Hoàn thiện quy trình nghiên cứu cao định chuẩn và chế phẩm cao lỏng tam thất chế có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư từ dược liệu tam thất panax notoginseng

ỦY BAN NHÂN DÂN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ NHIỆM VỤ HỒN THIỆN QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU CAO ĐỊNH CHUẨN VÀ CHẾ PHẨM CAO LỎNG TAM THẤT CHẾ CÓ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TỪ DƯỢC LIỆU TAM THẤT (PANAX NOTOGINSENG) Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GÒN (SAPHARCEN) Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS LÊ THỊ HỒNG VÂN Năm 2023 ỦY BAN NHÂN DÂN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ NHIỆM VỤ HỒN THIỆN QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU CAO ĐỊNH CHUẨN VÀ CHẾ PHẨM CAO LỎNG TAM THẤT CHẾ CÓ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TỪ DƯỢC LIỆU TAM THẤT (PANAX NOTOGINSENG) (Đã chỉnh sửa theo kết luận Hội đồng nghiệm thu ngày / /2023) Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS Lê Thị Hồng Vân Cơ quan chủ trì nhiệm vụ Phan Thanh Dũng Thành phố Hồ Chí Minh - 2023 CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc TRUNG TÂM KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2023 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG VỀ NHIỆM VỤ Tên nhiệm vụ: “Hoàn thiện quy trình nghiên cứu cao định chuẩn chế phẩm cao lỏng Tam thất chế có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư từ dược liệu Tam thất (Panax notoginseng)” Chủ nhiệm nhiệm vụ: − Họ tên: LÊ THỊ HỒNG VÂN − Ngày tháng năm sinh: 14-04-1983 − Học hàm, Học vị: Tiến sĩ truyền Năm đạt học vị: 2018 Giới tính: Nữ Chuyên ngành: Dược liệu – Dược học cổ − Chức danh khoa học: Năm phong chức danh: − Điện thoại: Tổ chức: Nhà riêng: − Fax: E-mail: levan@ump.edu.vn Mobile: 0984711256 − Tên quan công tác: Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh − Địa quan: 41 Đinh Tiên Hoàng, Phường Bến Nghé, Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh Địa nhà riê ng: A4.01.02 hộ Hoàng Anh Gold House, 187A Lê Văn Lương, xã Phước Kiển, huyện Nhà Bè, Tp Hồ Chí Minh Tổ chức chủ trì nhiệm vụ − Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm Khoa học Cơng nghệ Dược Sài Gòn (Sapharcen) − Điện thoại: 028.38295641 Fax: 38225435 − E-mail: sapharcen@ump.edu.vn i − Website: http://www.uphcm.edu.vn − Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, P Bến Nghé, Quận 1, TPHCM − Họ tên thủ trưởng tổ chức: TRẦN CÁT ĐÔNG − Số tài khoản: 3713.0.3017044.00000 Kho bạc Nhà nước Quận 1, TPHCM − Mã quan hệ ngân sách: 3017044 − Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược TP HCM II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ − Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 07/ năm 2020 đến tháng07/ năm 2022 − Thực tế thực hiện: từ tháng 07/năm 2020 đến tháng 12/năm 2022 − Được gia hạn (nếu có): + Lần từ tháng 07 năm 2022 đến tháng 01 năm 2023 + Lần … Kinh phí sử dụng kinh phí a) Tổng số kinh phí thực hiện: 2.809,5 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 2.626 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: 183,5 tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi Số Thời gian Kinh phí Thời gian Kinh phí (Số đề nghị TT (Tháng, năm) (Tr.đ) (Tháng, năm) (Tr.đ) toán) (Tr.đ) 7/2020 1.313 7/2021 1.050 7/2022 263 8/2020 1.313 1.050 ii 1.313 1.050 c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Thực tế đạt Theo kế hoạch NSKH Nguồn khác Tổng NSKH Nguồn khác Trả công lao động 1.513,2 1.412,9 (khoa học, phổ thông) 100,3 798,1 798,1 100,3 Tổng Nguyên, vật liệu, 504,2 lượng 504,2 504,2 504,2 - Vật liệu hóa chất 544,0 478,3 83,18 544,0 478,3 83,18 Dụng cụ, phụ tùng tiêu 36,8 hao 36,8 36,8 36,8 - - - - - - Công tác nước 19 19 19 19 - Văn phòng phẩm in ấn 9,3 9.3 9,3 9.3 - Chi khác (quản lý phí) 92 92 92 92 - Chi khác (đăng ký SHTT) 2 2 10 Dịch vụ thuê 66 66 66 66 2.809,5 2.626 183,5 2.809,5 2.626 183,5 Xây dựng, sửa chữa nhỏ Tổng cộng - Lý thay đổi (nếu có): iii Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ công đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số Số, thời gian ban TT hành văn Tên văn 714/QĐ- Quyết định việc phê duyệt nhiệm vụ nghiên Số SKHCN ngày cứu khoa học công nghệ 10/07/2020 Số 39/2020/HĐ- Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu khoa QPTKHCN ngày học công nghệ 14/07/2020 Số 986/QĐ- Quyết định việc phê duyệt kế hoạch lựa chọn SKHCN ngày nhà thầu nhiệm vụ: Hoàn thiện quy trình nghiên cứu cao định chuẩn chế phẩm cao 22/09/2020 lỏng Tam thất chế có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư từ dược liệu Tam thất (Panax notoginseng) Số 120/QKHCN- Công văn việc đề nghị nộp hồ sơ giám định HCTH ngày nhiệm vụ khoa học công nghệ 19/05/2021 Số 490/QĐ- Về việc điều chỉnh điều 2, định số SKHCN ngày 714/QĐ-SKHCN ngày 10/07/2020 Sở 22/06/2022 KHCN Số 1870/SKHCN- Gia hạn thời gian thay đổi đơn vị phối hợp QLKH ngày KH&CN 22/06/2022 Số Phụ lục hợp đồng thực nhiệm vụ Nghiên 47/2022/PLHĐ- cứu Khoa học Công nghệ iv Ghi QKHCN ngày 22/06/2022 Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức Tên tổ chức Nội dung Sản phẩm đăng ký theo tham gia thực tham gia chủ chủ yếu đạt Thuyết minh yếu Công ty Cổ Công ty cổ phần phần dược thương mại VNP Lâm Đồng (VNP Trading) (Ladophar) Ghi chú* Hỗ trợ cơng Đã cung cấp lao động bao bì lớp bao bì đóng để đóng gói gói thành phẩm Đã hỗ trợ công lao động Công ty cổ phần Chiết xuất cao đặc đóng BV Pharma gói thành phẩm Cao đặc Tam thất Cao lỏng Tam thất thành phẩm - Lý thay đổi (nếu có): Các tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ (nếu có) 10.1 Tổ chức : − Tên quan chủ quản: CÔNG TY CỔ PHẦN THƯƠNG MẠI VNP TRADING − − − Điện thoại: 028 6682 335 Fax: Địa : 1.2 Khu A4, KCH Hoàng Anh Gold House, 187A Lê Văn Lương, Phước Kiển, Nhà Bè, Tp Hồ Chí Minh Đại diện : Ơng TRẦN THANH LONG Chức vụ: Giám Đốc − − Tài khoản : 007 100 105 3689 Ngân Hàng TMCP Ngoại Thương Việt Nam – CN HCM v Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân Nội dung tham gia tham gia thực TS Lê Thị TS Lê Thị Chủ nhiệm đề tài, chịu Hồng Vân Hồng Vân trách nhiệm chung, thực nội dung nghiên cứu đề tài Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Sản phẩm chủ yếu đạt Báo cáo kỳ Tiêu chuẩn nguyên liệu đầu vào Quy trình phân lập chất chuẩn Báo cáo kỳ Tiêu chuẩn nguyên liệu đầu vào Độc tính in vitro dòng tế bào ung thư gan Thực đợt 2 TS Nguyễn TS Nguyễn Quản lý tiến độ đề Thị Xuân Thị Xuân tài, điều phối nhân lực Diệu Diệu nghiên cứu, thực nội dung xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm đề tài PGS TS Đỗ PGS TS Đỗ Thử nghiệm độc tính Thị Hồng Thị Hồng tác dụng cao Tươi Tươi định chuẩn chế phẩm mơ hình in vitro in vivo TS Lê Minh TS Lê Minh Nghiên cứu kỹ thuật Quân Quân bào chế, nâng cấp cỡ lô, đánh giá thẩm định quy trình độ ổn định sản phẩm ThS Nguyễn ThS Cố vấn kỹ thuật bào Thực Thị Hồng Nguyễn Thị chế chế phẩm, xây đợt Nhung Hồng Nhung dựng quy trình bào chế sản phẩm ThS Nguyễn ThS Nghiên cứu quy trình - Quy Thị Ngọc Chi Nguyễn Thị chiết xuất, định tính, trình Ngọc Chi định lượng định tính vi Ghi chú* 10 ThS Huỳnh Long Vũ ThS Vũ Xây dựng tiêu chuẩn Kim Huỳnh Kim nguyên liệu, cao định Long chuẩn sản phẩm, thử nghiệm hoạt tính sinh học Nguyễn Thị Nguyễn Thị Thử nghiệm độc tính Kim Oanh Kim Oanh tác dụng cao định chuẩn chế phẩm mơ hình in vitro in vivo Xây dựng tiêu chuẩn cho nguyên liệu, cao Nguyễn Thị Nguyễn Thị chiết, định lượng sản Ánh Nguyệt Ánh Nguyệt phẩm Chiết xuất cao chiết, Nguyễn Thị Nguyễn Thị thử nghiệm độc tính Xuân Lan Xuân Lan định lượng Tam thất nguyên liệu Tam thất chế Quy trình chiết xuất tối ưu hóa cao định chuẩn Tiêu chuẩn nguyên liệu Tam thất Độc tính in vitro dòng tế bào ung thư gan Tiêu chuẩn nguyên liệu Tam thất Chiết xuất cao chiết toàn phần - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham số đoàn, số lượng người tham gia ) gia ) vii Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, (Nội dung, thời gian, địa điểm ) Ghi chú* kinh phí, địa điểm ) - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Số TT Thời gian Người, (Bắt đầu, kết thúc quan - tháng … năm) thực Theo kế Thực tế hoạch đạt Nội dung Xây dựng thuyết 04/2020 – 04/2020 – Lê Thị Hồng Vân, minh chi tiết đề tài 07/2020 07/2020 Nguyễn Thị Xuân Diệu Lê Minh Quân Đỗ Thị Hồng Tươi ĐHYD TP HCM Nội dung Nghiên cứu bào chế 07/2020 – 07/2020 – cao chiết định chuẩn Tam thất 05/2021 05/2021 sau chế biến (dạng cao đặc) quy mơ phịng thí nghiệm Công việc Đánh giá phân 07/2020 – 07/2020 – Lê Thị Hồng Vân tích nguồn nguyên liệu Tam thất 10/2020 10/2020 Nguyễn Thị Ngọc trồng trọt Việt Nam đạt Chi tiêu chuẩn Dược điển VN V Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) viii (1999) chứng minh cao chiết Tam thất có khả chống khối u da mạnh chuột nhắt gây u DMBA.[150] Ngoài ra, kết thử nghiệm khối u da cho thấy phối hợp paclitaxel cao đặc Tam thất giúp tăng hiệu làm giảm thể tích khối u da so với paclitaxel riêng lẻ Ngược lại, phối hợp paclitaxel cao lỏng thể tác động ức chế tăng kích thước khối u da tương tự paclitaxel riêng lẻ Kết cho thấy cao đặc Tam thất thể tác động kháng khối u da tốt cao lỏng hiệp đồng tác dụng kháng khối u da với paclitaxel Sự khác biệt tác động kháng khối u cao đặc cao lỏng Tam thất khác thành phần cao, tương tác thành phần cao Tác động hiệp đồng kháng khối u da cao chiết Tam thất paclitaxel cho thấy ưu điểm phối hợp y học đại y học cổ truyền điều trị ung thư nói riêng bệnh nói chung Một số nghiên cứu giới chứng minh Tam thất thể khả tăng tác dụng kháng ung thư thuốc hóa trị Nghiên cứu Yan-Hong Liu cộng (2021) báo cáo polysaccharid trung tính từ Tam thất phối hợp với cyclophosphamid giúp cải thiện tình trạng ức chế miễn dịch suy tủy gây cyclophosphamid Ngoài ra, phối hợp polysaccharid cyclophosphamid thể tác dụng ức chế khối u mạnh cyclophosphamid riêng lẻ.[151] Ngoài ra, Tam thất chứng minh tăng tác dụng kháng ung thư 5-fluorouracil (5-FU) dòng tế bào ung thư đại trực tràng HCT - 116 qua nghiên cứu Chong-Zhi Wang cộng (2006) Theo đó, phối hợp 5-FU μM dịch chiết từ hoa Tam thất 0,25 mg/ml thể hoạt tính ức chế tăng trưởng tế bào HCT-116 (59,4 ± 3,3%) mạnh liệu pháp đơn lẻ (5-FU μM 31,1 ± 0,4%, dịch chiết từ hoa Tam thất 0,25 mg/ml 25,3 ± 3,6%).[34] Tác động kháng khối u phổi cao chiết Tam thất Về thể tích trung bình khối u phổi, kết cho thấy việc điều trị không làm thay đổi thể tích trung bình khối u phổi Do sau tuần 20, chuột thử nghiệm phân chia vào lô chứng bệnh và/hoặc điều trị dựa vào thể tích khối u da trọng lượng thể chuột, khơng dựa số lượng, kích thước tình trạng tạo carcinom khối 251 phổi Từ đó, tác động kháng khối u phổi chủ yếu thể qua kết phân tích mơ học đánh giá tình trạng hoại tử tế bào ung thư phổi khối u Kết phân tích mơ học cho thấy paclitaxel/cao chiết Tam thất đơn trị phối hợp thể tác động gây hoại tử tế bào ung thư phổi; từ cho thấy cao chiết Tam thất có hoạt tính kháng ung thư phổi Kết phù hợp với nghiên cứu Zhang cộng (2020) cho thấy sau 28 ngày điều trị với dịch chiết Tam thất tiến hành chuột cấy tế bào A549, tốc độ phát triển khối u chậm cách đáng kể so với lô chứng (p < 0,05) Về chế phân tử, tác giả chứng minh cao chiết Tam thất ức chế biểu protein cathepsin B khối u.[152] Ngoài ra, nghiên cứu Yang cộng (2016) cho thấy Tam thất có khả làm giảm phát triển khối u chuột cấy tế bào LLC Việc điều trị Tam thất làm giảm đáng kể gen thúc đẩy hình thành khối u gồm Hgf, Met, Notch3, Scd1, Epas1, Col1a1, Raf1, Braf1 CDK6, yếu tố ức chế khối u Rxrg tăng lên đáng kể.[153] Đặc biệt, chuột lô điều trị với paclitaxel phối hợp cao đặc Tam thất có tỉ lệ 100% mẫu carcinom phổi kèm theo hoại tử tế bào ung thư phổi, cao lô paclitaxel lô paclitaxel phối hợp cao lỏng Tam thất Kết giải thích hiệp đồng tác dụng kháng khối u phổi paclitaxel cao đặc Tam thất tương tự tác động khối u da Cơ chế tác động kháng khối u cao chiết Tam thất Theo Nang cộng (2012), chế phân tử hoạt tính kháng khối u cao chiết Tam thất kích hoạt trình chết theo chương trình (apoptosis) tế bào ung thư, gây hoại tử khối u chống tăng sinh tế bào.[154] Nghiên cứu Lui cộng (2010) báo cáo notoginsenosid R1 (PPT) chiết từ Tam thất chống tăng sinh tế bào cách ức chế yếu tố hoại tử u alpha (Tumor Necrosis factor – alpha, TNF-α)[155] Nghiên cứu Wang cộng (2007b, 2008a, 2009b) báo cáo hoạt tính chống tăng sinh tế sinh 25-OH-PPD 25-OCH3-PPD phân lập từ Tam thất thông qua chế kích hoạt chương trình apoptosis chống tăng sinh cách thối giáng MDM2, hoạt hóa caspase.[156-158] 252 CHƯƠNG 4.1 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua hai năm tháng thực hiện, đề tài đạt mục tiêu đề với sản pẩm cụ thể đăng ký thuyết minh Cụ thể: Đã phân lập chất tinh khiết làm chất chuẩn cho việc xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu đầu vào tiêu chuẩn cho bán thành phẩm thành phẩm từ dược liệu Tam thất chế Đã xây dựng quy trình định lượng ginsenosid nguyên liệu, cao chiết thành phẩm Đã thiết lập TCCS với tiêu nguyên liệu dược liệu cao chiết của: - Nguyên liệu Tam thất - Tam thất chế - Cao định chuẩn Tam thất chế - Cao đặc Tam thất chế - Cao lỏng Tam thất chế phối hợp với táo đỏ Các tiêu chuẩn thẩm định quan độc lập Viện kiểm nghiệm thuốc Tp Hồ Chí Minh Đặc biệt TCCS Nguyên liệu Tam thất đầu vào lựa chọn, so sánh đối chiếu với 31 mẫu dược liệu tươi, khơ có nguồn từ Trung Quốc, Việt Nam Nguyên liệu có hàm lượng ginsenosid tổng (G-Rb1 + G-Rg1 + G-Rd + G-Re NR1)  8%, cao gần 1.5 lần so với tiêu chuẩn hành Dược điển VN Đặc biệt, tiêu chuẩn hàm lượng kim loại nặng đưa vào cho tất TCCS nguyên liệu, bán thành phẩm thành phẩm Đã khảo sát quy trình chế biến Tam thất chế dựa vào thay đổi hàm lượng ginsenosid thay đổi hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thu phổi A549, ung thư vú MDA-MB-231, từ lựa chọn điều kiện chế biến phù hợp hấp Tam thất 120 oC Đã tối ưu hóa quy trình chiết cao định chuẩn hóa dựa hiệu suất chiết cao hàm lượng ginsenosid tổng Đã xây dựng quy trình chế biến cao định chuẩn, cao đặc toàn phần từ Tam thất chế đạt hàm lượng ginsenosid cao 253 Đã xây dựng quy trình điều chế sản phẩm cao lỏng từ Tam thất chế Đề tài đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn cao đặc Tam thất chế, cao lỏng thành phẩm - Khảo sát độc tính cấp đường uống: cao chiết Tam thất chế khơng thể độc tính cấp đường uống chuột nhắt với liều tối đa qua kim 200 ml cao lỏng/kg 55 g cao đặc/kg - Việc cho chuột nhắt uống cao đặc Tam thất liều 450 mg/kg 900 mg/kg 30 ngày 60 ngày liên tiếp không ảnh hưởng đến thể trọng chuột, chức tạo máu; chức gan, thận chuột thử nghiệm Tuy nhiên, cần lưu ý việc sử dụng cao Tam thất chế với liều cao thời gian dài ảnh hưởng đến cấu trúc vi thể thận, đó, cần khuyến cáo cho người dùng không nên lạm dụng - Việc uống cao lỏng Tam thất liều 10 ml/kg 20 ml/kg chuột nhắt 30 ngày 60 ngày liên tiếp có ảnh hưởng đến thể trọng chuột, làm giảm mức độ tăng cân; không ảnh hưởng đến chức tạo máu; không ảnh hưởng đến chức gan, thận chuột Tuy nhiên, cần lưu ý việc sử dụng cao lỏng Tam thất chế liều cao thời gian dài ảnh hưởng đến cấu trúc vi thể thận - Khảo sát tác động kháng khối u cao chiết Tam thất: Cao chiết Tam thất không ảnh hưởng tỉ lệ sống/chết chuột gây u DMBA, làm giảm trọng lượng thể chuột, giảm tăng kích thước khối u da Cao chiết Tam thất đơn trị phối hợp với paclitaxel giúp làm tăng tượng hoại tử tế bào ung thư phổi Tác động kháng khối u cao đặc Tam thất hiệp đồng với tác động paclitaxel - Kết thu gợi ý cao đặc Tam thất chế liều 450 mg/kg cao lỏng Tam thất chế liều 10 ml/kg thể khả chống huyết khối mơ hình gây huyết khối đuôi chuột κ-carrageenan, tác động thể chậm so với đối chứng aspirin 20 mg/kg Đã theo dõi độ ổn định cao đặc Tam thất chế cao lỏng thành phẩm nghiên cứu điều kiện lão hóa cấp tốc Kết luận chung: Đề tài tạo sản phẩm Tam thất chế, cao đặc Tam thất chế có hoạt tính in vitro in vivo 254 Nghiên cứu tạo dạng chế phẩm cao lỏng Tam thất từ cao đặc Tam thất chế nhằm gia tăng hoạt tính so với dạng Tam thất chưa chế, đồng thời chế phẩm dạng lỏng giúp tăng độ hấp thu sản phẩm so với sản phẩm viên uống Chế phẩm định hướng hỗ trợ cho bệnh nhân điều trị ung thư với liều sử dụng dự kiến khoảng 2-3 lần/ngày Từ việc tính tốn chi phí, ước lượng chi phí cho ngày sử dụng sản phẩm 35.000 VNĐ – 40.000 đ/ngày (trong chi phí ngun vật liệu khoảng 20.000 - 25.000 VNĐ/ngày) Chi phí hợp lý cho sản phẩm từ Tam thất để hỗ trợ điều trị 4.2 KIẾN NGHỊ: - Chế phẩm cần tiếp tục theo dõi tính ổn định điều kiện dài hạn khoảng 12 – 24 tháng Bên cạnh triển khai theo dõi độ ổn định điều kiện dài hạn - Nâng cấp cỡ lô điều chế lên 50.000 gói để đánh giá sát thực tính ổn định quy trình sản xuất - Phát triển thêm số dạng sản phẩm từ Cao đặc Tam thất chế dạng trà cốm, dạng nước uống nghiên cứu phối hợp với số dược liệu khác để tăng hoạt tính sản phẩm - Tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để tăng tiềm phát triển sản phẩm dạng thuốc điều trị 255 TÀI LIỆU THAM KHẢO Wang, T., et al., A potential association between Toxoplasma gondii infection and schizophrenia in mouse models Experimental Parasitology, 2013 135(3): p 497502 Dong, N.T., T.C Luận, and N.T.T Hương, Sâm Việt Nam số thuốc thuộc họ Nhân sâm 2007, Hà Nội: Nxb Khoa học Kỹ thuật Yoshikawa, M., et al., Bioactive Saponins and Glycosides IX Notoginseng (2) : Structures of Five New Dammarane-Type Triterpene Oligoglycosides, Notoginsenosids-E, -G, -H, -I, and -J, and a Novel Acetylenic Fatty Acid Glycoside, Notoginsenic Acid β-Sophoroside, from the Dried Root of Panax notoginseng (Burk.) F H Chen Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1997 45(6): p 10561062 Yoshikawa, M., et al., Bioactive saponins and glycosides XIX Notoginseng (3): immunological adjuvant activity of notoginsenosids and related saponins: structures of notoginsenosids-L, -M, and -N from the roots of Panax notoginseng (Burk.) F H Chen Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2001 49(11): p 1452-6 Yang, B., et al., The efficacy of Yunnan Baiyao on haemostasis and antiulcer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials International journal of clinical and experimental medicine, 2014 7(3): p 461-482 sự, Đ.Q.C.v.c.c., Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Vol Tập II 2004: Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Chi, V.V., Từ điển thuốc Việt Nam Nhà xuất Y học Hà Nội, 2012 Sun, S., et al., Effects of steaming the root of Panax notoginseng on chemical composition and anticancer activities Food Chemistry, 2010 118(2): p 307-314 Toh, D.-F., et al., Anti-proliferative effects of raw and steamed extracts of Panax notoginseng and its ginsenosid constituents on human liver cancer cells Chinese Medicine, 2011 6: p 4-4 10 A., T., Flowering Plants 2009: Springer Science & Business Media 11 Sin., A.P Panax notoginseng (Burkill) F.H.Chen ex C.Y.Wu & K.M.Feng Nov.19, 2022]; Available from: http://www.worldfloraonline.org/search?query=panax+notoginseng&limit=24&star t=0&sort= 12 Đỗ Tất Lợi, Những thuốc vị thuốc Việt Nam 2006: Nhà xuất Y học 13 Phạm Thiệp, L.V.T., Bùi Xuân Chương, Cây thuốc, thuốc biệt dược 2000 14 Wang, T., et al., Traditional uses, botany, phytochemistry, pharmacology and toxicology of Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen: A review Journal of Ethnopharmacology, 2016 188: p 234-258 15 Lau, A.-J., S.-O Woo, and H.-L Koh, Analysis of saponins in raw and steamed Panax notoginseng using high-performance liquid chromatography with diode array detection Journal of Chromatography A, 2003 1011(1): p 77-87 256 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Bui Thanh Tung, N.T.H., Phytochemical and pharmacology effect of Panax notoginseng %J Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol Volume: 2016: Issue: 174-178 Liu, J., et al., Saponins of Panax notoginseng: chemistry, cellular targets and therapeutic opportunities in cardiovascular diseases Expert Opinion on Investigational Drugs, 2014 23(4): p 523-539 Wan, J.-B., et al., Chemical Investigation of Saponins in Different Parts of Panax notoginseng by Pressurized Liquid Extraction and Liquid ChromatographyElectrospray Ionization-Tandem Mass Spectrometry 2012 17(5): p 5836-5853 Yang, W.-Z., et al., Rapid chemical profiling of saponins in the flower buds of Panax notoginseng by integrating MCI gel column chromatography and liquid chromatography/mass spectrometry analysis Food Chemistry, 2013 139(1): p 762-769 Wang, C.-Z., S Anderson, and C.-S.J.T.A.J.o.C.M Yuan, Phytochemistry and anticancer potential of notoginseng 2016 44(01): p 23-34 Wang, C.-Z., et al., Phytochemical and analytical studies of Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen Journal of Natural Medicines, 2006 60(2): p 97-106 Liu, H., et al., Chemical constituents of Panax ginseng and Panax notoginseng explain why they differ in therapeutic efficacy Pharmacological Research, 2020 161: p 105263 LIU, Y., et al., Studies on Content Determinationthe Polysaccharides in Panax notoginseng and Change of Polysaccharides in Panax notoginseng Collected at Different Parts Ohtani, K., et al., Sanchinan-A, a Reticuloendothelial System Activating Arabinogalactan from Sanchi-Ginseng (Roots of Panax notoginseng) Planta Med, 1987 53(02): p 166-169 Gao, H., et al., Immunostimulating polysaccharides from Panax notoginseng Pharm Res, 1996 13(8): p 1196-200 Zhu, Y., et al., Immunoactive Polysaccharide-Rich Fractions from Panax notoginseng Planta Med, 2006 72(13): p 1193-1199 Chan, M.K., et al., Structural analysis of water-soluble polysaccharides isolated from Panax notoginseng International Journal of Biological Macromolecules, 2020 155: p 376-385 Choi, R.C., et al., A flavonol glycoside, isolated from roots of Panax notoginseng, reduces amyloid-beta-induced neurotoxicity in cultured neurons: signaling transduction and drug development for Alzheimer's disease J Alzheimers Dis, 2010 19(3): p 795-811 Wang, T., et al., Traditional uses, botany, phytochemistry, pharmacology and toxicology of Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen: A review J Ethnopharmacol, 2016 188: p 234-58 Zhang, S., et al., Phytochemistry, pharmacology, and clinical use of Panax notoginseng flowers buds 2018 32(11): p 2155-2163 Zheng, Y., et al., Studies on flavonoids from stems and leaves of Panax notoginseng Chinese Pharmaceutical Journal, 2006 41: p 176-178 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Zhang, S., et al., Phytochemistry, pharmacology, and clinical use of Panax notoginseng flowers buds Phytother Res, 2018 32(11): p 2155-2163 Chen, P.-F., et al., [Effects of ethanol extracts of Panax notoginseng on liver metastasis of B16 melanoma grafted in mice] Zhong xi yi jie he xue bao = Journal of Chinese integrative medicine, 2006 4(5): p 500-503 Wang, C.Z., et al., Notoginseng enhances anti-cancer effect of 5-fluorouracil on human colorectal cancer cells Cancer Chemother Pharmacol, 2007 60(1): p 6979 Wang, P., et al., Panax notoginseng saponins (PNS) inhibits breast cancer metastasis Journal of Ethnopharmacology, 2014 154(3): p 663-671 Dang Kim, T., et al., Anticancer effects of saponin and saponin–phospholipid complex of Panax notoginseng grown in Vietnam Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 2016 6(9): p 795-800 Sun, S., et al., Red notoginseng: higher ginsenosid content and stronger anticancer potential than Asian and American ginseng Food Chem, 2011 125(4): p 12991305 He, N.W., et al., Antioxidant, antiproliferative, and pro-apoptotic activities of a saponin extract derived from the roots of Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen J Med Food, 2012 15(4): p 350-9 Wen, X.D., et al., Panax notoginseng attenuates experimental colitis in the azoxymethane/dextran sulfate sodium mouse model Phytother Res, 2014 28(6): p 892-8 Toh, D.F., et al., Anti-proliferative effects of raw and steamed extracts of Panax notoginseng and its ginsenosid constituents on human liver cancer cells Chin Med, 2011 6: p Shi Sun, Wang Chong-Zhi, and Tong Robin, Effects of steaming the root of Panax notoginseng on chemical composition and anticancer activities Food Chem, 2010 118(2): p 307-314 Bi, X., et al., Anticancer activity of Panax notoginseng extract 20(S)-25-OCH3PPD: Targetting beta-catenin signalling Clin Exp Pharmacol Physiol, 2009 36(11): p 1074-8 Chen, B., et al., The apoptosis-inducing effect of ginsenosid F4 from steamed notoginseng on human lymphocytoma JK cells Nat Prod Res, 2013 27(24): p 2351-4 Yoo, H.S., et al., Best case series program supportive cases of Cordyceps militarisand panax notoginseng-based anticancer herbal formula Integr Cancer Ther, 2011 10(4): p Np1-3 Wang, P., et al., An arabinogalactan from flowers of Panax notoginseng inhibits angiogenesis by BMP2/Smad/Id1 signaling Carbohydr Polym, 2015 121: p 32835 Wang, P., et al., Panax notoginseng saponins (PNS) inhibits breast cancer metastasis J Ethnopharmacol, 2014 154(3): p 663-71 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Yang, Z.G., H.X Sun, and Y.P Ye, Ginsenosid Rd from Panax notoginseng is cytotoxic towards HeLa cancer cells and induces apoptosis Chem Biodivers, 2006 3(2): p 187-97 Duan, Z., et al., Anticancer effects of ginsenosid Rk3 on non-small cell lung cancer cells: in vitro and in vivo Food Funct, 2017 8(10): p 3723-3736 Liu, H., et al., The ginsenosid Rk3 exerts anti-esophageal cancer activity in vitro and in vivo by mediating apoptosis and autophagy through regulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway PLoS One, 2019 14(5): p e0216759 Li, L., et al., Notoginsenosid R7 suppresses cervical cancer via PI3K/PTEN/Akt/mTOR signaling Oncotarget, 2017 8(65): p 109487-109496 Wu, Q., et al., Ginsenosid Rh4 induces apoptosis and autophagic cell death through activation of the ROS/JNK/p53 pathway in colorectal cancer cells Biochem Pharmacol, 2018 148: p 64-74 Yang, B., et al., The efficacy of Yunnan Baiyao on haemostasis and antiulcer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Int J Clin Exp Med, 2014 7(3): p 461-82 Cicero, A.F.G., et al., Panax notoginseng (Burk.) effects on fibrinogen and lipid plasma level in rats fed on a high-fat diet Phytotherapy Research, 2003 17(2): p 174-178 Kohler, H.P and P.J Grant, Plasminogen-activator inhibitor type and coronary artery disease N Engl J Med, 2000 342(24): p 1792-801 Zhang, W.J., J Wojta, and B.R Binder, Effect of notoginsenosid R1 on the synthesis of components of the fibrinolytic system in cultured smooth muscle cells of human pulmonary artery Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 1997 43(4): p 581-7 Huang, S.-S., et al., Anti-Inflammatory Effects of Trilinolein from Panax notoginseng Through the Suppression of NF-κB and MAPK Expression and Proinflammatory Cytokine Expression The American Journal of Chinese Medicine, 2014 42(06): p 1485-1506 Luo, F.C., et al., Protective effect of panaxatriol saponins extracted from Panax notoginseng against MPTP-induced neurotoxicity in vivo J Ethnopharmacol, 2011 133(2): p 448-53 Chang, S.-H., et al., Anti-inflammatory effects of BT-201, an n-butanol extract of Panax notoginseng, observed in vitro and in a collagen-induced arthritis model Clinical Nutrition, 2007 26(6): p 785-791 Wen, X.-D., et al., Panax notoginseng Attenuates Experimental Colitis in the Azoxymethane/Dextran Sulfate Sodium Mouse Model Phytotherapy Research, 2014 28(6): p 892-898 Huang, L.-F., et al., Decichine enhances hemostasis of activated platelets via AMPA receptors Thrombosis Research, 2014 133(5): p 848-854 Gao, B., et al., Platelet P2Y12 receptors are involved in the haemostatic effect of notoginsenosid Ft1, a saponin isolated from Panax notoginseng British Journal of Pharmacology, 2014 171(1): p 214-223 Liu, X., et al., Possible mechanism of PNS protection against cisplatin-induced nephrotoxicity in rat models Toxicol Mech Methods, 2015 25(5): p 347-54 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Wang, J., J Xu, and J.-b Zhong, [Effect of Radix notoginseng saponins on platelet activating molecule expression and aggregation in patients with blood hyperviscosity syndrome] Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi = Chinese journal of integrated traditional and Western medicine, 2004 24(4): p 312-316 Rhule, A., et al., Panax notoginseng attenuates LPS-induced pro-inflammatory mediators in RAW264.7 cells Journal of Ethnopharmacology, 2006 106(1): p 121128 Sun, H., Z Yang, and Y Ye, Structure and biological activity of protopanaxatrioltype saponins from the roots of Panax notoginseng International Immunopharmacology, 2006 6(1): p 14-25 Yang, G., Cui, X M., Chen, M., Huang, L Q., Qu, Y., & Que, L, Research on using stems and leaves of Panax notoginseng and flowers of Panax notoginseng as new food ingredients Chinese Pharmaceutical Journal, 2017 52: p 543–547 Xiong, Y., et al., Chemical and bioactive comparison of Panax notoginseng root and rhizome in raw and steamed forms J Ginseng Res, 2019 43(3): p 385-393 Zhou, X., V Razmovski-Naumovski, and K Chan, A multivariate analysis on the comparison of raw notoginseng (Sanqi) and its granule products by thin-layer chromatography and ultra-performance liquid chromatography Chinese Medicine, 2015 10(1): p 13 Guan, J., C.M Lai, and S.P Li, A rapid method for the simultaneous determination of 11 saponins in Panax notoginseng using ultra performance liquid chromatography Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2007 44(4): p 996-1000 Li, L., et al., Simultaneous quantification of six major active saponins of Panax notoginseng by high-performance liquid chromatography-UV method Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2005 38(1): p 45-51 Ma, D., et al., The Study of Steaming Durations and Temperatures on the Chemical Characterization, Neuroprotective, and Antioxidant Activities of Panax notoginseng Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2022 2022: p 3698518 Dược điển Việt Nam Ved 2017, Hà Nội: Nhà xuất Y học Chan, E.C.Y., et al., Ultra-performance liquid chromatography/time-of-flight mass spectrometry based metabolomics of raw and steamed Panax notoginseng 2007 21(4): p 519-528 Lau, A.-J., et al., High-performance liquid chromatographic method with quantitative comparisons of whole chromatograms of raw and steamed Panax notoginseng Journal of Chromatography A, 2004 1057(1): p 141-149 Lau, A.-J., et al., Antiplatelet and anticoagulant effects of Panax notoginseng: Comparison of raw and steamed Panax notoginseng with Panax ginseng and Panax quinquefolium Journal of Ethnopharmacology, 2009 125(3): p 380-386 Toh, D.-F., et al., Ultra-high performance liquid chromatography/time-of-flight mass spectrometry (UHPLC/TOFMS) for time-dependent profiling of raw and 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 steamed Panax notoginseng Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010 52(1): p 43-50 Wang, D., et al., The processing of Panax notoginseng and the transformation of its saponin components Food Chemistry, 2012 132(4): p 1808-1813 Christensen, L.P., Chapter Ginsenosids: Chemistry, Biosynthesis, Analysis, and Potential Health Effects, in Advances in Food and Nutrition Research 2008, Academic Press p 1-99 Kim, H., et al., Stimulatory effect of dietary red ginseng on epidermal hydration and ceramide levels in ultraviolet-irradiated hairless mice Journal of medicinal food, 2009 12(4): p 746-754 Sun, B.-S., et al., Simultaneous quantification of 19 ginsenosids in black ginseng developed from Panax ginseng by HPLC–ELSD Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2009 50(1): p 15-22 Yang, Y., et al., Phytochemical analysis of Panax species: a review Journal of Ginseng Research, 2021 45(1): p 1-21 Ge, F., et al., Transformation of Panax notoginseng saponins by steaming and Trichoderma longibrachiatum Biotechnology & Biotechnological Equipment, 2016 30(1): p 165-172 Peng, M., et al., Stereoisomers of Saponins in Panax notoginseng (Sanqi): A Review 2018 Kim, Y.-J., et al., Stereospecific effects of ginsenosid 20-Rg3 inhibits TGF-β1induced epithelial–mesenchymal transition and suppresses lung cancer migration, invasion and anoikis resistance Toxicology, 2014 322: p 23-33 Kim, B.M., et al., Ginsenosid Rg3 Inhibits Constitutive Activation of NF-κB Signaling in Human Breast Cancer (MDA-MB-231) Cells: ERK and Akt as Potential Upstream Targets J Cancer Prev, 2014 19(1): p 23-30 Lee, J.-Y., et al., Sensitization of TRAIL-Induced Cell Death by 20(S)-Ginsenosid Rg3 via CHOP-Mediated DR5 Upregulation in Human Hepatocellular Carcinoma Cells Molecular Cancer Therapeutics, 2013 12(3): p 274-285 Guo, J.-Q., et al., Ginsenosid Rg3 inhibition of vasculogenic mimicry in pancreatic cancer through downregulation of VE‑cadherin/EphA2/MMP9/MMP2 expression 2014 45(3): p 1065-1072 Ma, D., et al., The Study of Steaming Durations and Temperatures on the Chemical Characterization, Neuroprotective, and Antioxidant Activities of Panax notoginseng Evid Based Complement Alternat Med, 2022 2022: p 3698518 Yin, Z., et al., Pustular drug eruption due to Panax notoginseng saponins Drug Des Devel Ther, 2014 8: p 957-61 McGuire, S., World Cancer Report 2014 Geneva, Switzerland: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO Press, 2015 Adv Nutr, 2016 7(2): p 418-9 Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries CA Cancer J Clin, 2021 71(3): p 209-249 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 Tình hình ung thư Việt Nam 2021 19/01/2011 [cited 2022 ngày tháng 9]; Available from: https://moh.gov.vn/hoat-dong-cua-dia-phuong//asset_publisher/gHbla8vOQDuS/content/tinh-hinh-ung-thu-tai-viet-nam Maggini, S and V Spitzer, Chapter 22 - Ginseng and Micronutrients for Vitality and Cognition, in Bioactive Food as Dietary Interventions for the Aging Population, R.R Watson and V.R Preedy, Editors 2013, Academic Press: San Diego p 277-303 Stewart BW, W.C., World Cancer Report 2014 2014: World Health Organization Bài Giảng Ung Thư Học Vol 2001, Hà Nội: Nhà xuất Y Học tr.17-88 Baudino, T.A., Targeted Cancer Therapy: The Next Generation of Cancer Treatment Curr Drug Discov Technol, 2015 12(1): p 3-20 Xiang, Y., et al., Traditional Chinese medicine as a cancer treatment: Modern perspectives of ancient but advanced science Cancer Med, 2019 8(5): p 19581975 Yin, S.Y., et al., Therapeutic applications of herbal medicines for cancer patients Evid Based Complement Alternat Med, 2013 2013: p 302426 Chen, S., et al., Oral Chinese herbal medicine (CHM) as an adjuvant treatment during chemotherapy for non-small cell lung cancer: A systematic review Lung Cancer, 2010 68(2): p 137-45 Weaver, B.A., How Taxol/paclitaxel kills cancer cells Mol Biol Cell, 2014 25(18): p 2677-81 Zhu, L and L Chen, Progress in research on paclitaxel and tumor immunotherapy Cell Mol Biol Lett, 2019 24: p 40 Parness, J and S.B Horwitz, Taxol binds to polymerized tubulin in vitro J Cell Biol, 1981 91(2 Pt 1): p 479-87 Gard, D.L and M.W Kirschner, A polymer-dependent increase in phosphorylation of beta-tubulin accompanies differentiation of a mouse neuroblastoma cell line J Cell Biol, 1985 100(3): p 764-74 Bộ Y Tế, Dược thư quốc gia Việt Nam 2018: Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật tr.1105-1106 de Souza, P.L., M Castillo, and C.E Myers, Enhancement of paclitaxel activity against hormone-refractory prostate cancer cells in vitro and in vivo by quinacrine Br J Cancer, 1997 75(11): p 1593-600 Karra, N., et al., Antibody conjugated PLGA nanoparticles for targeted delivery of paclitaxel palmitate: efficacy and biofate in a lung cancer mouse model Small, 2013 9(24): p 4221-36 Nielsen, L.L., et al., Adenovirus-mediated p53 gene therapy and paclitaxel have synergistic efficacy in models of human head and neck, ovarian, prostate, and breast cancer Clin Cancer Res, 1998 4(4): p 835-46 Villena-Heinsen, C., et al., Human ovarian cancer xenografts in nude mice: chemotherapy trials with paclitaxel, cisplatin, vinorelbine and titanocene dichloride Anticancer Drugs, 1998 9(6): p 557-63 Alok Dhawan and Seok Kwon, In Vitro Toxicology 2018: Academic Press 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 National Research Council, I.f.L.A.R., Committee on Methods of Producing Monoclonal Antibodies, Monoclonal Antibody Production 1999, Washington: National Academy Press 22-25 Niu, N and L Wang, In vitro human cell line models to predict clinical response to anticancer drugs Pharmacogenomics, 2015 16(3): p 273-85 Riss, T.L., et al., Cell Viability Assays, in Assay Guidance Manual, S Markossian, et al., Editors 2004: Bethesda (MD) Repetto, G., A del Peso, and J.L Zurita, Neutral red uptake assay for the estimation of cell viability/cytotoxicity Nat Protoc, 2008 3(7): p 1125-31 Tran, S.L., et al., Trypan blue dye enters viable cells incubated with the poreforming toxin HlyII of Bacillus cereus PLoS One, 2011 6(9): p e22876 Vichai, V and K Kirtikara, Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening Nat Protoc, 2006 1(3): p 1112-6 Zou, K., et al., Dammarane-type Saponins from Panax japonicus and their neurite outgrowth activity in SK-N-SH cells Journal of Natural Product, 2002 65(9): p 1288-92 Kiran, I., et al., Bacterial Biotransformation and Anticancer Activities of Betulin against A549, HepG2 and 5RP7 Cancer Cell Lines Anticancer Agents Med Chem, 2021 21(12): p 1581-1593 Yang, J., W.W Mu, and G.Y Liu, Synthesis and evaluation of the anticancer activity of bischalcone analogs in human lung carcinoma (A549) cell line Eur J Pharmacol, 2020 888: p 173396 Zhang, T., et al., Gallic acid has anticancer activity and enhances the anticancer effects of cisplatin in nonsmall cell lung cancer A549 cells via the JAK/STAT3 signaling pathway Oncol Rep, 2019 41(3): p 1779-1788 Azadpour, M., et al., Extraction, Chemical Composition, Antioxidant Property, and In-vitro Anticancer Activity of Silymarin from Silybum marianum on Kb and A549 Cell Lines Curr Drug Discov Technol, 2021 18(4): p 511-517 Gong, C., et al., Anticancer effect of Limonin against benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice and the inhibition of A549 cell proliferation through apoptotic pathway J Biochem Mol Toxicol, 2019 33(12): p e22374 Frohlich, E and S Salar-Behzadi, Toxicological assessment of inhaled nanoparticles: role of in vivo, ex vivo, in vitro, and in silico studies Int J Mol Sci, 2014 15(3): p 4795-822 Mondal D., Gerlach S L., and D A., Pharmacogenomics dictate pharmacokinetics: polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and drugtransporters 2012 Datta A and M D., Animal Biotechnology 2014: Elsevier p.73-94 Singh, M and L Johnson, Using genetically engineered mouse models of cancer to aid drug development: an industry perspective Clin Cancer Res, 2006 12(18): p 5312-28 Tatum, A.M., et al., CD8+ T cells targeting a single immunodominant epitope are sufficient for elimination of established SV40 T antigen-induced brain tumors J Immunol, 2008 181(6): p 4406-17 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 Steele V E., Lubet R A , and Moon R C., Preclinical animal models for the development of cancer chemoprevention drugs, in Cancer chemoprevention 2005, Springer p pp.39-46 Tsukamoto, T., T Mizoshita, and M Tatematsu, Animal models of stomach carcinogenesis Toxicol Pathol, 2007 35(5): p 636-48 Chan, M.M., et al., Serial transplantation of NMU-induced rat mammary tumors: a model of human breast cancer progression Int J Cancer, 2007 121(3): p 474-85 Abel, E.L., et al., Multi-stage chemical carcinogenesis in mouse skin: fundamentals and applications Nat Protoc, 2009 4(9): p 1350-62 Reddy B S., Tumor models in cancer research 2002: Springer p.183-191 Vucur, M., et al., Mouse models of hepatocarcinogenesis: what can we learn for the prevention of human hepatocellular carcinoma? Oncotarget, 2010 1(5): p 3738 Banerjee, S., et al., Black tea polyphenols suppress cell proliferation and induce apoptosis during benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis Eur J Cancer Prev, 2005 14(3): p 215-21 Takahashi, M., et al., Experimental animal models of pancreatic carcinogenesis for prevention studies and their relevance to human disease Cancers (Basel), 2011 3(1): p 582-602 Luch A., The carcinogenic effects of polycyclic aromatic hydrocarbons 2005: World Scientific p.101-211 Nguyễn Thị Kim Oanh and Đỗ Thị Hồng Tươi, Mô phỏng mô hình gây khối u 7,12-dimethylbenz[a]anthracen chuột nhắt Y học TP Hồ Chí Minh, 2019 23(2): p 655-657 Teng, R., et al., Complete assignment of 1H and 13C NMR data for nine protopanaxatriol glycosides 2002 40(7): p 483-488 Yang, H., et al., Complete 1H-NMR and 13C-NMR spectral analysis of the pairs of 20(S) and 20(R) ginsenosids Journal of Ginseng Research, 2014 38(3): p 194202 Daniel F Gilbert, O.F.e., Cell Viability Assays: Methods and Protocols 2017, UK: Humana Press Denizot, F and R Lang, Rapid colorimetric assay for cell growth and survival Modifications to the tetrazolium dye procedure giving improved sensitivity and reliability J Immunol Methods, 1986 89(2): p 271-7 BỘ Y TẾ, Hướng dẫn thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng thuốc đông y, thuốc từ dược liệu 2015: p 141/QĐ-K2ĐT Đỗ Trung Đàm, Phương pháp xác định độc tính thuốc 2014, Hà Nội: Nhà xuất Y Học 13-66 Sapi, J., et al., Tumor Volume Estimation and Quasi-Continuous Administration for Most Effective Bevacizumab Therapy PLoS One, 2015 10(11): p e0142190 Faustino-Rocha, A., et al., Estimation of rat mammary tumor volume using caliper and ultrasonography measurements Lab Anim (NY), 2013 42(6): p 217-24 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 Thiều Đặng Thúy An, Khảo sát độc tính cấp tác động kháng khối u liposom paclitaxel 2015, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh: Thành phố Hồ Chí Minh Zhang, X., et al., Effect of Panax notoginseng Saponins and Major Anti-Obesity Components on Weight Loss Front Pharmacol, 2020 11: p 601751 Xiong, Y., et al., Antiobesity and antihyperglycemic effects of ginsenosid Rb1 in rats Diabetes, 2010 59(10): p 2505-12 Toma, W., et al., Effects of paclitaxel on the development of neuropathy and affective behaviors in the mouse Neuropharmacology, 2017 117: p 305-315 Hwang, B.Y., et al., Gender differences in paclitaxel-induced neuropathic pain behavior and analgesic response in rats Korean J Anesthesiol, 2012 62(1): p 6672 Konoshima, T., M Takasaki, and H Tokuda, Anti-carcinogenic activity of the roots of Panax notoginseng II Biol Pharm Bull, 1999 22(10): p 1150-2 Liu, Y.H., et al., Neutral polysaccharide from Panax notoginseng enhanced cyclophosphamide antitumor efficacy in hepatoma H22-bearing mice BMC Cancer, 2021 21(1): p 37 Zhang, J., et al., Mechanism of action of Panax notoginoside against lung cancer in mice based on response to CTSB gene BMC Complement Med Ther, 2020 20(1): p 367 Yang, Q., et al., Panax notoginseng saponins attenuate lung cancer growth in part through modulating the level of Met/miR-222 axis J Ethnopharmacol, 2016 193: p 255-265 Nag, S.A., et al., Ginsenosids as Anticancer Agents: In vitro and in vivo Activities, Structure-Activity Relationships, and Molecular Mechanisms of Action Front Pharmacol, 2012 3: p 25 Liu, W.J., et al., Notoginsenosid R1 attenuates renal ischemia-reperfusion injury in rats Shock, 2010 34(3): p 314-20 Wang, W., et al., In vitro anti-cancer activity and structure-activity relationships of natural products isolated from fruits of Panax ginseng Cancer Chemother Pharmacol, 2007 59(5): p 589-601 Wang, W., et al., Experimental therapy of prostate cancer with novel natural product anti-cancer ginsenosids Prostate, 2008 68(8): p 809-19 Wang, W., et al., Anti-lung cancer effects of novel ginsenosid 25-OCH(3)-PPD Lung Cancer, 2009 65(3): p 306-11