Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính microsphere ethylcellulose điều chế bằng phương pháp tách loại dung môi

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐẶC TÍNH MICROSPHERE ETHYLCELLULOSE ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP TÁCH LOẠI DUNG MƠI Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: KHOA DƯỢC, ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM Chủ trì nhiệm vụ: TS LÊ MINH QUÂN Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I THÔNG TIN CHUNG Tên đề tài: NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐẶC TÍNH VI CẦU ETHYLCELLULOSE ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP TÁCH LOẠI DUNG MÔI Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Công nghệ Dược phẩm & Bào chế Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: LÊ MINH QUÂN Ngày, tháng, năm sinh: 17/02/1984 Nam/ Nữ: Nam Học hàm, học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Giảng viên Chức vụ: Không Điện thoại: 0938.768646 Tổ chức: Bộ môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược Mobile: 0938.768646 E-mail: leminhquan@ump.edu.vn Tên tổ chức công tác: Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM Địa tổ chức: 41 Đinh Tiên Hoàng, P Bến Nghé, Quận 1, TPHCM Tổ chức chủ trì nhiệm vụ(1): Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM Điện thoại: 028 38295641 Fax: 02838552304 E-mail: Website: ump.edu.vn Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, Phường Bến Nghé, Quận 1, TPHCM Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 11 năm 2019 đến tháng năm 2021 - Thực tế thực hiện: từ tháng 11 năm 2019 đến tháng năm 2022 - Được gia hạn (nếu có): Từ tháng năm 2021 đến tháng năm 2022 Tên Khoa Trung tâm, đơn vị - nơi quản lý trực tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài 2 Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 27,756200 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học nhà trường: 27,756200 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ Sử dụng kinh phí từ nguồn khác c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng Thực tế đạt Nguồn Tổng NSKH Nguồn khác khác 13,036200 13,036200 13,036200 13,036200 NSKH 14,720000 14,720000 - 14,720000 14,720000 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 27,756200 27,756200 - 27,756200 27,756200 - - Lý thay đổi (nếu có): Khơng Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Không Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Tên cá nhân tham gia thực TS Lê Minh Quân TS Lê Minh Quân DS Phan Thị Kim Phụng DS Phan Thị Kim Phụng DS Tiêu Du Trương Tiêu Du Trương - Lý thay đổi ( có): Khơng Nội dung tham gia Sản phẩm chủ yếu đạt Nội dung 1,2,3 Nội dung 1,2,3 Nội dung 1,2,3 Kết nội dung 1, 2, Kết nội dung 1, 2, Kết nội dung 1, 2, Tình hình hợp tác quốc tế: Khơng Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Khơng Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: Thời gian Các nội dung, công việc Số chủ yếu Theo kế Thực tế đạt TT (Các mốc đánh giá chủ yếu) hoạch Nội dung 1: Sàng lọc yếu tố có ảnh hưởng đến đặc tính vi cầu - Cơng việc 1: Thiết kế thí nghiệm 01 tháng (11/2019) 02 tháng (12/201901/ 2020) 01 tháng (02/2020) - Công việc 2: Tiến hành thực nghiệm để thu nhận sản phẩm 01 tháng (11/2019) 02 tháng (12/2019-01/ 2020) 01 tháng (02/2020) Người, quan thực Lê Minh Quân Phan Thị Kim Phụng Tiêu Du Trương - Công việc 3: Phân tích đặc tính sản phẩm thu nhận - Cơng việc 4: Phân tích ảnh 01 tháng 01 tháng hưởng yếu tố đến đặc tính (03/2020) (03/2020) vi cầu Nội dung 2: Nghiên cứu điều chế vi cầu có đặc tính kích cỡ, độ xốp tỷ lệ tải hoạt chất khác - Cơng việc 1: thiết kế thí nghiệm 01 tháng 01 tháng (04/2020) (04/2020) - Công việc 2: Tiến hành thực 02 tháng (5- 02 tháng (5nghiệm để thu nhận sản phẩm 6/2020) 6/2020) - Công việc 3: Phân tích đặc tính 01 tháng 01 tháng Lê Minh sản phẩm thu nhận (07/2020) (07/2020) Quân - Cơng việc 4: Phân tích mơ hình 01 tháng 01 tháng ảnh hưởng (08/2020) (08/2020) Phan Thị - Công việc 5: Xác lập điều kiện Kim Phụng điều chế nhằm thu MS có kích 01 tháng 01 tháng Tiêu Du cỡ, độ xốp, tỷ lệ tải hoạt chất mức (09/2020) (09/2020) Trương cao/thấp cụ thể - Công việc 6: Tiến hành thực nghiệm để thu nhận sản phẩm có 01 tháng 01 tháng kích cỡ, độ xốp, tỷ lệ tải hoạt chất (10/2020) (10/2020) khác Nội dung 3: Nghiên cứu mức độ động học phóng thích hoạt chất từ vi cầu Cơng việc 1: Tiến hành thực nghiệm 02 tháng 05 tháng (11- Lê Minh xác định mức độ giải phóng hoạt (11Quân 04/2021) chất từ vi cầu 12/2020) Phan Thị Cơng việc 2: Phân tích mơ hình động 02 tháng (1- 02 tháng (10- Kim Phụng học phóng thích hoạt chất 2/2021) 11/2021) Tiêu Du Trương III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Mức chất lượng Mẫu tương tự (theo tiêu chuẩn nhất) Trong nước Thế giới Tên sản phẩm cụ thể tiêu chất lượng chủ yếu sản phẩm Đơn vị đo Cần đạt (2) (3) (4) (5) (6) (7) gr - - - 10 Vi cầu Số lượng/quy mô sản phẩm tạo Mức chất lượng sản phẩm (Dạng I) so với sản phẩm tương tự nước nước ngoài: Nghiên cứu thuộc dạng nghiên cứu nên chưa xác định mức chất lượng cụ thể sản phẩm Tuy nhiên, sản phẩm thu vi cầu có khả kiểm sốt kéo dài phóng thích dược chất b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Tên sản phẩm Các yếu tố cơng thức quy trình, có ảnh hưởng đến đặc tính vi cầu Yêu cầu khoa học cần đạt Thực tế Theo kế hoạch đạt Sự ảnh hưởng có ý nghĩa mặt thống kê Đạt mục Sự ảnh hưởng có cân nhắc tiêu đề đến tác động đồng thời nhiều yếu tố Mơ hình cụ thể, hệ số phương trình kiểm định Đạt mục mặt thống kê tiêu đề Mơ hình biểu diễn phụ thuộc đặc tính vi cầu vào thơng số điều chế Cơng thức quy trình điều chế với Quy mô điều chế: 1-2 g/mẻ thông số cụ thể để tạo vi cầu có đặc tính định trước Nêu rõ xu hướng tác động Kết luận khả đặc tính vi cầu độ giải kiểm sốt phóng phóng hoạt chất thích thơng qua điều chỉnh đặc tính vi cầu Nêu rõ khoảng thời gian phóng thích kiểm sốt Kết luận chế Mơ hình kiểm định phóng thích hoạt chất thống kê - Lý thay đổi (nếu có): Khơng Đạt mục tiêu đề Đạt mục tiêu đề Đạt mục tiêu đề Ghi Đặc tính định trước: kích cỡ, độ xốp hiệu suất bắt giữ hoạt chất MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 12 CHƯƠNG TỔNG QUAN Y VĂN 16 1.1 MICROSPHERE 16 1.1.1 Khái niệm 16 1.1.2 Ưu nhược điểm microsphere 16 1.1.3 Ứng dụng microsphere 17 1.1.4 Phương pháp điều chế microsphere 18 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ CÓ KHẢ NĂNG ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH CHẤT CỦA MICROSPHERE ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP TÁCH LOẠI DUNG MÔI 22 1.2.1 Ảnh hưởng loại dung môi 22 1.2.2 Ảnh hưởng nồng độ chất ổn định nhũ tương 23 1.2.3 Ảnh hưởng tốc độ khuấy giai đoạn nhũ tương hóa 25 1.2.4 Ảnh hưởng tính chất nồng độ polymer sử dụng 25 1.2.5 Ảnh hưởng môi trường sử dụng để loại tách loại dung môi 26 1.2.6 Ảnh hưởng tỉ lệ hoạt chất/polymer 27 1.2.7 Ảnh hưởng tỉ lệ pha nội so với pha ngoại nước nhũ tương kép 27 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 27 1.3.1 Một số nghiên cứu nước 27 1.3.2 Một số nghiên cứu nước 29 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU 31 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất 31 2.1.2 Trang thiết bị 31 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.2.1 Nội dung : Sàng lọc yếu tố có ảnh hưởng đến tính chất microsphere 32 2.2.2 Nội dung 2: Nghiên cứu điều chế microsphere có tính chất kích cỡ, độ xốp tỉ lệ tải hoạt chất khác 36 2.2.3 Nội dung 3: Nghiên cứu mức độ động học phóng thích hoạt chất từ microsphere 38 CHƯƠNG KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 41 3.1 SÀNG LỌC CÁC THƠNG SỐ ĐIỀU CHẾ CĨ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH CHẤT MICROSPHERE 41 3.1.1 Thiết kế thí nghiệm 41 3.1.2 Thực nghiệm để thu nhận microsphere đánh giá tính chất microsphere 42 3.1.3 Phân tích ảnh hưởng yếu tố đến tính chất microsphere 45 3.2 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MICROSPHERE CĨ CÁC TÍNH CHẤT KÍCH CỠ, ĐỘ XỐP VÀ TỈ LỆ TẢI HOẠT CHẤT KHÁC NHAU 49 3.2.1 Thiết kế thí nghiệm 49 3.2.2 Thực nghiệm để thu nhận microsphere đánh giá tính chất microsphere 50 3.2.3 Phân tích mơ hình ảnh hưởng 51 3.2.4 Xác lập điều kiện điều chế nhằm thu microsphere có tính chất định trước 58 3.2.5 Tiến hành thực nghiệm để thu nhận sản phẩm có kích cỡ, độ xốp, tỉ lệ tải hoạt chất khác 59 3.3 NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT TỪ MICROSPHERE 61 3.3.1 Thực nghiệm xác định giải phóng hoạt chất từ microsphere 61 3.3.2 Phân tích mơ hình động học phóng thích hoạt chất 65 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Từ viết tắt BJH CTAB D/N DCM EA EC GPHC HLB MUPs N/D N/D/N PEG PLA PLA PLGA PMMA PVA PHB RSM S/O/W SDS SEM TX Microsphere W/O/W Từ nguyên Barrett-Joyner-Halenda Method Cetyl-trimethylammonium bromide Dichloromethane Ethyl acetate Ethyl cellulose Giải phóng hoạt chất Hydrophilic-lipophilic balance Multiple-unit pellet system for modified drug release Polyethylene glycol Poly Lactic Acid Poly(lactic acid) /polylactide Poly lactic-co-glycolic acid Polymerthyl methacrylate Polyvinyl alcohol Poly-3-hydroxybutyrate Response surface methodology Solid in Oil in Water Sodium dodecyl sulphate Scanning Electron Microscope Triton X100 Microsphere Water in Oil in Water Tiếng Việt Phương pháp BarrettJoyner-Halenda Dầu/Nước Dicloromethan Ethyl acetat Cân ưa nước - ưa béo Viên nén thuộc hệ chuyển giao thuốc đa tiểu phân Nước/Dầu Nước/Dầu/Nước Poly Lactic Acid Poly lactic-co-glycolic Polyvinyl alcohol Phương pháp bề mặt đáp ứng Hệ dầu nước, với pha nội hỗn dịch dầu Kính hiển vi điện tử quét Vi cầu Hệ nước dầu với pha nội dung dịch nước Hình chụp hiển vi điện tử quét thể microsphere thu có hình cầu, có tính xốp lỗ xốp hình thành hệ thống liên thông với tạo kênh khuếch tán cho hoạt chất (hình 3.5) Hình 3.5 Hình thái microsphere bề mặt microsphere tạo thành 60 Trong điều chế microsphere phương pháp tách loại dung môi, việc tạo thành cấp trúc xốp chịu ảnh hưởng khuếch tán pha nội Đặc biệt phương pháp S/O/W, xuất pha rắn hệ yếu tố việc hình thành cấu trúc xốp Tốc độ khuếch tán pha dầu chịu chi phối lực pha rắn với môi trường Điều kiện tốt để thu microsphere xốp chứng minh lực thấp pha rắn với môi trường lực cao polymer môi trường pha ngoại [41] Tóm lại, qua thực nghiệm triển khai, nhóm nghiên cứu thành cơng việc kiểm sốt thơng số quy trình gồm nồng độ polymer, tốc độ khuấy thời gian nhũ hóa để điều chế microsphere có đặc tính mong đợi định trước tỉ lệ tải hoạt chất, kích thước độ xốp Đây đặc tính ảnh hưởng mạnh đến khả kiểm soát độ giải phóng hoạt chất microsphere Do vậy, kết thu có ý nghĩa giúp cụ thể hóa phương thức dự đoán được, kiểm soát điều biến độ giải phóng dược chất từ microsphere từ giai đoạn điều chế 3.3 NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT TỪ MICROSPHERE 3.3.1 Thực nghiệm xác định giải phóng hoạt chất từ microsphere Đối với microsphere , tính chất quan trọng mà nhà nghiên cứu quan tâm khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất chúng Các thuộc tính tỉ lệ tải, kích thước, độ xốp chất biến “trung gian” (chịu ảnh hưởng trực tiếp thông số điều chế, đồng thời tác động đến giải phóng hoạt chất) Để làm rõ ảnh hưởng biến “trung gian” đến khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất, thử nghiệm điều chế tiến hành để thu microsphere có tỉ lệ tải, kích thước độ xốp khác cặp, so sánh độ giải phóng hoạt chất tương ứng cặp 61 3.3.1.1 Ảnh hưởng tỉ lệ tải thuốc độ giải phóng hoạt chất Microsphere VC1 (có tỉ lệ tải hoạt chất 7,98%) VC2 (có tỉ lệ tải hoạt chất 10,85%) có khả kiểm sốt kéo dài giải phóng hoạt chất 24 Tuy nhiên mức độ tốc độ giải phóng hoạt chất hai đối tượng có khác (hình 3.6) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn mức độ GPHC microsphere khác hiệu suất tải thuốc Trong đầu, có 20% lượng metronidazol phóng thích, cho phép loại trừ tượng giải phóng ạt hoạt chất (burst-release) mẫu thử nghiệm [42] Ở thứ 5, hai nhóm microsphere giải phóng khoảng 30% lượng hoạt chất Từ thời điểm đến hết thử nghiệm, tốc độ giải phóng hai nhóm mẫu thử có khác biệt Microsphere VC2 có tỉ lệ tải hoạt chất cao có giải phóng nhanh hồn tồn hơn, sau 10 đạt xấp xỉ 60% sau 26 đạt xấp xỉ 80% Trong đó, microsphere VC1 giải phóng 60% metronidazole thời điểm kết thúc thử nghiệm Kết đồng thuận với nghiên cứu cơng bố Theo đó, dược chất sau giải phóng mơi trường thử nghiệm để lại kênh khuếch tán microsphere Microsphere có tỷ lệ tải cao, q trình tạo kênh khuếch tán diễn nhanh, tiếp tục thúc đẩy giải phóng nhanh dược chất [3],[43] 62 3.3.1.2 Ảnh hưởng kích thước microsphere độ giải phóng hoạt chất Ảnh hưởng kích thước microsphere đến khả GPHC tiến hành hai mẫu microsphere VC2 (kích thước tiểu phân trung bình 104,5 µm) VC3 (kích thước tiểu phân trung bình 212,12 µm) (hình 3.7) Kết cho thấy có khác biệt mức độ tốc độ phóng thích hoạt chất hai mẫu thử nghiệm Hình 3.7 Biểu diễn mức độ GPHC microsphere khác kích thước Nhiều nghiên cứu microsphere chứng minh kích thước microsphere thuộc tính quan trọng có ảnh hưởng mạnh đến khả GPHC Theo đó, microsphere kích thước nhỏ có khả GPHC nhanh hồn tồn có diện tích tiếp xúc bề mặt lớn, thấm hịa tan với dung mơi diễn nhanh [32] Cách giải thích phù hợp với microsphere xốp khơng xốp (dense microsphere microporous microsphere ) Ngược lại, microsphere xốp toàn thể với lỗ xốp thông (macroporous microsphere mesoporous microsphere ) diễn giải theo bề dầy lớp khuếch tán, hay nói khác đường kính microsphere Microsphere có đường kính lớn đòi hỏi nhiều thời gian để hoạt chất giải phóng từ vi mơi trường bên lõi microsphere khuếch tán bên 63 ngồi mơi trường thử nghiệm hịa tan Q trình đặc biệt có ý nghĩa dược chất có phân tử lượng lớn, microsphere tạo polymer tạo độ nhớt vi môi trường xung quanh cao Ảnh hưởng độ xốp Các mẫu microsphere có mức xốp khác nhau: VC2 (mức thấp: 12 mm3/g) VC (mức cao: 85 mm3/g) nghiên cứu đối sánh độ giải phóng hoạt chất Microsphere xốp cho độ giải phóng dược chất nhanh hồn tồn (hình 3.8) Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn mức độ GPHC lô microsphere khác độ xốp Hiện tượng giải phóng dược chất cao hai đầu ghi nhận microsphere độ xốp VC (với 26,6% hoạt chất giải phóng sau giờ) Hiện tượng ghi nhận qua nhiều nghiên cứu nhiều đối tượng hoạt chất polymer tạo microsphere khác Các nghiên cứu nhấn mạnh độ xốp cao, dễ dẫn đến giải phóng ạt hoạt chất; nhiều trường hợp đạt tỉ lệ giải phóng 50% sau đầu [44] Trong nghiên cứu này, giải phóng hoạt chất mức xấp xỉ 25% sau giải thích đặc tính thân nước polymer ethylcellulose môi trường thử nghiệm 64 Mặt khác, cần nhấn mạnh vật liệu có tính xốp cao quan tâm phát triển năm gần phạm vi giới Vật liệu xốp có kích thước hàng micromet có ứng dụng tiềm lĩnh vực [45],[46] Trong ứng dụng hệ phân phối thuốc, dù giải phóng hoạt chất ạt tượng không mong muốn; nhiều nghiên cứu gần tận dụng tính chất để điều biến độ hòa tan Cụ thể, nghiên cứu hướng đến phối trộn nhiều microsphere có đặc tính xốp khác theo tỉ lệ định trước để nhằm tạo hỗn hợp có đặc tính giải phóng hoạt chất theo chương trình ý đồ thiết kế [32] Đây hướng nghiên cứu nhận quan tâm gần phát triển hệ mang thuốc có chất microsphere 3.3.2 Phân tích mơ hình động học phóng thích hoạt chất Cơ chế phóng thích hoạt chất ngoại suy từ kết kiểm định tương thích với mơ hình động học lý thuyết, mơ hình bán thực nghiệm thực nghiệm (Bảng 3.13) Bảng 3.13 Mơ hình động học GPHC microsphere Thuộc tính Bậc Bậc Higuchi HixsonCrowell KorsmeyerPeppas R2 R2 R2 R2 R2 k n k1 k2 m Peppas-Sahlin Tỉ lệ tải hoạt chất Thấp 79,6 97,1 98,7 93,1 99,7 0,12 0,62 0,073 0,053 0,425 Cao 65,4 83 97,7 77,8 98,7 0,15 0,43 0,16 -0,005 0,45 Kích thước microsphere Thấp 65,4 83 97,7 77,8 98,7 0,15 0,44 0,16 -0,005 0,45 Cao 57,8 82,5 96,7 75,6 99,5 0,18 0,44 0,19 -0,004 0,45 Độ xốp microsphere Thấp 65,4 83 97,7 77,8 98,7 0,15 0,44 0,16 -0,005 0,45 Cao 86,8 98,2 99 95,7 99,6 0,11 0,6 0,09 0,03 0,45 - Xét microsphere khác tỉ lệ tải hoạt chất, liệu phóng thích hai loại microsphere tương thích với mơ hình Korsmeyer - Peppas; với tham số n có giá trị 0,62 (microsphere tỉ lệ tải thấp) 0,43 (microsphere tỉ lệ tải cao) Kết cho phép xác định chế GPHC 65 microsphere tỉ lệ tải thấp chế hỗn hợp Trong đó, hoạt chất giải phóng theo hai chế khuếch tán bào mòn khung Đối microsphere tải nhiều hoạt chất hơn, chế khuếch tán chế kiểm soát GPHC Điều lý giải với tỉ lệ cao, dược chất nằm xen kẽ can thiệp đáng kể vào tính liên tục mạng polymer Sự hòa tan tiểu phân hoạt chất vào môi trường thử nghiệm tạo điều kiện thuận lợi để hình thành lỗ xốp, kênh khuếch tán liên tục cho tiểu phân hoạt chất Điểm đặc biệt có ý nghĩa microsphere tạo polymer không tan ethylcellulose - Xét microsphere khác tỉ lệ kích thước, liệu phóng thích hai loại microsphere tương thích với mơ hình Korsmeyer - Peppas; với tham số n có giá trị 0,44 Hoạt chất giải phóng hai loại microsphere theo chế chủ đạo khuếch tán - Xét microsphere khác độ xốp, liệu phóng thích hai loại microsphere tương thích với mơ hình Korsmeyer - Peppas; với tham số n có giá trị 0,44 (microsphere độ xốp thấp) 0,6 (microsphere độ xốp cao) Kết cho phép xác định chế GPHC microsphere độ xốp thấp chế khuếch tán Trong đó, microsphere độ xốp cao, hoạt chất giải phóng theo hai chế khuếch tán bào mịn khung polymer Tóm lại, qua nghiên cứu ảnh hưởng tính chất khả GPHC microsphere , kết luận rằng: tính chất tỉ lệ tải hoạt chất, kích thước độ xốp có ảnh hưởng rõ rệt đến khả phóng thích hoạt chất in vitro microsphere xét khả kiểm sốt, chế phóng thích lẫn mức độ phóng thích Điều có ý nghĩa quan trọng nghiên cứu phát triển dạng bào chế chứa microsphere sau 66 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Đề tài nghiên cứu hoàn thành 03 mục tiêu đề Cụ thể: - Đã xác định yếu tố cơng thức quy trình có ảnh hưởng (có ý nghĩa thống kê) đến tính chất microsphere tạo thành Đối với quy trình điều chế microsphere ethylcellulose phương pháp tách loại dung môi, yếu tố thành phần cơng thức có tác động đến tốc độ tách loại dung mơi hóa rắn polymer có ảnh hưởng đến tính chất microsphere tạo thành Nồng độ polymer, thể tích pha dầu, nồng độ chất ổn định nhũ tương, thời gian đồng hóa nhũ tương, tốc độ khuấy tách loại dung môi, thể tích mơi trường tách loại dung mơi, phương thức phối hợp hoạt chất, độ nhớt polymer, loại dung môi hữu cơ, loại chất ổn định nhũ tương Trong đó, nồng độ polymer, thời gian tốc độ đồng hóa nhũ tương có vai trị quan trọng Xu hướng tác động yếu tố ước lượng thông qua phép thống kê phần mềm - Đã xác định điều kiện điều chế phù hợp để thu microsphere có kích thước, độ xốp tỉ lệ tải hoạt chất định trước Quy luật ảnh hưởng ba thông số điều chế trọng yếu nồng độ polymer, thời gian tốc độ đồng hóa nhũ tương biểu diễn qua phương trình tốn học cụ thể Sự tương tác qua lại lẫn đồng thời ảnh hưởng tính chất microsphere làm rõ Qua đó, xác nhận khả thiết lập trước điều kiện điều chế cụ thể nhằm thu microsphere có tính chất mong đợi xác định - Đã xác định ảnh hưởng kích thước, độ xốp tỉ lệ tải hoạt chất đến khả kiểm soát phóng thích hoạt chất microsphere Cả ba tính chất kích thước, tỉ lệ tải hoạt chất độ xốp có ảnh hưởng trực tiếp đáng kể đến khả kiểm sốt phóng thích dược chất mơ hình từ microsphere Quan trọng hơn, chế giải phóng hoạt chất khác biệt trường hợp quan sát qua thực nghiệm 67 Việc xác lập mối liên quan tính chất microsphere với độ GPHC, đồng thời xác lập điều kiện điều chế để đạt microsphere có tính chất định trước hai yếu tố giúp làm chủ quy trình điều chế microsphere Qua đó, nhà bào chế điều biến độ GPHC microsphere nhằm đạt mục tiêu khác điều chế dạng sản phẩm sau, điều trị 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO Milena Lengyel, Nikolett Kállai-Szabó, Vince Antal, András József Laki, István Antal (2019), "Microparticles, microspheres, and microcapsules for advanced drug delivery", Scientia Pharmaceutica 87 (3), pp 20 Manoj Kumar Das, Abdul Baquee Ahmed, Dipankar Saha (2019), "Microsphere a drug delivery system-a review", International Journal of Current Pharmaceutical Research 11 (4), pp 34-41 Jelvehgari M., Nokhodchi A., Rezapour M., Valizadeh H (2010), "Effect of formulation and processing variables on the characteristics of tolmetin microspheres prepared by double emulsion solvent diffusion method", Indian journal of pharmaceutical sciences 72 (1), pp 72-78 Bojan Čalija (2017), Microsized and Nanosized Carriers for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: Formulation Challenges and Potential Benefits, Academic Press Shweta Saini, Sandeep Kumar, Manjusha Choudhary, Nitesh, Vikaas Budhwar (2018), "Microspheres as controlled drug delivery system: An updated review", International journal of pharmaceutical sciences and reseach (5), pp 1760-1768 Nagiat T Hwisa, Prakash Katakam, Babu Rao Chandu, Shanta Kumari Adiki (2013), "Solvent evaporation techniques as promising advancement in microencapsulation", Biolological Medicinal Chemistry (1), pp 8-22 K Miladi, D Ibraheem, M Iqbal, S Sfar, H Fessi et al (2014), "Particles from preformed polymers as carriers for drug delivery", Excli journal 13, pp 28 Eiichi Toorisaka, Kikumi Watanabe, Makoto Hirata (2018), "Development of Fine Poly (D, L-Lactic-Co-Glycolic Acid) Particles for Hydrophilic Drug Using a Solidin-Oil-in-Water Emulsion", Journal of Encapsulation and Adsorption Sciences (02), pp 58 Tiwari Shashank , Verma Prerana (2011), "Microencapsulation technique by solvent evaporation method (Study of effect of process variables)", International journal of pharmacy life sciences (8), pp 998-1005 69 10 Li M., Rouaud O , Poncelet D (2008), "Microencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering approaches", International Journal of pharmaceutics, 363 (1-2), pp 26-39 11 Minh-Quan L., Violet F., Paniagua C., Garric X., Venier M-C (2018), "Pentablock copolymer microspheres: Impact of polymer characteristics and process parameters on protein release", International journal of pharmaceutics 535 (1-2), pp 428-437 12 Pachuau, Lalduhsanga, Mazumder , Bhaskar (2009), "A study on the effects of different surfactants on Ethylcellulose microspheres", International Journal of PharmTech Research (4), pp 966-971 13 Subedi et al (2016), "Study of effect of different factors in formulation of micro and nanospheres with solvent evaporation technique", Open Pharmaceutical Sciences Journal (1) 14 De Rosa G, Iommelli R, Miro A , Quaglia F (2000), “Influence of the coencapsulation of different non-ionic surfactants on the properties of PLGA insulinloaded microspheres”, Journal of Controlled Release 69 (2), pp 283-295 15 Ranjha et al (2010), “Encapsulation and characterization of controlled release flurbiprofen loaded microspheres using beeswax as an encapsulating agent”, Journal of Materials Science: Materials in Medicine 21 (5), pp 1621-1630 16 Bhanupriya B., Shering A , Sivabalan M (2011), "Preparation and charactrisation of tramadol microspheres for post-operative pain", Int J Pharm Biol Arch (3), pp 938-944 17 Jyothi N et al (2010), "Microencapsulation techniques, factors influencing encapsulation efficiency", Journal of microencapsulation 27 (3), pp 187-197 18 Kumari Avnesh, Yadav Sudesh, Kumar Yadav , Subhash (2010), "Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems", Colloids surfaces B: biointerfaces Journal 75 (1), pp 1-18 19 Kavanagh Nicole , Corrigan Owen (2004), "Swelling and erosion properties of hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) matrices—influence of agitation rate and dissolution medium composition", International journal of pharmaceutics 279 (1-2), pp 141-152 70 20 Heiskanen Harri, Denifl Peter, Hurme Markku, Pitkänen Päivi , Oksman Marita (2012), "Effect of physical properties and emulsification conditions on the microsphere size prepared using a solvent extraction process", Journal of dispersion science technology 33 (2), pp 234-244 21 Mehta et al (1996), "Peptide containing microspheres from low molecular weight and hydrophilic poly (d, l-lactide-co-glycolide)", Journal of Controlled Release 41 (3), pp 249-257[16] Xiaohong Li et al (1999), "Investigation on process parameters involved in preparation of poly-DL-lactide-poly (ethylene glycol) microspheres containing Leptospira Interrogans antigens", International journal of pharmaceutics 178 (2), pp 245-255 22 Atyabi F., Mohammadi A , Dinarvand R (2005), "Preparation of nimodipine loaded microspheres: Evaluation of parameters", Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences (3), pp 143-152 23 Rao R.K., Senapati P., Das K.M (2005), Formulation and in vitro evaluation of ethyl cellulose microspheres containing zidovudine, Journal of Microencapsulation, 22(8), 863-876 24 Sahoo S.K., Mallick A.A., Barik B.B., Senapati P.C (2007), Preparation and in vitro evaluation of ethyl cellulose microspheres containing stavudine by the double emulsion method, Pharmazie, 62, 117-121 25 Nath B., Nath L.K., Mazumder B., Kumar P., Sharma R., Sahu B.P (2010), Preparation and Characterization of Salbutamol Sulphate Loaded Ethyl Cellulose Microspheres using Water-in-Oil-Oil Emulsion Technique, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 9(2), 97-105 26 Chella N., Yada K.K., Vempati R (2010), Preparation and Evaluation of Ethyl Cellulose Microspheres Containing Diclofenac Sodium by Novel W/O/O Emulsion Method, Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(12), 884-888 27 Maiti S., Dey P., Kaity S., Ray S., Mại S., Sa B (2009), Investigation on Processing Variables for the Preparation of Fluconazole-Loaded Ethyl Cellulose Microspheres by Modified Multiple Emulsion Technique, AAPS PharmSciTech, 10(3), 703-715 71 28 Khainar G., Mokale V., Naik J (2014), Formulation and development of nateglinide loaded sustained release ethyl cellulose microspheres by O/W solvent emulsification technique, Journal of Pharmaceutical Investigation (DOI 10.1007/s40005-014-0118-3) 29 Nguyễn Thị Kim Oanh, Phạm Việt Cường, Nguyễn Thạch Tùng (2014), Nghiên cứu bào chế microsphere che vị chứa azithromycin phương pháp khuếch tán dung mơi, Tạp chí Dược học, 54 (10) 30 Irving Cruz-Matias and Dolors Ayala (2013), Orientation, Sphericity and Roundness Evaluation of Particles Using Alternative 3D Representations, Thesis, Universitat Politecnica de Catalunya, Barcelona, Spain 31 Ito F., Fujimori H., Makino K (2008), Factors affecting the loading efficiency of water-soluble drugs in PLGA microspheres, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 61(1), 25-29 32 Minh-Quan L., Gimel J.C., Garric X., Thao-Quyen N.P., Paniagua C., Riou J., Venier-Julienne M.C (2020), Modulation of protein release from penta-block copolymer microspheres, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 152, 175-182 33 Narges N.G., Jafar J., Bijan E.Y (2021), Low-temperature synthesis of bioactive glass-ceramic microspheres: Effect of processing parameters on the size and morphology, Ceramics International, 47(14), 19895-19905 34 Jakub S., Adam P., Raymond L., Renata J., Pezhman K., Aleksander M (2016), Empirical search for factors affecting mean particle size of PLGA microspheres containing macromolecular drugs, Computer Methods and Programs in Biomedicine, 134, 137-147 35 Sarah M., Claude P., Andrew Y., Laurence D., Jonathan G., Karim Amighi (2014), Encapsulation of immunoglobulin G by solid-in-oil-in-water: Effect of process parameters on microsphere properties, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 86(3), 393-403 36 Megha S., Seema K., Agnimitra D (2015), In-vitro and in-vivo evaluation of repaglinide loaded floating microspheres prepared from different viscosity grades of HPMC polymer, Saudi Pharmaceutical Journal, 23(6), 675-682 72 37 Junyaprasert V.B and Pornsuwannapha S (2008), Floating Properties and Release Characteristics of Hollow Microspheres of Acyclovir, Drug Delivery, 15(5), 331-341 38 Yang Y.Y., Chung T.S., Ngee P.N (2001), Morphology, drug distribution, and in vitro release pro"les of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion solvent extraction/evaporation method, Biomaterials, 22, 231-241 39 Rama K., Senapati P., Das M.K (2005), Formulation and in vitro evaluation of ethyl cellulose microspheres containing zidovudine, Journal of Microencapsulation, 22(8), 863-876 40 Vasam M., Punagoti R.A., Punagoti S.R.R, Thalluri C (2021), Microspheres Preparation of Cefaclor (Solvent Evaporation) and Evaluation, Annals, 25(4), 55385544 41 Takai C., Hotta T., Shiozaki S., Matsumoto S., Fukui T (2011), Key techniques to control porous microsphere morphology in S/O/W emulsion system, Colloids Surf A Physicochem Eng Asp., 373(1-3), 152-157 42 Fredenberg S., Wahlgren M., Reslow M., Axelsson A (2011), The mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)-based drug delivery systems - A review, International Journal of Pharmaceutics, 415, 34-52 43 Mouffok M., Mesli A., Abdelmalek I., Gontier E (2016), Effect of the formulation parameters on the encapsulation efficiency and release behavior of paminobenzoic acid-loaded ethylcellulose microspheres, Polymers, 81(10) 44 Wang S.Y., Shi X.D., Gan Z.H., Wang F (2015), Preparation of PLGA microspheres with different porous morphologies, Chinese Journal of Polymer Science, 33, 128-136 45 Kun L., Wang R., Zhang W., Zhao Z., Elzatahry A., Zhang X., Liu Y., AlDhayan D., Xia Y., Zhao D (2018)., Mesoporous TiO2 Microspheres with Precisely Controlled Crystallites and Architectures, Chem., 4(10), 2436-2450 46 Sultana S., Alam M.A., Takafuji M., Ihara H (2016), Hybrid mesoporous microspheres from aqueous droplets containing a silica nanoparticle–polymer network in a W/O suspension, RSC Advances, 6, 42756-42762 73 47 Milena Lengyel, Nikolett Kállai-Szabó, Vince Antal et al (2019), "Microparticles, microspheres, and microcapsules for advanced drug delivery", Scientia Pharmaceutica 87 (3), 20 48 Nagiat T Hwisa, Prakash Katakam, Babu Rao Chandu et al (2013), "Solvent evaporation techniques as promising advancement in microencapsulation", Biolological Medicinal Chemistry (1), 8-22 49 Eiichi Toorisaka, Kikumi Watanabe, Makoto Hirata (2018), "Development of Fine Poly (D, L-Lactic-Co-Glycolic Acid) Particles for Hydrophilic Drug Using a Solid-in-Oil-in-Water Emulsion", Journal of Encapsulation and Adsorption Sciences (02), 58 50 Eiichi Toorisaka, Kikumi Watanabe, Makoto Hirata (2018), "Development of Fine Poly (D, L-Lactic-Co-Glycolic Acid) Particles for Hydrophilic Drug Using a Solid-in-Oil-in-Water Emulsion", Journal of Encapsulation and Adsorption Sciences (02), 58 51 Manoj Kumar Das, Abdul Baquee Ahmed, Dipankar Saha (2019), "Microsphere a drug delivery system-a review", International Journal of Current Pharmaceutical Research 11 (4), 34-41 52 Bojan Čalija (2017), Microsized and Nanosized Carriers for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: Formulation Challenges and Potential Benefits, Academic Press 74