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations” Eur J Endocrinol, 162 (5), 987 - 992 25 Fournet JC Junien C (2004) "Genetics of congenital hyperinsulinism" Endocr Pathol, 15 (3), 233 - 240 26 Fujioka H, Okano Y, Inada H, et al (2001) “Molecular characterisation of glutamate dehydrogenase gene defects in Japanese patients with Congenital Hyperinsulinism/hyperammonaemia” Eur J Hum Genet, (12), 931 - 937 27 Frankenburg, W.K.; Dodds, J.; Archer, P (1990) Denver II Technical Manual Denver Developmental Materials, Inc p 28 Gataullina S., De Lonlay P., Dellatolas G et al (2013) Topography of brain damage in metabolic hypoglycaemia is determined by age at which hypoglycaemia occurred Dev Med Child Neurol, 55 (2), 162 - 166 29 Gong C, Huang S, Su C, et al (2016) "Congenital hyperinsulinism in Chinese patients: - yr treatment outcome of 95 clinical cases with genetic analysis of 55 cases" Pediatr Diabetes, 17 (3), 227 - 234 30 Hardy OT, Hernandez - Pampaloni M, Saffer JR, et al (2007) “Accuracy of [18F] fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal Congenital Hyperinsulinism” J Clin Endocrinol Metab, 92 (12), 4706 - 4711 31 Harris DL, Weston PJ, Gamble GD, Harding JE Glucose Profiles in Healthy Term Infants in the First Days: The Glucose in Well Babies (GLOW) Study J Pediatr 2020; 223: 34 32 Helleskov A, Melikyan M, Globa E, Shcherderkina I, Poertner F, Larsen AM et al Both Low Blood Glucose and Insufficient Treatment Confer 149 Risk of Neurodevelopmental Impairment in Congenital Hyperinsulinism: A Multinational Cohort Study Front Endocrinol (Lausanne) 2017; 8: 156 33 Hussain K (2008) “Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy” Horm Res, 69 (1), -13 34 Hüseyin Demirbilek1, Khalid Hussain (2017) “Congenital Hyperinsulinism: Diagnosis and Treatment Update” J Clin Res Pediatr Endocrinol 2017; 9(Suppl 2): 69 - 87 35 James C, Kapoor RR, Ismail D, et al (2009) "The genetic basis of congenital hyperinsulinism" J Med Genet, 46 (5), 289 - 299 36 Kapoor R R., Flanagan S E., Arya V B et al (2013) Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism Arch Dis Child 168 (4), 557 - 564 37 Kaufman, A.S., & Kaufman, N.L (2004) Kaufman Assessment Battery for Children Second Edition Circle Pines, MN: American Guidance Service 38 Kumaran A, Kar S, Kapoor RR, Hussain K The clinical problem of hyperinsulinemic hypoglycemia and resultant infantile spasms Pediatrics (2010), 126(5): e1231–6 doi:10.1542/peds 2009 - 2775 39 Leibowitz G, Glaser B, Higazi AA, Salameh M, Cerasi E, et al (1995) “Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (nesidioblastosis) in clinical remission: high incidence of diabetes mellitus and persistent beta-cell dysfunction at long-term follow-up” The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 80: 386 – 392 10.1210/jcem.80.2.7852494 40 Lee CT, Liu SY, Tung YC, et al (2016) "Clinical characteristics and longterm outcome of Taiwanese children with congenital hyperinsulinism" J Formos Med Assoc, 115 (5), 306 - 310 41 Le Quan Sang K H., Arnoux J B., Mamoune A et al (2011) 150 Successful treatment of congenital hyperinsulinism with long-acting release octreotide Eur J Endocrinol, 166 (2), 333-339 42 Levy - Shraga Y, Pinhas - Hamiel O, Kraus - Houminer E, Landau H, Mazor - Aronovitch K, Modan - Moses D, et al Cognitive and developmental outcome of conservatively treated children with congenital hyperinsulinism J Pediatr Endocrinol Metab (2013), 26 (3 – 4): 301–8 doi:10.1515/jpem-20120289 43 Lord K, Radcliffe J, Gallagher PR, Adzick NS, Stanley CA, De León DD (2015) “High Risk of Diabetes and Neurobehavioral Deficits in Individuals With Surgically Treated Hyperinsulinism” J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 4133 - 4139 Epub 2015 Sep 44 Ludwig A, Ziegenhorn K, Empting S, Meissner T, Marquard J, Holl R; “Diabetes Patienten-Verlaufsdokumentationssystem (DPV) Group, Mohnike K Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism” Semin Pediatr Surg 2011; 20: 45 - 49 45 Ludwig A, Enke S, Heindorf J, Empting S, Meissner T, Mohnike K Formal “Neurocognitive Testing in 60 Patients with Congenital Hyperinsulinism” Horm Res Paediatr 2017 46 Marquard J, Palladino AA, Stanley CA, et al (2011) "Rare forms of congenital hyperinsulinism" Semin Pediatr Surg, 20 (1), 38 - 44 47 Martinez R, Fernandez-Ramos C, Vela A, et al (2016) "Clinical and genetic characterization of congenital hyperinsulinism in Spain" Eur J Endocrinol, 174 (6), 717 - 726 48 Mazor - Aronovitch K, Gillis D, Lobel D, Hirsch HJ, Pinhas-Hamiel O, Modan-Moses D et al Long-term neurodevelopmental outcome in conservatively treated congenital hyperinsulinism Eur J Endocrinol 2007; 151 157: 491 – 497 49 Meissner T, Wendel U, Burgard P, Schaetzle S, Mayatepek E (2003) “Long term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism” European journal of endocrinology/European Federation of Endocrine Societies, 149: 43 – 51 50 Menni F, de Lonlay P, Sevin C, Touati G, Peigné C, Barbier V, NihoulFékété C, Saudubray JM, Robert JJ “Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia” Pediatrics 2001; 107: 476 - 479 51 Mikolajczyk RT, Zhang J, Betran AP, et al (2011) "A global reference for fetal- weight and birthweight percentiles" The Lancet, 377 (9780), 1855 - 1861 52 Mohamed Z, Arya VB, Hussain K Hyperinsulinaemi hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4:169 - 181 53 Nelson Waldo (1987), Reference ranges of laboratory tests Neslson textbook of Pediatrics 13th edition W B Saunders Company, pp 1535 1559 54 Park SE, Flanagan SE, Hussain K, et al (2011) "Characterization of ABCC8 and KCNJ11 gene mutations and phenotypes in Korean patients with congenital hyperinsulinism" Eur J Endocrinol, 164 (6), 919 - 926 55 Pinney SE, Ganapathy K, Bradfield J, et al (2013) "Dominant form of congenital hyperinsulinism maps to HK1 region on 10q" Horm Res Paediatr, 80 (1), 18 - 27 56 Pierro A Nah SA (2011) "Surgical management of congenital hyperinsulinism of infancy" Semin Pediatr Surg, 20 (1), 50 - 53 152 57 Placzkowski KA, Vella A, Thompson GB, et al (2009) "Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 1987 - 2007" J Clin Endocrinol Metab, 94 (4), 1069 - 1073 58 Rother KI, Matsumoto JM, Rasmussen NH, Schwenk WF (2001) Subtotal pancreatectomy for hypoglycemia due to congenital hyperinsulinism: long-term follow-up of neurodevelopmental and pancreatic function Pediatr Diabetes, 2: 115 – 122.10.1034/j.1399-5448 2001 002003115.x 59 Rozenkova K, Guemes M, Shah P, et al (2015) "The Diagnosis and Management of Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia" J Clin Res Pediatr Endocrinol, (2), 86 - 97 60 Sakakibara A, Hashimoto Y, Kawakita R, et al (2017) "Diagnosis of congenital hyperinsulinism: Biochemical profiles during hypoglycemia" Pediatr Diabetes 61 Sandal T, Laborie LB, Brusgaard K, et al (2009) "The spectrum of ABCC8 mutations in Norwegian patients with congenital hyperinsulinism of infancy" Clin Genet, 75 (5), 440 - 448 62 Senniappan S, Shanti B, James C, et al (2012) "Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management" J Inherit Metab Dis, 35 (4), 589 - 601 63 Senniappan S, Alexandrescu S, Tatevian N, et al (2014) "Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia" N Engl J Med, 370 (12), 1131 - 1137 64 Snider K E., Becker S., Boyajian L et al (2013) Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism J Clin Endocrinol Metab, 98 (2), E355 - 363 153 65 Sogno Valin P, Proverbio MC, Diceglie C, et al (2013) "Genetic analysis of Italian patients with congenital hyperinsulinism of infancy" Horm Res Paediatr, 79 (4), 236 - 242 66 Sperling MA (2014) Hypoglycemia in the newborn and infant Pediatric Endocrinology, Elsevier Saunders, 157 - 181 67 Squires J, Bricker Ages & Stages Questionnaires, Third Edition (ASQ -3) Baltimore, MD: Paul H Brookes Publishing Co; 2009 68 Stanley CA (2004) "Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism" Mol Genet Metab, 81 Suppl 1, S45 - 51 69 Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, et al Re-evaluating "transitional neonatal hypoglycemia": mechanism and implications for management J Pediatr 2015; 166:1520 70 Stanley CA (2016) "Perspective on the Genetics and Diagnosis of Congenital Hyperinsulinism Disorders" J Clin Endocrinol Metab, 101 (3), 815 - 826 71 Thornton PS, Stanley CA, De Le_on DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K et al Pediatric Endocrine Society Recommendations from the pediatric endocrine society for evaluation and management of persistent hypoglycemia in neonates, infants, and children J Pediatr 2015; 167: 238 – 245 72 Tornovsky S, Crane A, Cosgrove KE, et al (2004) "Hyperinsulinism of infancy: novel ABCC8 and KCNJ11 mutations and evidence for additional locus heterogeneity" J Clin Endocrinol Metab, 89 (12), 6224 - 6234 73 Treglia G, Mirk P, Giordano A, et al (2012) "Diagnostic performance of fluorine- 18-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography in 154 diagnosing and localizing the focal form of congenital hyperinsulinism: a meta-analysis" Pediatr Radiol, 42 (11), 1372 - 1379 74 Ved Bhushan Arya, Senthil Senniappan (2014) “Pancreatic Endocrine and Exocrine Function in Children following Near-Total Pancreatectomy for Diffuse Congenital Hyperinsulinism” 75 Vora S, Chandran S, Rajadurai VS, et al (2015) "Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Infancy: Current Concepts in Diagnosis and Management" Indian Pediatr, 52 (12), 1051 - 1059 76 Yorifuji T, Kawakita R, Nagai S, et al (2011) "Molecular and clinical analysis of Japanese patients with persistent congenital hyperinsulinism: predominance of paternally inherited monoallelic mutations in the KATP channel genes" J Clin Endocrinol Metab, 96 (1), E141 - 145 77 Yorifuji T (2014) "Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives" Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19 (2), 57 - 68 78 Yorifuji T, Horikawa R, Hasegawa T, et al (2017) "Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism" Clin Pediatr Endocrinol, 26 (3), 127 - 152 79 Wechsler, D (2014) Wechsler intelligence scale for children-fifth edition Bloomington, MN: Pearson 80 Welters A, Lerch C, Kummer S, et al (2015) "Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinical centers" Orphanet J Rare Dis, 10, 150 81 World Health Organisation "Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications" Noncommunicable Disease Surveillance (1999) 155 Department of