Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium và pyridium dùng trong tổng hợp một số trung gian indanone và tetralo

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH ĐỒN TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO NGHIỆM THU NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM VÀ PYRIDIUM DÙNG TRONG TỔNG HỢP MỘT SỐ TRUNG GIAN INDANON VÀ TETRALON Chủnhiệmđềtài: CN HuỳnhHiểuVy CƠ QUAN CHỦ TRÌ: TRUNG TÂM PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 4/ 2015 UỶ BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH ĐỒN TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO NGHIỆM THU NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM VÀ PYRIDIUM DÙNG TRONG TỔNG HỢP MỘT SỐ TRUNG GIAN INDANON VÀ TETRALON CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI CƠ QUAN QUẢN LÝ (Kýtên/đóngdấuxácnhận) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CƠ QUAN CHỦ TRÌ (Kýtên/đóngdấuxácnhận) THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 4/ 2015 MỤC LỤC Trang TÓM TẮT ABSTRACT DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ CHƯƠNG I Mở Đầu CHƯƠNG II Tổng Quan 2.1 Phản ứng acil hóa đóng vịng nội phân tử 2.2 Chất lỏng ion 10 2.2.1 Lịch sử 10 2.2.2 Cơ cấu 12 2.2.3 Phân loại 13 2.2.4 Phuong pháp điều chế 15 2.2.5 Ứng dụng vào tổng hợp hữu 16 2.3 Triflat kim loại 17 CHƯƠNG Thực nghiệm 19 3.1 Hóa chất 19 3.2 Thiết bị 19 3.3 Thực nghiệm tổng quát 20 3.3.1 Điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf 20 3.3.2 Điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf 20 3.3.3 Xử lý sản phẩm sau phản ứng 20 3.3.4 Qui trình đóng vịng nội phân tử Friedel-Crafts 21 3.4 Nhận danh sản phẩm 22 CHƯƠNG Nghiên cứu 24 4.1 Mục đích nghiên cứu 24 4.2 Điều chế chất lỏng ion [BMI]Otf [BPy]OTf 25 4.3 Khảo sát ảnh hưởng xúc tác triflat khác phản ứng acyl hóa nội phân tử acid 4-phenilbutiric 27 4.4 Khảo sát ảnh hưởng cấu chất acid carboxilic 28 4.5 Thu hồi tái sử dụng hệ xúc tác 31 CHƯƠNG Kết luận 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC CÓ LIÊN QUAN Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… TÓM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Chất lỏng ion nhận quan tâm đặc biệt nhà khoa học thấp niên gần nhờ vào đặc tính ưu việt so với dung môi truyền thống Trong đề tài này, điều chế loại chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium với anion trifluoromethansulfonat (triflat) làm dung mơi cho phản ứng acil hóa đóng vịng Friedel-Crafts nội phân tử xúc tác triflat kim loại Phản ứng thực điều kiện chiếu xạ vi sóng, acid 3-phenilpropionic acid 4-phenilbutiric sử dụng làm chất Sản phẩm phản ứng 1-indanon 1-tetralon tương ứng với acid chọn, sản phẩm trung gian quan trọng điều chế hoạt chất donepezil hydrochloride ABT-200 Qui trình phản ứng xanh hệ xúc tác triflat chất lỏng ion thu hồi tái sử dụng qua lần với hoạt tính xúc tác giảm khơng đáng kể, sản phẩm phụ sinh trình nước, mà nước an tồn thân thiện với môi trường CN HuỳnhHiểuVy Trang1 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… SUMMARY OF RESEARCH CONTENT Ionic liquids have been received special attention in last two decades.Many papers have been focused on the use of ionic liquids (ILs) as a green alternative to volatile organic solvents They are non-volatile or have very low vapor pressure, exhibit high thermal stability, dissolve a range of organic and inorganic compounds and can be recovered easily Metal triflates in ionic liquids are an efficient catalytic system for Friedel-Crafts acylation because it could be easily recovered and reused without significant loss of the catalytic acitivity.In this research, 1-tetralone and 1-indanones are important intermediates for the preparation of pharmaceuticalsfor synthesis of ABT-200 (depressant treatment) and donepezil hydrochloride (Alzheimer treatment) were prepared via the intrammolecular Friedel-Crafts acylation of 3phenylpropionic acid and 4-phenylbutyric acid under green condition The metal triflates in ionic liquids are recovered and reused up to three times without significant loss of the catalytic acitvity CN HuỳnhHiểuVy Trang2 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ILs: Chất lỏng ion MW: Vi sóng Δ: đun nóng truyền thống GC-MS: Sắc ký khí ghép phổ khối lượng HR-MS: Phổ khối lượng phân giải cao NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân OTf: Trifluorometansulfonat BMI: 1-Butil-3-metilimidazolium BPy: N-butilpyridinium RTIL: Chất lỏng ion nhiệt độ phòng CN HuỳnhHiểuVy Trang3 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Công thức tên gọi cation anion thông dụng chất lỏng ion 13 Bảng 2.2: So sánh tính chất chất lỏng ion dung môi hữu truyền thống 14 Bảng 4.1 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf 25 Bảng 4.2 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf 26 Bảng 4.3 Ảnh hưởng xúc tác triflat khác đến hiệu suất phản ứng điều chế 1-tetralon 27 Bảng 4.4 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nội phân tử chất khác 29 CN HuỳnhHiểuVy Trang4 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Sơ đồ 2.1 Qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống Sơ đồ 2.2 Cải tiến qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống Sơđồ 2.3: Thu hồitriflatkimloại 17 Sơđồ 4.1 Qui trìnhđiềuchếchấtlỏng ion vàcetonvịng 24 Sơđồ 4.2.Phươngtrìnhphảnứngđiềuchếchấtlỏng ion [BMI]OTfvà [BPy]OTf 25 Sơđồ 4.3.Điềuchế donepezil 27 Sơđồ 4.4 Thu hồivàtáisửdụngtriflat terbiumtrongchấtlỏng ion [BMI]OTf 29 Hình 2.1: Sốlượngcơngtrìnhxuấtbảnvềchấtlỏng ion từnăm 1986 đến 2006 Hình 2.2: Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4 12 Hình 2.3:Cấutạotriflat 17 CN HuỳnhHiểuVy Trang5 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Chương Mở đầu Tổng hợp dược phẩm theo phương pháp hóa học xanh hướng trọng phát triển giới Áp dụng nguyên tắc hóa học xanh làm giảm thiểu nguy hại xảy q trình sản xuất, an tồn với mơi trường tăng cao hiệu kinh tế nhằm cho thị trường dược phẩm phục vụ cho người Chất lỏng ion nhận quan tâm đáng kể nhà khoa học hai thập niên trở lại lĩnh vực làm môi trường phản ứng làm chất xúc tác Sở dĩ chất lỏng ion có đặc tính ưu việt như: muối nhiệt độ nóng chảy thấp, khơng có áp suất bão hịa, khoảng hịa tan rộng, thiết kế tùy vào mục đích muốn sử dụng Ngành cơng nghiệp dược phẩm tạo nhiều sản phẩm phục vụ cho hoạt động chăm sóc sức khỏe nhân loại Tuy nhiên, để tạo sản phẩm có độ tinh khiết cao này, qui trình tổng hợp phải trải qua nhiều bước, sử dụng nhiều hóa chất dung mơi độc hại làm nhiễm mơi trường Qui trình tổng hợp 1-indanon 1-tetralon phản ứng acil hóa Friedel-Crafts đóng vịng nội phân tử gặp phải trở ngại nghiêm trọng môi trường như: xúc tác clorur nhôm truyền thống dùng với lượng lớn (2 đương lượng mol) dễ bị phân hủy, không thu hồi tái sử dụng sau phản ứng, bên cạnh chất truyền thống clorur acid không thân thiện với môi trường sinh sản phẩm phụ HCl qui trình điều chế clorur acid từ acid carboxilic tương ứng vướng phải trở ngại nghiêm trọng phải sử dụng clorur thionil sinh sản phẩm phụ SO2 HCl Do đó, vấn đề cấp thiết phải tìm qui trình đơn giản, hữu hiệu thân thiện với môi trường để tổng hợp trung gian quan trọng Ý tưởng xanh hóa phản ứng acil hóa đóng vịng nội phân tử trực tiếp từ acid carboxilic tương ứng nghĩ đến CN HuỳnhHiểuVy Trang6 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Sản phẩm đóng vịng nội phân tử O H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63–7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) 13 1-Indanon C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 206.9, 155.1, 137.1, 134.5, 127.3, 126.7, 123.7, 36.2, 25.8 GC-MS (EI, 70 eV) m/z: 132 ([M]+) O H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 2H) 13 1-Tetralon C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 198.3, 144.5, 133.3, 132.7, 128.7, 127.2, 126.6, 39.2, 29.7, 23.3 GC-MS (EI, 70 eV) m/z: 146 ([M]+) O O H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.64 (m, 2H) O 5,6-Dimetoxi-1-indanon 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 204.6, 154.4, 149.4, 148.4, 128.9, 106.5, 103.2, 55.2, 55.1, 35.5, 24.6 GC-MS (EI, 70 eV) m/z: 192 ([M]+) CN HuỳnhHiểuVy Trang23 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Chương 4: Nghiên cứu 4.1 Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu tiến hành tổng hợp xác định cấu trúc hai chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium với anion gốc triflat dùng làm dung môi tổng hợp ceton vòng 1-indanon (4), 1-tetralon (5) 5,6dimetoxi-1-indanon (6) ứng dụng làm trung gian dược phẩm thông qua phản ứng đóng vịng nội phân tử acid 3-phenilpropionic (1), acid 4-phenil butiric (2), acid 3-(3,4-dimetoxiphenil)propionic (3) Các phản ứng tiến hành điều kiện hóa học xanh: kích hoạt vi sóng, sử dụng xúc tác triflat kim loại môi trường chất lỏng ion Ảnh hưởng cấu chất đến độ phản ứng khả thu hồi tái sử dụng hệ xúc tác nghiên cứu đánh giá Các phản ứng điều chế thực theo Sơ đồ 4.1 C4H9Br N Me N MW Br N C H Me N C4H9Br N MW LiOTf Me N MW LiOTf Br N C4H9 TfO N C H TfO N C 4H MW O COOH COOH O Tb(OTf)3/[BMI]OTf + o MW, 220 C, 30 MeO COOH MeO H 2O O MeO MeO Sơ đồ 4.1 Qui trình điều chế chất lỏng ion ceton vòng CN HuỳnhHiểuVy Trang24 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 4.2 Điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf [BPy]OTf Hai chất lỏng ion 1-butil-3-metilimidazolium trifluorometansulfonat [BMI]OTf 1-butilpyridinium trifluorometansulfonat [BPy]OTf điều chế điều kiện chiếu xạ vi sóng thơng qua chuỗi phản ứng hai giai đoạn Giai đoạn đầu phản ứng butil hóa chất N-metilimidazol pyridin với tác nhân n-butil bromur điều kiện không dung môi Trong giai đoạn sau, tiến hành phản ứng hoán vị anion sử dụng tác nhân litium triflat để thu sản phẩm mong muốn So với nghiên cứu trước,13, 25 phương pháp cho phép điều chế [BMI]OTf [BPy]OTf với hiệu suất toàn phần cao thời gian ngắn điều kiện phản ứng tương đối êm dịu Tuy nhiên, quan trọng hết phương pháp giúp tránh việc sử dụng dụng môi hữu độc hại hạn chế việc sử dụng lượng thừa tác chất Kết nghiên cứu cho chất lỏng ion [BMI]OTf [BPy]OTf trình bày Bảng 4.1 4.2 C4H9Br N Me N Me N MW Br N C H C4H9Br Br N C4H9 Me N MW LiOTf MW N LiOTf TfO N C H TfO N C 4H MW Sơ đồ 4.2 Phương trình phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf [BPy]OTf Bảng 4.1 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf TN Giai đoạn Giai đoạn Hiệu suất Nhiệt độ (oC) Thời gian (phút) Nhiệt độ (oC) Thời gian (phút) toàn phần (%) 80 20 80 10 63 80 20 80 20 75 80 20 100 20 96 80 20 100 30 79 80 20 120 20 96 80 20 120 30 90 CN HuỳnhHiểuVy Trang25 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Đối với chất lỏng ion [BMI]OTf, cố định điều kiện phản ứng giai đoạn nhiệt độ 80 oC thời gian chiếu xạ 20 phút cho tất thí nghiệm Tiến hành thay đổi điều kiện phản ứng giai đoạn hai (hoán vị anion), nhận thấy phản ứng cho hiệu suất toàn phần cao (96%) 100 oC 20 phút Việc giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (TN 2) kéo dài thời gian phản ứng lên 30 phút 100 120 oC (TN 6) làm giảm hiệu suất sản phẩm [BMI]OTf Từ số liệu thực nghiệm này, chúng tơi kết luận phản ứng hoán vị anion giai đoạn hai phản ứng thuận nghịch với [BMI]OTf sản phẩm động học [BMI]Br sản phẩm nhiệt động lực học Thật vậy, anion TfO- có tính baz yếu anion Br- nên khả hình thành liên kết ion với cation N-metilimidazolium giảm Bảng 4.2 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf TN Giai đoạn Giai đoạn Hiệu suất Nhiệt độ (oC) Thời gian (phút) Nhiệt độ (oC) Thời gian (phút) toàn phần (%) 130 15 130 10 68 130 15 130 15 82 130 15 130 20 89 130 15 130 30 79 130 15 150 20 78 130 15 120 20 83 130 15 100 20 76 130 15 80 20 55 Đối với chất lỏng ion [BPy]OTf, cố định điều kiện phản ứng giai đoạn nhiệt độ 130 oC thời gian chiếu xạ 15 phút cho tất thí nghiệm Tiến hành thay đổi điều kiện phản ứng giai đoạn hai (hoán vị anion), nhận thấy phản ứng cho hiệu suất toàn phần cao (89%) 130 oC 20 phút Khi giảm nhiệt độ phản ứng (TN 6-8), nhận thấy hiệu suất sản phẩm [BPy]OTf giảm cách gần tuyến tính Vì thế, với lý luận tương tự trường hợp [BMI]OTf, kết luận phản ứng hoán vị anion trường CN HuỳnhHiểuVy Trang26 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… hợp thuận nghịch với [BPy]OTf sản phẩm động học [BPy]Br sản phẩm nhiệt động lực học 4.3 Khảo sát ảnh hưởng xúc tác triflat khác phản ứng acyl hóa nội phân tử acid 4-phenilbutiric Phản ứng acil hóa đóng vịng nội phân tử Friedel-Crafts hợp chất acid 4phenilbutiric chọn làm phản ứng tiêu biểu nhằm khảo sát vai trò xúc tác triflat Xúc tác triflat khảo sát Tb(OTf)3 sử dụng với tỉ lệ 10% mol so với chất acid 4-phenilbutiric Tiến hành thiết lập điều kiện phản ứng 220 oC 30 phút với dung môi sử dụng [BMI]OTf [BPy]OTf, thu sản phẩm 1-tetralon với hiệu suất cô lập cao (89% 87%, TN 15) Mọi cố gắng nhằm rút ngắn thời gian phản ứng, hạ thấp nhiệt độ giảm lượng xúc tác sử dụng khơng thành cơng hiệu suất 1tetralon thu thấp nhiều Bảng 4.3 Ảnh hưởng xúc tác triflat khác đến hiệu suất phản ứng điều chế 1-tetralon TN 10 11 12 13 14 15 16 17 18 CN HuỳnhHiểuVy Triflat La(OTf)3 Ce(OTf)3 Nd(OTf)3 Pr(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Dy(OTf)3 Ho(OTf)3 Er(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 In(OTf)3 Cu(OTf)2 Bi(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Chất lỏng ion Hiệu suất cô lập (%) 70 68 67 68 81 89 65 [BMI]OTf 74 65 82 83 79 54 72 87 78 [BPy]OTf 84 82 Trang27 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Áp dụng điều kiện phản ứng tối ưu xúc tác Tb(OTf)3 lên phản ứng xúc tác với 13 kim loại triflat khác, thu kết Bảng 4.3 Cũng Tb(OTf)3, ba triflat kim loại khác họ lanthanide cho hiệu suất đóng vịng nội phân tử tốt với hiệu suất cô lập 80% sử dụng kết hợp với chất lỏng ion [BMI]OTf, xúc tác Gd(OTf)3, Tm(OTf)3, Yb(OTf)3 (TN 5, 10, 11) Kết nghiên cứu kết hợp kết hợp bốn triflat với chất lỏng ion [BPy]OTf khả quan với hiệu suất 1tetralon dao động từ 78% đến 87% Các triflat thuộc họ lanthanide lại La(OTf)3, Ce(OTf)3, Nd(OTf)3, Pr(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3 Er(OTf)3 triflat kim loại khác có hoạt tính trung bình với hiệu suất 1-tetralon hình thành dao động khoảng 54% đến 79% Do đó, bốn xúc tác triflat cho hiệu cao nhất, gồm Tb(OTf)3, Tm(OTf)3, Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 chọn để khảo sát hoạt tính chất khác thí nghiệm 4.4 Khảo sát ảnh hưởng cấu chất acid carboxilic Trong loạt thí nghiệm này, chúng tơi cố định điều kiện nhiệt độ thời gian phản ứng tối ưu hóa (220 oC 30 phút) Ngoài acid 4phenilbutiric (1) đề cập, chúng tơi tiến hành khảo sát khả đóng vịng nội phân tử acil hóa Friedel-Crafts với acid 3-phenilpropinoic (2) acid 3-(3,4dimetoxiphenil)propionic (3) Kết hiệu suất phản ứng với hệ xúc tác/dung môi khác tóm tắt Bảng 4.4 Đúng dự đốn, kết thực nghiệm cho thấy đóng vịng năm nội phân tử chất acid 3-phenilpropionic ưu đãi so với đóng vịng sáu nội phân tử chất acid 4-phenilbutiric Thật vậy, hệ triflat/chất lỏng ion khác nhau, hiệu suất sản phẩm 1-tetralon (4) cao sản phẩm 1indanon (5) (Bảng 4.4, TN 1-16) Một điểm ưu việt nghiên cứu phản ứng có tính chọn lọc cao Sản phẩm 1-indanon hình thành khơng tiếp tục tự aldol hóa thành sản phẩm ngưng tụ khác nghiên cứu trước.6 Đối với chất acid 3-phenilpropionic, tiến hành phản ứng điều kiện không chất lỏng ion (Bảng 4.4, TN 17), không thu sản phẩm Trong CN HuỳnhHiểuVy Trang28 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… đó, hiệu suất phản ứng giảm đáng kể tiến hành điều kiện gia nhiệt theo phương pháp truyền thống với hiệu suất 1-indanon thu khoảng 36% (Bảng 4.4, TN 18) Việc thay chất lỏng ion có khả hấp thu vi sóng tốt dung môi hữu phân cực C6H5Cl làm giảm hiệu suất phản ứng (Bảng 4.4, TN 19) Do đó, từ kết này, chúng tơi nhận thấy phản ứng ưu đãi nhiệt độ cao Chính việc sử dụng chất lỏng ion kết hợp với chiếu xạ vi sóng giúp rút ngắn thời gian phản ứng Bảng 4.4 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nội phân tử chất khác TN 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 a Chất Triflat COOH COOH MeO COOH MeO Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Tb(OTf)3 Tb(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Tb(OTf)3 Tm(OTf)3 Yb(OTf)3 Gd(OTf)3 Chất lỏng ion Hiệu suấta (%) 89 82 83 81 87 78 84 82 82 75 76 74 79 73 70 78 Vếtc 36d 20 d 91 85 78 83 88 79 74 80 Sản phẩm O [BMI]OTf [BPy]OTf [BMI]OTf O [BPy]OTf [BPy]OTf C6H5Cl [BMI]OTf O MeO MeO [BPy]OTf Hiệu suất lập b Chiếu xạ vi sóng 180 oC 30 phút c Phản ứng khơng có chất lỏng ion d Gia nhiệt theo phương pháp truyền thống 220 C thời gian 30 phút o CN HuỳnhHiểuVy Trang29 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Không giống acid 3-phenilpropionic, acid 3-(3,4-dimetoxiphenil)propionic (3) với cấu mang hai nhóm metoxi tăng hoạt lại cho hiệu suất phản ứng đóng vịng gần tương đương với acid 4-phenilbutiric, rõ trường hợp ba xúc tác Tb(OTf)3, Tm(OTf)3, Gd(OTf)3 Rõ ràng, vai trị tăng hoạt hai nhóm metoxi giúp áp chế bất lợi mặt lập thể phản ứng đóng vịng năm Ngồi ra, đối chiếu với tài liệu tham khảo trước có nghiên cứu phản ứng acil hóa nội phân tử hợp chất 3, nhận thấy phản ứng với hệ xúc tác triflat chất lỏng ion nghiên cứu có tính chọn lọc cao Thật vậy, với nghiên cứu trước, sản phẩm thu hỗn hợp gồm hai sản phẩm đóng vịng hai đồng phân Trong đó, chúng tơi thu sản phẩm 5,6-dimetoxi-1-indanon Hợp chất trung gian quan trọng qui trình tổng hợp donepezil hidroclorur vốn dược phẩm dùng điều trị bệnh Alzheimer (Sơ đồ 4.3).50, 51 Vì thế, nghiên cứu chúng tơi ngồi ý nghĩa khoa học mang ý nghĩa thực tiễn đóng góp bước cải tiến quan trọng quy trình tổng hợp donepezil hidroclorur, cụ thể giúp thu trung gian 5,6-dimetoxi-1-indanon với độ chọn lọc tuyệt đối giảm thiểu lượng sản phẩm phụ hình thành Hơn nữa, qui trình giúp tránh phản ứng phụ demetil hóa thường vốn đối gặp vớicácchấtnềnmangnhómmetoxitrongtổnghợphữucơ.52, 53 O O O COOH O O O O Cl N O 5,6-Dimethoxy-1-indanone H Donepezil hydrochloride Sơ đồ 4.3 Điều chế donepezil CN HuỳnhHiểuVy Trang30 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 4.5 Thu hồi tái sử dụng hệ xúc tác Khả thu hồi tái sử dụng hệ xúc tác Tb(OTf)3/[BMI]OTf đánh giá thông qua phản ứng acil hóa nội phân tử Fridel-Crafts với ba chất khảo sát mục 4.4 điều kiện chiếu xạ vi sóng Do có độ hòa tan cao chất lỏng ion [BMI]OTf, Tb(OTf)3 gần thu hồi trọn vẹn Sau rửa nhiều lần với dietil eter để loại bỏ hoàn toàn chất sản phẩm hữu pha chất lỏng ion, hỗn hợp Tb(OTf)3/[BMI]OTf đông khô chân khơng 80 oC 90 phút đưa vào tái sử dụng O COOH COOH O Tb(OTf)3/[BMI]OTf + o MW, 220 C, 30 MeO MeO MeO lần lần lần 3lần O MeO COOH Hiệu suất tạo thành H 2O Hiệu suất tạo thành lần lần lần 3lần Hiệu suất tạo thành lần lần lần 3lần Sơ đồ 4.4 Thu hồi tái sử dụng triflat terbium chất lỏng ion [BMI]OTf CN HuỳnhHiểuVy Trang31 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Chương Kết luận Đề tài cung cấp qui trình tổng hợp chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium với anion triflat phương pháp chiếu xạ vi sóng Phương pháp hữu hiệu nhanh chóng để tiến hành điều chế chất lỏng ion không cần sử dụng dung môi lượng thừa tác chất phản ứng Hiệu suất phản ứng cao, q trình lập tinh chế chất lỏng ion dễ dàng Chất lỏng ion điều chế kết hợp triflat kim loại thương mại hóa xúc tác cho phản ứng acil hóa đóng vịng Friedel-Crafts thu kết khả quan: - Từ 14 loại triflat kim loại, tiến hành khảo sát với chất lỏng ion, tìm loại triflat kim loại có hoạt tính cao phản ứng điều chế 1-tetralon Phản ứng xảy thời gian ngắn không tạo sản phẩm phụ số cơng trình nghiên cứu trước - Đề tài tổng hợp hợp chất, 1-indanon 1-tetralon, chúng tơi cịn điều chế thêm 5,6-dimetoxi-1-indanon, trung gian trực tiếp cho việc điều chế donepezil (thuốc sử dụng hiệu để điều trị Alzheimer) Tất ba hợp chất điều chế dễ dàng, hiệu suất cao thời gian tối đa 30 phút - Hệ xúc tác triflat kim loại chất lỏng ion thu hồi tái sử dụng qua bốn lần với hoạt tính xúc tác giảm khơng đáng kể Đề tài cung cấp qui trình tổng hợp dẫn xuất 1-indanon 1-tetralon với sản phẩm phụ sinh chi nước mà nước an tồn vơ hại mơi trường, xúc tác thu hồi tái sử dụng nhiều lần với hoạt tính xúc tác giảm khơng đáng kể Điều có ý nghĩa sản xuất thực tiễn phù hợp với tiêu chí phát triển giới hóa học xanh hóa học phát triển bền vững Qui trình tổng hợp tồn phần donepezil từ acid 3,4-dimetoxiphenilpropionic tiến hành qui mơ phịng thí nghiệm CN HuỳnhHiểuVy Trang32 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… Tài liệu tham khảo Martin, E L.; Fieser, L F., α-Tetralone Org Synth 1935,15, 77 Johnson, G D., α-Tetralone Org Synth 1955,35, 95 Premasagar, V.; Palaniswamy, V A.; Eisenbraun, E J., Methanesulfonic acid catalyzed cyclization of 3-arylpropanoic and 4-arylbutanoic acids to 1indanones and 1-tetralones J Org Chem 1981,46, 2974-2976 Yamato, T.; Hideshima, C.; Prakash, G K S.; Olah, G A., Organic reactions catalyzed by solid superacids Perfluorinated sulfonic acid resin (Nafion-H) catalyzed intramolecular Friedel-Crafts acylation J Org Chem 1991,56, 39553957 Cui, D.-M.; Kawamura, M.; Shimada, S.; Hayashi, T.; Tanaka, M., Synthesis of 1-tetralones by intramolecular Friedel–Crafts reaction of 4-arylbutyric acids using Lewis acid catalysts Tetrahedron Letters 2003,44, 4007-4010 Cui, D.-M.; Zhang, C.; Kawamura, M.; Shimada, S., Synthesis of 1- indanones by intramolecular Friedel–Crafts reaction of 3-arylpropionic acids catalyzed by Tb(OTf)3 Tetrahedron Lett 2004,45, 1741-1745 Lan, K.; Shan, Z X., Synthesis of 1‐indanones via intramolecular cyclodehydration of 3‐arylpropionic acids catalyzed by heteropoly acid as heterogeneous Catalyst Synth Commun 2007,37, 2171-2177 Polo, E C.; Silva-Filho, L C d.; Silva, G V J d.; Constantino, M G., Sớntese de 1-indanonas atravộs da reaỗóo de acilaỗóo de Friedel-Crafts intramolecular utilizando NbCl5 como ỏcido de Lewis Quim Nova 2008,31, 763766 Gorlov, M.; Kloo, L., Ionic liquid electrolytes for dye-sensitized solar cells Dalton Trans 2008, 2655-66 10 Wasserscheid, P.; Welton, T., Ionic Liquids in Synthesis Wiley-VCH: Weinheim, 2008 11 Sharifi, A.; Abaee, M S.; Rouzgard, M.; Mirzaei, M., Ionic liquid [omim][NO3], a green medium for room-temperature synthesis of benzothiazinone derivatives in one pot Green Chem Lett Rev 2012,5, 649-698 CN HuỳnhHiểuVy Trang33 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 12 Khurana, J M.; Chaudhary, A., Efficient and green synthesis of 4H-pyrans and 4H-pyrano[2,3-c] pyrazoles catalyzed by task-specific ionic liquid [bmim]OH under solvent-free conditions Green Chem Lett Rev 2012,5, 633-638 13 Ignat'ev, N V.; Barthen, P.; Kucheryna, A.; Willner, H.; Sartori, P., A convenient synthesis of triflate anion ionic liquids and their properties Molecules 2012,17, 5319-5338 14 Sawant, A D.; Raut, D G.; Darvatkar, N B.; Salunkhe, M M., Recent developments of task-specific ionic liquids in organic synthesis Green Chem Lett Rev 2011,4, 41-54 15 Sandhu, J S., Recent advances in ionic liquids: green unconventional solvents of this century: part I Green Chem Lett Rev 2011,4, 289-310 16 Holbrey, J D.; Seddon, K R., The phase behaviour of 1-alkyl-3- methylimidazolium tetrafluoroborates; ionic liquids and ionic liquid crystals J Chem Soc., Dalton Trans 1999, 2133-2140 17 Jeon, J.; Kim, H.; Goddard, W A.; Pascal, T A.; Lee, G.-I.; Kang, J K., The role of confined water in ionic liquid electrolytes for dye-sensitized solar cells J Phys Chem Lett 2012,3, 556-559 18 Belhocine, T.; Forsyth, S A.; Gunaratne, H Q N.; Nieuwenhuyzen, M.; Puga, A V.; Seddon, K R.; Srinivasan, G.; Whiston, K., New ionic liquids from azepane and 3-methylpiperidine exhibiting wide electrochemical windows Green Chem 2011,13, 59-63 19 Fauzi, A H M.; Amin, N A S., An overview of ionic liquids as solvents in biodiesel synthesis Renew Subt Energ Rev 2012,16, 5770-5786 20 Hardacre, C.; Katdare, S.; Milroy, D.; Nancarrow, P.; Rooney, D.; Thompson, J., A catalytic and mechanistic study of the Friedel–Crafts benzoylation of anisole using zeolites in ionic liquids J Catal 2004,227, 44-52 21 Alleti, R.; Oh, W S.; Perambuduru, M.; Afrasiabi, Z.; Sinn, E.; Reddy, V P., Gadolinium triflate immobilized in imidazolium based ionic liquids: a recyclable catalyst and green solvent for acetylation of alcohols and amines Green Chem 2005,7, 203 CN HuỳnhHiểuVy Trang34 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 22 Chavan, S S.; Sharma, Y O.; Degani, M S., Cost-effective ionic liquid for environmentally friendly synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones Green Chem Lett Rev 2009,2, 175-179 23 Al-Zaydi, K M.; Nhari, L M.; Borik, R M.; Elnagdi, M H., Green technologies in organic synthesis: self-condensation of enamines, enaminones and enaminoesters under microwave irradiation in ionic liquid Green Chem Lett Rev 2010,3, 93-99 24 Attri, P.; Pal, M., Simple ammonium ionic liquid catalyses the 1,5- benzodiazepine derivatives under mild conditions Green Chem Lett Rev 2010,3, 249-256 25 Aupoix, A.; Pégot, B.; Vo-Thanh, G., Synthesis of imidazolium and pyridinium-based ionic liquids and application of 1-alkyl-3-methylimidazolium salts as pre-catalysts for the benzoin condensation using solvent-free and microwave activation Tetrahedron 2010,66, 1352-1356 26 Balaskar, R S.; Gavade, S N.; Mane, M S.; Shingare, M S.; Mane, D V., Morpholinium bisulfate [morH][HSO4]-promoted O, S, and N-acylation at room temperature Green Chem Lett Rev 2011,4, 91-95 27 Das, S.; Majee, A.; Hajra, A., A convenient synthesis of coumarins using reusable ionic liquid as catalyst Green Chem Lett Rev 2011,4, 349-353 28 Kundu, D.; Majee, A.; Hajra, A., Task-specific ionic liquid catalyzed efficient microwave-assisted synthesis of 12-alkyl or aryl-8,9,10,12- tetrahydrobenzo[a]xanthen-11-ones under solvent-free conditions Green Chem Lett Rev 2011,4, 205-209 29 Mo, J.; Xu, L.; Xiao, J., Ionic liquid-promoted, highly regioselective Heck arylation of electron-rich olefins by aryl halides J Am Chem Soc 2005,127, 75160 30 Smith, K.; Liu, S.; El-Hiti, G A., Regioselective mononitration of simple aromatic compounds under mild conditions in ionic liquids Ind Eng Chem Res 2005,44, 8611-8615 CN HuỳnhHiểuVy Trang35 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 31 Olivier-Bourbigou, H.; Magna, L.; Morvan, D., Ionic liquids and catalysis: Recent progress from knowledge to applications Appl Catal A: Gen 2010,373, 156 32 Petit, S.; Azzouz, R.; Fruit, C.; Bischoff, L.; Marsais, F., An efficient protocol for the preparation of pyridinium and imidazolium salts based on the Mitsunobu reaction Tetrahedron Lett 2008,49, 3663-3665 33 Parvulescu, V I.; Hardacre, C., Catalysis in ionic liquids Chem Rev 2007,107, 2615-65 34 Pinto, R M A.; Salvador, J A R.; Le Roux, C., Metal triflates combined with caffeine based imidazolium salts: A new family of highly efficient and reusable catalysts Catal Commun 2008,9, 465-469 35 Roth, M., Partitioning behaviour of organic compounds between ionic liquids and supercritical fluids J Chromatogr A 2009,1216, 1861-80 36 Hallett, J P.; Welton, T., Room-temperature ionic liquids: solvents for synthesis and catalysis Chem Rev 2011,111, 3508-76 37 Jain, N.; Kumar, A.; Chauhan, S.; Chauhan, S M S., Chemical and biochemical transformations in ionic liquids Tetrahedron 2005,61, 1015-1060 38 Martins, M A.; Frizzo, C P.; Moreira, D N.; Zanatta, N.; Bonacorso, H G., Ionic liquids in heterocyclic synthesis Chem Rev 2008,108, 2015-2050 39 Walden, P., Molecular weights and electrical conductivity of several fused salts Bull Acad Sci St Petersburg 1914, 405-422 40 Graenacher, C Cellulose solution, U.S Patent 1943176 1934 41 Hurley, F H Electrodeposition of aluminum, U.S Patent 2,446,331 1948 42 Gale, R J.; Gilbert, B.; Osteryoung, R A., Raman spectra of molten aluminum chloride: 1-butylpyridinium chloride systems at ambient temperatures Inorg Chem 1978,17, 2728-2729 43 Wilkes, J S.; Levisky, J A.; Wilson, R A.; Hussey, C L., Dialkylimidazolium chloroaluminate melts: A new class of room-temperature ionic liquids for electrochemistry, spectroscopy and synthesis Inorg Chem 1982,21, 1263-1264 CN HuỳnhHiểuVy Trang36 Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium pyridinium… 44 Wilkes, J S.; Zaworotko, M J., Air and water stable 1-ethyl-3- methylimidazolium based ionic liquids J Chem Soc., Chem Commun 1992, 965967 45 Kobayashi, S.; Sugiura, M.; Kitagawa, H.; Lam, W W.-L., Rare-earth metal triflates in organic synthesis Chem Rev 2002,102, 2227-2302 46 Luo, S.; Zhu, L.; Talukdar, A.; Zhang, G.; Mi, X.; Cheng, J.-P.; Wang, P G., Recent advances in rare earth-metal triflate catalyzed organic synthesis in green media Mini-Rev Org Chem 2005,2, 177-202 47 Roux, C L.; Dubac, J., Bismuth(III) chloride and triflate: Novel catalysts for acylation and sulfonylation reactions Synlett 2002, 181-200 48 Effenberger, F.; Epple, G., Trifluoromethanesulfonic-carboxylic anhydrides, highly active acylating agents Angew Chem Internat Edit 1972,11, 299-300 49 Sartori, G.; Maggi, R., Advances in Friedel-Crafts Acylation Reactions: Catalytic and Green Processes Taylor & Francis: Boca Raton, 2010 50 Rao, R J R.; Bhujanga Rao, A K S.; Murthy, Y L N., Efficient and industrially viable synthesis of donepezil Synth Commun 2007,37, 2847-2853 51 Simões, M C R.; Viegas, F P D.; Moreira, M S.; Silva, M d F.; Riquiel, M M.; Rosa, P M d.; Castelli, M R.; Santos, M H d.; Soares, M G.; Viegas, C., Donepezil: An important prototype to the design of new drug candidates for Alzheimer’s disease Mini-Rev Med Chem 2014,14, 2-19 52 Su, W.; Jin, C., One‐Step Reaction of Friedel–Crafts Acylation and Demethylation of Aryl‐Methyl Ethers Catalyzed by Ytterbium(III) Triflate Synthetic Communications 2004,34, 4199-4205 53 Tran, P H.; Hansen, P E.; Nguyen, H T.; Le, T N., Erbium trifluoromethanesulfonate catalyzed Friedel–Crafts acylation using aromatic carboxylic acids as acylating agents under monomode-microwave irradiation Tetrahedron Lett 2014 CN HuỳnhHiểuVy Trang37