Nghiên cứu điều chế hydrogel đa chức năng ứng dụng hỗ trợ điều trị vết thương bệnh lý đái tháo đường

Nghiên cứu điều chế hydrogel đa chức năng ứng dụng hỗ trợ điều trị vết thương bệnh lý đái tháo đường Nghiên cứu điều chế hydrogel đa chức năng ứng dụng hỗ trợ điều trị vết thương bệnh lý đái tháo đường Nghiên cứu điều chế hydrogel đa chức năng ứng dụng hỗ trợ điều trị vết thương bệnh lý đái tháo đường Nghiên cứu điều chế hydrogel đa chức năng ứng dụng hỗ trợ điều trị vết thương bệnh lý đái tháo đường

ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Đề tài NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HYDROGEL ĐA CHỨC NĂNG ỨNG DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG BỆNH LÝ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS TS Trần Ngọc Quyển Thành phố Hồ Chí Minh – 2021 ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Đề tài NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HYDROGEL ĐA CHỨC NĂNG ỨNG DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG BỆNH LÝ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Chủ nhiệm nhiệm vụ PGS TS Trần Ngọc Quyển Cơ quan chủ trì nhiệm vụ Phó Viện Trưởng PGS TS Nguyễn Đại Hải Thành phố Hồ Chí Minh – 2021 VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2021 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HYDROGEL ĐA CHỨC NĂNG ỨNG DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG BỆNH LÝ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Thuộc: Lĩnh vực y dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Trần Ngọc Quyển Ngày, tháng, năm sinh: 22/03/1979 Nam/ Nữ: Nam Học hàm, học vị: Phó Giáo sư, Tiến sỹ Chức danh khoa học: Nghiên cứu viên cao cấp Chức vụ: Viện Trưởng Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 Mobile: 0939866778 Fax: 084-028-3838919992 Email: tnquyen979@gmail.com Tên tổ chức công tác: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Địa tổ chức: 1B TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM Địa nhà riêng: 34/4L Đông Lân Bà Điểm, Hóc Mơn, Tp.HCM Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 Fax: 084-028-3838919993 E-mail: vanthu@iams.vast.vn Website: https://iams.vast.vn Địa chỉ: 1B TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM Họ tên thủ trưởng tổ chức: PGS TS Trần Ngọc Quyển Số tài khoản: 3713.0.1056841.00000 Kho bạc: Kho bạc nhà nước Quận 1, Tp Hồ Chí Minh Tên quan chủ quản đề tài: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng năm 2019 đến tháng năm 2021 - Thực tế thực hiện: từ tháng năm 2019 đến tháng năm 2021 - Được gia hạn (nếu có): Khơng Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 2.575 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 2.575 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi Số Thời gian Kinh phí Thời gian Kinh phí (Số đề nghị TT (Tháng, năm) (Tr.đ) (Tháng, năm) (Tr.đ) toán) 8/2019 1.287 8/2019 1.287 1.287 8/2020 1.030 8/2020 1.030 1.030 1/2021 258 c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số T T Nội dung khoản chi Trả Theo kế hoạch Tổng NSKH 799,6963 799,6963 Thực tế đạt Nguồn khác Tổng NSKH 799,6963 799,6963 Nguồn khác công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, 1.274,4537 1.274,4537 lượng 1.274,4537 1.274,4537 Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác 242,584 242,584 242,584 242,584 Tổng cộng 2.317 2.317 2.317 2.317 - Lý thay đổi (nếu có): Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ công đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số, thời gian ban hành văn Tên văn TT Số Ghi Văn Cơ quan quản lý 539/QĐ-SKHCN Quyết định Sở Khoa học Công ngày 25 tháng nghệ việc phê duyệt nhiệm vụ năm 2019 khoa học công nghệ 47/2019/HĐQPTKHCN ngày 12 tháng năm 2019 711/QĐ-SKHCN Quyết định Sở Khoa học Công ký ngày 09 tháng nghệ việc phê duyệt kế hoạch lựa 08 năm 2019 chọn nhà thầu nhiệm vụ 107/QPTKHCNCông văn v/v đề nghị nộp hồ sơ giám HCTH ngày 21 định toán kinh phí nhiệm vụ tháng năm khoa học cơng nghệ 2020 118/QKHCNCông văn v/v đề nghị nộp hồ sơ HCTH ngày 18 nghiệm thu nhiệm vụ khoa học tháng năm công nghệ 2021 Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu khoa học công nghệ Quỹ phát triển khoa học công nghệ thành phố Hồ Chí Minh Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Văn tổ chức chủ trì Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức Tên tổ chức Nội dung Sản phẩm Ghi đăng ký theo tham gia thực tham yếu gia chủ chú* Thuyết minh đạt chủ yếu Phịng Cơng nghệ Động vật, Khoa Sinh học- Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG TpHCM Phịng Cơng nghệ Động vật, Khoa Sinh họcĐại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG TpHCM Hỗ trợ thực đánh giá sinh học đánh giá thử nghiệm mơ hình động vật - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, khơng q 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân Tên cá đăng ký nhân Nội dung tham gia Sản phẩm chủ Ghi theo tham gia yếu đạt chú* Thuyết thực minh Chủ nhiệm đề tài, tổng hợp, khảo sát, định hướng, đánh giá kết viết báo cáo kết quả, xây dựng hồ sơ dược lý Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Tổng hợp kết quả, viết báo cáo, giám sát Đặng Thị Đặng Thị đề tài, tham gia xây Lệ Hằng Lệ Hằng dựng hồ sơ dược lý Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Tổng hợp vật liệu, đánh giá kết tổng Lê Thị Lê Thị hợp, tham gia xây Phương Phương dựng hồ sơ dược lý Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Trần Ngọc Quyển Trần Ngọc Quyển Nguyễn Nguyễn Cửu Cửu Khoa Khoa Tham gia đánh giá Quy trình tổng tính lý hóa sinh hợp vật liệu đa vật liệu chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Đánh giá tính chất Xây dựng mơ học thử nghiệm hình chuột tiểu Trần Lê Trần Lê mơ hình động vật đường mơ Bảo Hà Bảo Hà hình vết thương chuột tiểu đường Đánh giá tính chất Xây dựng mơ học thử nghiệm hình chuột tiểu mơ hình động vật đường mơ hình vết thương chuột tiểu đường Đồn Nguyên Vũ Đoàn Nguyên Vũ Tổng hợp vật liệu, đánh giá tính chất lý, Nguyễn Nguyễn hóa sinh vật Thị Thu Thị Thu liệu tổng hợp Thảo Thảo Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Điều chế vật liệu, đánh giá tính vật liệu tham gia xây dựng hồ sơ dược lý Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Lưu Huỳnh Ngọc Dũng Lưu Huỳnh Ngọc Dũng Nguyễn Cơng Trực Nguyễn Cơng Trực 10 Nguyễn Đình Trung Nguyễn Đình Trung Tổng hợp vật liệu, Quy trình tổng đánh giá hoạt tính hợp vật liệu đa sinh học vật liệu chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Tổng hợp vật liệu, đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu Quy trình tổng hợp vật liệu đa chức đánh giá tính chất sinh, hóa, lý vật liệu - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, cơng việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngồi) Số T T Các nội dung, cơng việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế hoạch Thực tế đạt Người, quan thực Xây dựng thuyết minh chi tiết đề tài 6/20197/2019 6/20197/2019 Trần Ngọc Quyển, Nguyễn Thị Thu Thảo Tổng hợp hệ copolymer nhạy nhiệt sở Pluronic polymer sinh học (chitosan, alginate) 7/20199/2019 7/20199/2019 Trần Ngọc Quyển, Đặng Thị Lệ Hằng, Nguyễn Công Trực Điều chế, khảo sát 9/2019đánh giá tính 12/2019 hệ hydrogel 9/201912/2019 Nguyễn Đình Trung, Lưu Huỳnh Ngọc Dũng, Nguyễn Thị Thu Thảo, Trần Ngọc Quyển, Đặng Thị Lệ Hằng, Nguyễn Công Trực Điều chế , khảo sát đánh giá hệ hydrogel nhạy nhiệt mang các hoạt chất sinh học 12/20194/2020 12/2019 -6/2020 Trần Ngọc Quyển, Đặng Thị Lệ Hằng, Nguyễn Cửu Khoa, Nguyễn Thị Thu Thảo, Lưu Huỳnh Ngọc Dũng, Nguyễn Đình Trung Khảo sát đánh giá hoạt tính sinh học hệ hydrogel cấp độ tế bào 4/202010/2020 3/20208/2020 Trần Ngọc Quyển, Lê Thị Phương, Nguyễn Cửu Khoa, Nguyễn Công Trực, Đặng Thị Lệ Hằng, Nguyễn Thị Thu Thảo, Lưu Huỳnh Ngọc Dũng, Trần Lê Bảo Hà Khảo sát đánh giá hiệu chữa lành vết thương mơ hình chuột đái tháo đường 10/20204/2021 5/20204/2021 Đồn Ngun Vũ, Nguyễn Cơng Trực, Trần Lê Bảo Hà, Nguyễn Đình Trung, Trần Ngọc Quyển, Lưu Huỳnh Ngọc Dũng, Lê Thị Phương, Đặng Thị Lệ Hằng Chuẩn bị hồ sơ dược lý (lập hồ sơ thử nghiệm 4/20215/2021 4/20215/2021 Trần Ngọc Quyển, Đặng Thị Lệ Hằng, Lưu 10 D7 D14 Gram dương 4 Gram âm Gram dương 0 Gram âm 1 Nhận xét: Thông qua mẫu bệnh phẩm, tiến hành phân lập chủng vi khuẩn từ lô chuột vết thương hở, chủng vi khuẩn Gram (+) chiếm tới 70,55%, gấp 2,5 lần vi khuẩn Gram (-) (28,22) mẫu điều trị, đó, mẫu bệnh phẩm KĐT, tỷ lệ vi khuẩn Gram (-) Gram (+) khơng chênh lệch đáng kể Bên cạnh đó, tỷ lệ nhiễm khuẩn hỗn hợp trường hợp mẫu da không điều trị cao (4/5 mẫu bệnh phẩm, chiếm 80%) tượng nhiễm khuẩn hỗn hợp điều trị vết thương ACP 4S TM thấp (10-20%) Sau 14 ngày điều trị, tượng nhiễm hỗn hợp trường hợp KĐT cịn, khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê so với D7 Đối với mẫu điều trị, phân lập bề mặt vết thương chủng gram (-) chủng gram (+) khơng phân lập mẫu * Kết luận: Nhiễm khuẩn chỗ vết thương làm kéo dài giai đoạn viêm, đồng thời tình trạng nhiễm khuẩn kết hợp với tình trạng thiếu oxy mơ gây ức chế tăng sinh ngun bào sợi, từ làm chậm q trình liền vết thương Như kiểm soát vi khuẩn chỗ có vai trị quan trọng việc điều trị vết thương phần mềm Qua trình nghiên cứu hai mơ hình vết thương, chúng tơi quan sát thấy ngày đầu hầu hết vết thương có nhiều giả mạc bề mặt, biểu tình trạng nhiễm khuẩn chỗ, nhiên sau 3-5 ngày đắp thuốc TM ACP 0S ACP 4S 217 có cải thiện nhanh chóng, bề mặt vết thương rõ rệt, vết thương KĐT thường phải khoảng 7-10 ngày hết giả mạc Mặc dù nhận xét chủ quan, khơng phải tiêu chí đánh giá nghiên cứu, nhiên điều phần cho thấy tác dụng kháng khuẩn hệ hydrogel ACP Từ kết nghiên cứu nhận thấy vết thương điều trị ACP 4S ACP 0S có giảm rõ rệt tỷ lệ cấy khuẩn dương tính mật độ vi khuẩn chỗ, mức độ giảm tương đương với nhóm sử dụng Regarmex tốt so với nhóm KĐT Đối với chủng vi khuẩn, nhận thấy vết thương điều trị cao hydrogel ACP có tỷ lệ cấy khuẩn dương tính với với Gram (+) Gram (-), hoạt động ức chế Gram (+) mạnh trường hợp vết thương Trong phần nghiên cứu tác dụng kháng vi sinh vật kiểm định tiến hành trước chúng tơi thu kết tương tự Như thấy hệ hydrogel ACP có tác dụng kháng khuẩn tương đương với regranex mà regranex thuốc sử dụng từ lâu điều trị vết thương bệnh nhân ĐTĐ, chứng minh có tác dụng kháng khuẩn nhờ có mặt Methylparaben, propylparaben m-cresol, điều khẳng định ACP hydrogel có tác dụng sát khuẩn tốt điều trị vết thương phần mềm Tác dụng ACP hydrogel có chứa thành phần cystamine, ACP 4S chứa thành phần L-Arg, QU RE có khả kháng khuẩn chứng minh từ lâu Thêm vào đó, ACP hydrogel có tham gia alginate (dẫn xuất rong biển polysaccharide có chứa axit alginic), sử dụng rộng rãi làm băng gạc định để hấp thụ dịch tiết rộng kiểm soát chảy máu sau phẫu thuật Nhờ hấp thụ dịch từ vết thương, mơi trường vị trí vết thương làm hơn, làm giảm tăng sinh vi khuẩn 218 219 KẾT LUẬN Trong tồn nội dung nghiên cứu đề tài chúng tơi đưa kết luận chung sau: - Đã tổng hợp thành công, đánh giá cấu trúc loại copolymer ghép chitosan-pluronic alginate-pluronic sử dụng điều chế loại hydrogel nhạy cảm nhiệt - Trên sở copolymer tổng hợp với tỉ lệ pluronic khác nhau, nhóm nghiên cứu chọn copolymer chitosan-pluronic (1:15) alginate-pluronic (1:7) có điểm chuyển pha sol-gel (nồng độ dung dịch ≥ 15 %wt/wt) khoảng 34-35 oC để phù hợp cho ứng dụng sử lý vết thương theo mục tiêu đề tài - Kết nghiên cứu cho thấy hydrogel có tính kết dính mơ, kháng khuẩn độ tương hợp cao với tế bào nguyên bào sợi Tuy nhiên hydrogel alginate-pluronic, tế bào nguyên bào sợi phát triển mạnh hình thành mạng lưới tế bào với hình thái vốn có nguyên bào sợi Hơn nữa, hàm lượng alginate copolymer cao nên giảm tính trơ sinh học pluronic nên hydrogel sử dụng nghiên cứu mang hoạt chất đánh giá vết thương - Đã khảo sát khoảng nồng độ phù hợp hoạt chất để đưa vào hydrogel alginate-pluronic mà khơng gây độc tính tế bào Ngun bào sợi phát triển tốt hydrogel hoạt tính Hoạt chất phóng thích từ hệ hydrogel - Kết đánh giá hiệu hỗ trợ vết thương bỏng mơ hình chuột đái tháo đường cho thấy: hệ hydrogel mang hoạt chất có hiệu chữa lành tương đương với sản phẩm thương mại gel regranex sau 14 ngày điều trị Trong mơ hình khơng điều trị diện tích co vết thương đạt khoảng 75% Hệ hydrogel mang hoạt tính thể hiệu điều 220 hòa kháng viêm, giảm nhiễm khuẩn phát triển vết thương tương đương regranex khơng gây tác dụng kích ứng da thỏ sau bôi liên tục sau ngày - Trên mơ hình vết thương hở: hydrogel mang hoạt chất có hiệu chữa lành tương đương với sản phẩm thương mại gel regranex sau ngày điều trị, diện tích vết thương giảm đáng kể Trong mơ hình khơng điều trị diện tích cịn lớn Hệ hydrogel mang hoạt tính thể hiệu điều hòa kháng viêm, giảm nhiễm khuẩn phát triển vết thương tương đương regranex Tuy nhiên, vết thương mơ hình chữa lành sau 14 ngày Đây vấn đề cần nghiên cứu làm sáng tỏ thêm 221 KIẾN NGHỊ Kết nghiên cứu cho thấy hệ hydrogel nhạy cảm nhiệt alginatepluronic mang hoạt chất (arginine, glutamic, quercetin resveratrol) khơng gây kích ứng da, điều hòa kháng viêm, chống khuẩn xâm nhập, bước đầu cho thấy có hiệu cao chữa lành vết thương ngoại mơ chuột mơ hình chuột gây đái tháo đường Tuy nhiên, để đánh giá đầy đủ hiệu để ứng dụng điều trị lâm sàng, nhóm nghiên cứu đề xuất số vấn đề sau: - Nghiên cứu thay thành phần quercetin cơng thức hydrogel hoạt tính độ ổn định lưu trữ - Phối hợp với đơn vị đánh giá độ ổn định mơ hình chuột gây đái tháo đường dùng điều kiện ni chăm sóc khác - Tạo vết thương loét chuột cống (rat) thay chuột nhắt (mouse) thỏ để khẳng định hiệu tin cậy hỗ trợ điều trị vết thương mơ hình đái tháo đường - Đánh giá độc tính cấp độc tính bán trường diễn da thỏ 222 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1](2018).Báo cáo Hội nghị tổng kết hoạt động dự án phịng chống đía tháo đường Quốc gia năm 2017 triển khai kế hoạch năm 2018 Bệnh viện Nội tiết Trung ương [2]Dam, D.H.M., S.A Jelsma, and A.S Paller (2018).Impaired wound healing in diabetic ulcers: accelerated healing through depletion of ganglioside Wound Healing: Stem Cells Repair and Restorations, Basic and Clinical Aspects p 167-175 [3]Đào Thị Dừa, N.H.T (2003).Đặc điểm bệnh lý bàn chân đái tháo đường nội trú bệnh viện trung ương Huế Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ II [4]Brem, H and M Tomic-Canic (2007).Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes The Journal of clinical investigation 117(5): p 12191222 [5]Hồng, N.T (2015).Tài liệu hướng dẫn “chăm sóc bàn chân bệnh nhân đái tháo đường" Khoa nội tiết bệnh viện Bạch Mai [6]Fang, R.C and R.D Galiano (2008).A review of becaplermin gel in the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers Biologics: targets & therapy 2(1): p [7]Metcalfe, A.D and M.W Ferguson (2007).Tissue engineering of replacement skin: the crossroads of biomaterials, wound healing, embryonic development, stem cells and regeneration Journal of the Royal Society Interface 4(14): p 413-437 [8]Wu, L., et al (2015).Dressings for treating foot ulcers in people with diabetes: an overview of systematic reviews Cochrane Database of Systematic Reviews (7) [9]Wang, H.T., et al (2017).Phototherapy for treating foot ulcers in people with diabetes Cochrane Database of Systematic Reviews (6) [10]Bonora, E and R.A DeFronzo, Diabetes Complications, Comorbidities and Related Disorders 2018: Springer 223 [11]Lalau, J., et al (2002).Efficacy and tolerance of calcium alginate versus Vaseline gauze dressings in the treatment of diabetic foot lesions Diabetes & metabolism 28(3): p 223-229 [12]Thangavel, P., et al (2017).Biomimetic hydrogel loaded with silk and l‐proline for tissue engineering and wound healing applications Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials 105(6): p 1401-1408 [13]Zhao, L., et al (2017).pH and glucose dual-responsive injectable hydrogels with insulin and fibroblasts as bioactive dressings for diabetic wound healing ACS applied materials & interfaces 9(43): p 37563-37574 [14]Kant, V., et al (2017).Combined effect of substance P and curcumin on cutaneous wound healing in diabetic rats Journal of Surgical Research 212: p 130-145 [15]Percival, S.L., et al (2018).Mode of action of poloxamer‐based surfactants in wound care and efficacy on biofilms International Wound Journal 15(5): p 749-755 [16]Hunt, T.J., Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions 2018, Google Patents [17]Puig-Rigall, J., et al (2018).Phase behaviour, micellar structure and linear rheology of tetrablock copolymer Tetronic 908 Journal of colloid and interface science 524: p 42-51 [18]Valerón Bergh, V.J., et al (2018).Evaluation of porphyrin loaded dry alginate foams containing poloxamer 407 and β-cyclodextrin-derivatives intended for wound treatment Pharmaceutical Development and Technology 23(8): p 761-770 [19]Percival, S.L., et al (2017).Surfactants and their role in wound cleansing and biofilm management Journal of Wound Care 26(11): p 680-690 [20]Palumbo, F.P., et al (2016).New Surfactant-based Dressing Product to Improve Wound Closure Rates of Nonhealing Wounds: A European Multicenter 224 Study Including 1036 Patients Wounds: a compendium of clinical research and practice 28(7): p 233-240 [21]Malmsten, M (2002).Surfactants and Polymers in Drug Delivery Drugs and Pharmaceutical Sciences 122 [22]Amin, N and J Doupis (2016).Diabetic foot disease: from the evaluation of the “foot at risk” to the novel diabetic ulcer treatment modalities World journal of diabetes 7(7): p 153 [23]Hospodiuk, M., et al., Extrusion-based biofabrication in tissue engineering and regenerative medicine 2016, Springer International Publishing: Cham p 127 [24]Truong, V.X., K.M Tsang, and J.S Forsythe (2017).Nonswelling click-crosslinked gelatin and PEG hydrogels with tunable properties using pluronic linkers Biomacromolecules 18(3): p 757-766 [25]Malli, S., et al (2017).In situ forming pluronic® F127/chitosan hydrogel limits metronidazole transmucosal absorption European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 112: p 143-147 [26]Akbar, M.U., et al (2018).In-vivo anti-diabetic and wound healing potential of chitosan/alginate/maltodextrin/pluronic-based mixed polymeric micelles: Curcumin therapeutic potential International journal of biological macromolecules 120: p 2418-2430 [27]Crespi, M.C., et al (2018).Agarose hydrogel containing immobilized pH buffer microemulsion without increasing permselectivity Talanta 177: p 191-196 [28]McInroy, L., et al., Wound treatment 2017, Google Patents [29]Karri, V.V.S.R., et al (2016).Curcumin loaded chitosan nanoparticles impregnated into collagen-alginate scaffolds for diabetic wound healing International journal of biological macromolecules 93: p 1519-1529 [30]Simões, D., et al (2018).Recent advances on antimicrobial wound dressing: A review European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 127: p 130-141 225 [31]Hussain, Z., et al (2018).Recent advances in polymer-based wound dressings for the treatment of diabetic foot ulcer: An overview of state-of-the-art Current drug targets 19(5): p 527-550 [32]Baur, J.A., et al (2006).Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet Nature 444(7117): p 337-342 [33](2010).Study on effects of resveratrol and quercetin on inflammation and insulin resistance Boston University Medical Center [34]Yang, D.K and H.-S Kang (2018).Anti-diabetic effect of cotreatment with quercetin and resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats Biomolecules & therapeutics 26(2): p 130 [35]Tú, N.T.N (1997).Nghiên cứu chế tạo chitosan xây dựng tiêu chuẩn dược dụng dùng y tế Báo cáo tổng kết nghiên cứu khoa học thuộc chương trình nhà nước " Tạo ngồn nguyên liệu làm thuốc chữa bệnh" mã số KY - 02 - 15 - 3- Hà Nội [36]Hương, L.T.T (2015).Tổng hợp vật liệu nitrophenyl pluronic sử dụng bào chế màng polymer trị bỏng Tạp chí Dược học [37]Huỳnh Thị Ngọc, T., Nghiên cứu điều chế Hydrogel nhạy cảm với nhiệt độ thể từ dẫn xuất Gelatin để mang nhả chậm Curcumin ứng dụng chữa lành vết thương 2017, Đại học Trà Vinh [38]Dang, L.H., et al (2018).Injectable nanocurcumin-formulated chitosan-gpluronic hydrogel exhibiting a great potential for burn treatment Journal of healthcare engineering 2018 [39]Satake, K., et al (1960).The spectrophotometric determination of amine, amino acid and peptide with 2, 4, 6-trinitrobenzene 1-sulfonic acid The Journal of Biochemistry 47(5): p 654-660 [40]Gómez-Ordóđez, E and P Rupérez (2011).FTIR-ATR spectroscopy as a tool for polysaccharide identification in edible brown and red seaweeds Food hydrocolloids 25(6): p 1514-1520 226 [41]Ashwinkumar, N., S Maya, and R Jayakumar (2014).Redox-responsive cystamine conjugated chitin–hyaluronic acid composite nanogels RSC Advances 4(91): p 49547-49555 [42]Lisi, S., et al (2011).Quercetin decreases proliferation of orbital fibroblasts and their release of hyaluronic acid Journal of endocrinological investigation 34(7): p 521-527 [43]Zeng, G., et al (2013).Resveratrol-mediated reduction of collagen by inhibiting proliferation and producing apoptosis in human hypertrophic scar fibroblasts Bioscience, biotechnology, and biochemistry 77(12): p 2389-2396 [44]Fujisawa, T., et al (2012).Cysteamine suppresses invasion, metastasis and prolongs survival by inhibiting matrix metalloproteinases in a mouse model of human pancreatic cancer PLoS One 7(4): p e34437 [45]Nguyen, C.T., et al (2019).Effect of GA3 and Gly plant growth regulators on productivity and sugar content of sugarcane Agriculture 9(7): p 136 [46]Ritschel, W (1970).Biological half-lives of drugs Drug Intelligence & Clinical Pharmacy 4(12): p 332-347 [47]Grigor'ev, V.V., K.K Zaitseva, and I.D Kosachev (1984).Effect of cystamine (2-aminoethanethiol) on morphology of gunshot wound healing (light-optical and electron-microscopic study) Bulletin of Experimental Biology and Medicine 98(6): p 1713-1717 10.1007/BF00802963 [48]Yan, Y., et al (2015).Synthesis of chiral ND-322, ND-364 and ND-364 derivatives as selective inhibitors of human gelatinase Bioorganic & medicinal chemistry 23(20): p 6632-6640 [49]Wan, W., et al (2015).BMSCs laden injectable amino-diethoxypropane modified alginate-chitosan hydrogel for hyaline cartilage reconstruction Journal of Materials Chemistry B 3(9): p 1990-2005 [50]Kuzmanović, M., et al (2017).Sodium-alginate biopolymer as a template for the synthesis of nontoxic red emitting Mn 2+-doped CdS nanoparticles RSC advances 7(84): p 53422-53432 227 [51]Salomonsen, T., et al (2008).Chemometric prediction of alginate monomer composition: A comparative spectroscopic study using IR, Raman, NIR and NMR Carbohydrate Polymers 72(4): p 730-739 [52]Zhao, Y., et al (2012).Synthesis and characterization of disulfide-crosslinked alginate hydrogel scaffolds Materials Science and Engineering: C 32(8): p 2153-2162 [53]Dong, Z., et al (2018).H2O2-Responsive Nanoparticle Based on the Supramolecular Self-Assemble of Cyclodextrin Frontiers in pharmacology 9: p 552 [54]Tian, M., et al (2016).Long-term and oxidative-responsive alginate– deferoxamine conjugates with a low toxicity for iron overload RSC advances 6(39): p 32471-32479 [55]Mahou, R., et al (2015).Tuning the properties of hydrogel microspheres by adding chemical cross-linking functionality to sodium alginate Chemistry of Materials 27(12): p 4380-4389 [56]Lihui Weng, X.C., Weiliam Chen (2007).Rheological Characterization of in situ Crosslinkable Hydrogels Formulated from Oxidized Dextran and NCarboxyethyl Chitosan Biomacromolecule 8(4): p 1109–1115 [57]Hashemnejad, S.M., et al (2019).Thermoresponsive nanoemulsion-based gel synthesized through a low-energy process Nature communications 10(1): p 1-10 [58]Deegan, D.B., et al (2016).Stiffness of hyaluronic acid gels containing liver extracellular matrix supports human hepatocyte function and alters cell morphology Journal of the mechanical behavior of biomedical materials 55: p 87-103 [59]Chen, S., et al (2016).Study of stiffness effects of poly (amidoamine)–poly (Nisopropyl acrylamide) hydrogel on wound healing Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 140: p 574-582 228 [60]Lee, Y., et al New Sol‐Gel Transition Hydrogels Based on Pluronic‐Mimicking Copolymers Grafted with Oligo (lactic acids) in Macromolecular Symposia 2007 Wiley Online Library [61]Domard, A (1987).pH and cd measurements on a fully deacetylated chitosan: application to CuII—polymer interactions International Journal of Biological Macromolecules 9(2): p 98-104 [62]Gierszewska, M., J Ostrowska-Czubenko, and E Chrzanowska (2018).pHresponsive chitosan/alginate polyelectrolyte complex membranes reinforced by tripolyphosphate European Polymer Journal 101: p 282-290 [63]Vicentini, F.T., et al (2011).Characterization and stability study of a water-inoil microemulsion incorporating quercetin Drug Development and Industrial Pharmacy 37(1): p 47-55 [64]Novo Belchor, M., et al (2017).Evaluation of rhamnetin as an inhibitor of the pharmacological effect of secretory phospholipase A2 Molecules 22(9): p 1441 [65]Peppas, N.A and J.J Sahlin (1989).A simple equation for the description of solute release III Coupling of diffusion and relaxation International journal of pharmaceutics 57(2): p 169-172 [66]Dian, L., et al (2014).Enhancing oral bioavailability of quercetin using novel soluplus polymeric micelles Nanoscale research letters 9(1): p 684 [67]Vijayakumar, M.R., et al (2016).Pharmacokinetics, biodistribution, in vitro cytotoxicity and biocompatibility of Vitamin E TPGS coated trans resveratrol liposomes Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 145: p 479491 [68]Zhu, A.-P and N Fang (2005).Adhesion dynamics, morphology, and organization of 3T3 fibroblast on chitosan and its derivative: the effect of Ocarboxymethylation Biomacromolecules 6(5): p 2607-2614 229 [69]Pham, L., et al (2019).A dual synergistic of curcumin and gelatin on thermalresponsive hydrogel based on Chitosan-P123 in wound healing application Biomedicine & Pharmacotherapy 117: p 109183 [70]Hayashi, K., R Kojima, and M Ito (2006).Strain differences in the diabetogenic activity of streptozotocin in mice Biological and Pharmaceutical Bulletin 29(6): p 1110-1119 [71]Ito, M., et al (1999).New model of progressive non-insulin-dependent diabetes mellitus in mice induced by streptozotocin Biol Pharm Bull 22(9): p 988-9 10.1248/bpb.22.988 [72]Lee, T.N., et al (2006).The diabetogenic antibiotic streptozotocin modifies the tryptic digest pattern for peptides of the enzyme O-GlcNAc-selective Nacetyl-beta-d-glucosaminidase that contain amino acid residues essential for enzymatic activity Biochem Pharmacol 72(6): p 710-8 10.1016/j.bcp.2006.06.005 [73]Vũ Kha Thanh Thanh, D.T.M.P., Nguyễn Thanh Huy, Nguyễn Văn Hùng, Nguyễn Trí Nhân, Trần Linh Thước, Đặng Thị Phương Thảo (2017).Xây dựng mơ hình chuột đái tháo đườngmang vết thương ngồi da nhằm ứng dụngtrong nghiên cứu thử nghiệm thuốc TẠP CHÍ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ: CHUYÊN SAN KHOA HỌC TỰ NHIÊN [74]Nguyễn Minh Hà, N.T.Q., Hoàng Thị Mỹ Nhung (2010).NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP1 TRÊN CHUỘT NHẮT TRẮNG BẰNG ALLOXAN VÀ STREPTOZOCIN Sinh lý học Việt Nam 1: p 37-43 [75]Đỗ Doãn Lợi, Đ.T.N.D., Nguyễn Khánh Hòa Lê Minh Giáp (2011).Xây dựng quy trình lập đảo tụy Việt Nam sơ đánh giá hiệu ghép đảo tụy chuột bị gây bệnh đái tháo đường typ streptozocin Tạp chí nghiên cứu y học 74 230 [76]Hayashi, K., R Kojima, and M Ito (2006).Strain differences in the diabetogenic activity of streptozotocin in mice Biol Pharm Bull 29(6): p 1110-9 10.1248/bpb.29.1110 [77]Tang, Y., et al (2014).[Optimization of streptozotocin dosing for establishing tumor-bearing diabetic mouse models] Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 34(6): p 827-31 231