Managing Adverse Events and Strategies for Promoting Adherence to Oral CDK4/6 and PI3K Inhibitors DSCKII Vũ Đình Tiến Trưởng khoa Dược Bệnh viện K QUẢN LÝ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN LIỆU PHÁP M[.]
QUẢN LÝ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DSCKII Vũ Đình Tiến Trưởng khoa Dược Bệnh viện K Hội nghị dược bệnh viện TP Hồ Chí Minh mở rộng lần thứ XII 2023 VN-KEY-04242 Nội Dung ▪ Tổng quan thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) ▪ Các biến cố bất lợi (irAEs) liên quan đến ICIs ▪ Nhận biết, đánh giá quản lý biến cố bất lợi VN-KEY-04242 Tổng quan Các thuốc Ức chế Điểm kiểm soát Miễn Dịch (Immune Checkpoint Inhibitors – ICIs) VN-KEY-04242 Các phương pháp Điều trị Nội khoa Ung thư Hóa trị liệu Điều trị nội tiết Điều trị đích Liệu pháp miễn dịch Cyclophosphamid, doxorubicin Anastrozol, goserelin Gefitinib, trastuzumab Pembrolizumab, durvalumab Ngăn chặn phát triển tế bào ung thư cách tiêu diệt chúng ngăn chúng phân chia Làm ngừng làm chậm lại phát triển loại ung thư sử dụng hormon để phát triển (UTV, UT tiền liệt tuyến) Nhắm vào protein kiểm soát cách tế bào phát triển, phân chia lan rộng Kích thích khả vốn có hệ miễn dịch chống lại ung thư VN-KEY-04242 Ức chế Điểm kiểm soát Miễn dịch CTLA-4 PD-1/PD-L1 Trong Điều trị Ung thư Hạch Lympho Vi môi trường khối u Tế bào T di chuyển Thuốc ức chế PD-1: Cemiplimab-rwlc Nivolumab Pembrolizumab Thuốc ức chế CTLA-4: Ipilimumab Ribas NEJM 2012;366:2517 Thuốc ức chế PD-L1: Atezolizumab Avelumab Durvalumab VN-KEY-04242 ICIs Đã Được FDA Phê Duyệt Trong Điều Trị Nhiều Loại Ung Thư UT TB vảy đầu cổ U lympho Hodgkin UT biểu mô TB gan UT dày UT hắc tố UT biểu mô TB Merkel UT biểu mô TB vảy U lympho TB B lớn trung thất nguyên phát UT phổi không TB nhỏ UT phổi TB nhỏ UT vú ba âm tính UT biểu mô TB thận UT biểu mô đường tiết niệu UT đại trực tràng ổn định vi vệ tinh cao UT cổ tử cung ▪ Ngày có nhiều BN tiếp cận với liệu pháp ‒ Các thuốc ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch sử dụng đơn trị, phối hợp với nhau, phối hợp với hóa trị ‒ Bệnh nhân điều trị với liệu pháp miễn dịch nhiều năm Michot Eur J Cancer 2016;54:139 Nivolumab PI Ipilimumab PI Pembrolizumab PI Atezolizumab PI Durvalumab PI Avelumab PI Cemiplimab-rwlc PI VN-KEY-04242 Các Biến cố bất lợi (Immune-Related AEs - irAEs) liên quan đến ICIs VN-KEY-04242 Các Giả thuyết Cơ chế Bệnh sinh irAEs liên quan đến ICIs - Sự tăng hoạt động tế bào T kháng kháng nguyên khối u mô lành - Sự tăng hoạt động tự kháng thể tồn trước - Sự tăng tiết cytokines gây viêm - Sự tăng cường phản ứng viêm qua trung gian bổ thể nhờ gắn trực tiếp kháng thể kháng CTLA-4 với CTLA-4 biểu mơ bình thường Michael A Postow, M.D.,et al N Engl J Med 2018; 378:158-168 DOI: 10.1056/NEJMra1703481 VN-KEY-04242 Đặc điểm irAEs liên quan đến ICIs ▪ Biểu triệu chứng viêm tự miễn ▪ Có thể tác động lên quan ▪ Có thể xuất thời điểm điều trị ‒ Hầu hết xuất 12 tuần liệu pháp miễn dịch ‒ Có thể xảy muộn sau ngừng điều trị liệu pháp miễn dịch ▪ Thường nhẹ đến trung bình hầu hết trường hợp ‒ Có thể trở nên nghiêm trọng đe dọa tính mạng khơng xác định kiểm soát kịp thời Lisa Holle & Ali McBride; Managing Adverse Effects with Multimodal Cancer Therapy: Pharmacists Perspectives” https://www powerpak com/course/preamble/ 119007 Attia J Clin Oncol 2005;23:6043; Downey Clin Cancer Res 2007;13:6681; Lutzky ASCO 2009 (abstr 9034); van Elsas J Exp Med 1999;190:355; Weber J Clin Oncol 2008;26:5950 VN-KEY-04242 Tần suất irAEs Sử dụng ICIs Đơn trị liệu irAEs độ độ [1] 57 30 20 10 CTLA-4 PD-1 PD-L1 15 Bệnh nhân (%) Bệnh nhân (%) 40 irAEs độ đến độ [1] 18 CTLA-4 PD-1 PD-L1 10 ▪ Tỷ lệ mắc irAEs khác bệnh ung thư [2] ‒ Viêm ruột phổ biến melanoma (P = 0,016), viêm phổi thường gặp ung thư phổi không tế bào nhỏ (P = 0,004) Michot Eur J Cancer 2016;54:139 Owen ESMO 2018 Abstr 1772P VN-KEY-04242 Nhận biết, Đánh giá Quản lý irAEs liên quan đến ICIs VN-KEY-04242 CHIẾN LƯỢC Giảm thiểu tác động irAEs 1-4 Tích cực theo dõi Nhận biết từ sớm Bệnh nhân, Điều Dưỡng, Bác sĩ Can thiệp thích hợp Theo dõi thận trọng Nhóm chăm sóc đa chuyên khoa Weber JS Am Soc Clin Oncol Educ Book 2012:174–177 Robert C Presented at: 2014 European Society of Medical Oncology Congress Sept 2014; Madrid, Spain Larkin J Presented at: 2014 European Society of Medical Oncology Congress Sept 2014; Madrid, Spain Webber J Presented at: 2014 European Society of Medical Oncology Immuno-Oncology Symposium Nov 2014; Geneva, Switzerland Ledezma B, Heng A Cancer Manag Res 2013;6:5–14 VN-KEY-04242 Nhận biết irAEs ▪ Những thách thức: phân biệt biến cố bất lợi liên quan đến liệu pháp miễn dịch với biến cố bất lợi nguyên nhân khác ▪ Ví dụ nhận định viêm phổi liên quan đến ICIs, cần phân biệt với: ‒ Các tổn thương viêm có từ trước điều trị ‒ COPD kèm theo ‒ Viêm phổi bội nhiễm (vi khuẩn, virus) kèm theo ‒ Viêm phổi kẽ điều trị khác (hóa chất, tia xạ) VN-KEY-04242 Đối với biến cố NGHI NGỜ có liên quan đến miễn dịch, đảm bảo đánh giá đầy đủ để loại trừ ngun nhân khác Độc tính Do hóa trị liệu Do liệu pháp miễn dịch Phân biệt/Loại trừ Độc tính gan ▪ Thường gặp với taxan, carboplatin ▪ Khởi phát: 1-2 tuần ▪ Khởi phát: 6-14 tuần Độc tính da ▪ Xảy 10% với pemetrexed ▪ Thường xảy với BN Viêm da nhiễm trùng, có tiền sử bệnh tự miễn hóa trị, xạ trị Độc tính hơ hấp ▪ Viêm phổi kẽ xảy ~4% với pemetrexed, paclitaxel + gemcitabine ▪ Xảy khoảng 3%-4% Viêm phổi COVID-19, nhiễm trùng, COPD Độc tính thận ▪ Xảy với cisplatin, carboplatin, pemetrexed ▪ Xảy khoảng 1%-4,5% ▪ Khởi phát: 14 tuần Viêm thận nhiễm trùng, tắc nghẽn, hóa trị Michot Eur J Cancer 2016 Viêm gan virus, viêm gan rượu, di gan, viêm gan thuốc khác VN-KEY-04242 Đánh giá irAEs ▪ Việc phân loại mức độ nặng hay nhẹ irAEs sở để lựa chọn biện pháp xử trí ▪ Được xuất Viện Ung thư Quốc gia, CTCAE danh sách thuật ngữ phổ biến sử dụng để báo cáo AEs ▪ Hệ thống phân loại CTCAE chia AEs thành mức độ từ đến theo hướng dẫn chung1 Độ Triệu chứng nhẹ không triệu chứng Chỉ quan sát, can thiệp không định Độ Các triệu chứng vừa phải địi hỏi can thiệp tối thiểu, cục bộ, khơng xâm lấn Hạn chế hoạt động sinh hoạt hàng ngày bệnh nhân Độ Triệu chứng nặng có ý nghĩa mặt y khoa, khơng đe dọa mạng sống; Các triệu chứng cần vơ hiệu hóa phải nằm viện kéo dài thời gian nằm viện Các hoạt động tự chăm sóc thân bị hạn chế Độ Các triệu chứng đe dọa tính mạng đòi hỏi phải can thiệp Độ Tử vong liên quan đến biến cố bất lợi National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); v4.0 Bethesda, MD: National Cancer Institute 2009 NIH publication 09-5410 Updated version CTCAE v4.03 published 14 June 2010 VN-KEY-04242 Quản lý irAEs liên quan đến ICIs NGUYÊN TẮC CHUNG Nhận biết chẩn đốn sớm Dùng corticoid sớm Khi nên tiếp tục điều trị ICIs/Khi tạm ngưng/ngưng vĩnh viễn? Chiến lược quản lý Khi nên sử dụng thuốc ức chế miễn dịch khác thay corticoid? Làm để giảm liều corticoid? Khi bắt đầu dùng lại ICIs? VN-KEY-04242 Quản lý irAEs liên quan đến ICIs NGUYÊN TẮC CHUNG ▪ Độ 1: triệu chứng triệu chứng nhẹ ▪ ‒ Tạm dừng ngừng vĩnh viễn điều trị miễn dịch ‒ Theo dõi ‒ Liều cao corticoid 1-2mg/kg/ngày ‒ Chăm sóc hỗ trợ ‒ Xuống thang corticoid từ từ tiếp tục tháng triệu chứng trở độ ≤ ‒ Duy trì điều trị miễn dịch ▪ Độ 2: triệu chứng trung bình ‒ Có thể trì tạm ngừng điều trị miễn dịch đến triệu chứng trở độ ≤ ‒ Liều thấp corticoid 0,5-1mg/kg/ngày Độ 3: triệu chứng nặng khơng đe dọa tính mạng ▪ Độ 4: đe dọa tính mạng ‒ Can thiệp khẩn cấp ‒ Xử trí corticoid tương tự độc tính độ Cân nhắc dùng thêm thuốc ức chế miễn dịch khác không đáp ứng ‒ Ngừng điều trị miễn dịch vĩnh viễn (ngoại trừ irAE hệ nội tiết) ▪ Hội chẩn kịp thời với chuyên khoa liên quan đến quan bị ảnh hưởng (VD khoa tiêu hóa, khoa da liễu…) ▪ Giảm liều điều trị ICIs KHÔNG PHẢI chiến lược khuyến cáo ASCO Guideline: J Clin Oncol 2018 Trinh Asia Pac J Oncol Nurs 2019;6:154 Brahmer JCO 2018;36:1714 NCCN Clinical practice guidelines in oncology: management of immunotherapy-related toxicities VN-KEY-04242 Quản lý irAEs liên quan đến ICIs ▪ Hầu hết irAEs xảy điều trị ICIs hồi phục xử trí cách ngừng dùng tạm thời ICIs, dùng corticosteroid và/hoặc chăm sóc hỗ trợ ▪ Corticosteroid coi liệu pháp sở để xử trí biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch Corticosteroid sử dụng để xử trí biến cố bất lợi khơng cho thấy ảnh hưởng đến kết điều trị ICIs Attia J Clin Oncol 2005;23:6043; Downey Clin Cancer Res 2007;13:6681; Lutzky ASCO 2009 (abstr 9034); van Elsas J Exp Med 1999;190:355; Weber J Clin Oncol 2008;26:5950 VN-KEY-04242 Hầu hết irAEs liên quan đến ICIs hồi phục sau sử dụng corticoid/thuốc ức chế miễn dịch Da Tiêu hóa Nội tiết Gan Hơ hấp Thận 35 Tỷ lệ bệnh nhân (%) 30 25 20 15 10 Weber JCO 2017;35:785 10 20 30 Thời gian trung bình (tuần) 40 Điểm bắt đầu kết thúc đường cong cho biết thời gian khởi phát trung bình thời gian điều trị trung bình biến cố bất lợi VN-KEY-04242 Hướng dẫn xuống thang corticoid ▪ Điều trị ‒ Xuống thang 30 ngày ‒ Đôi cần điều trị kéo dài (>4-6 tuần) để dự phòng tái phát ▪ Theo dõi ‒ Đường huyết ‒ Nguy suy tuyến thượng thận ‒ Dấu hiệu yếu Dự phòng Viêm loét dày ▪ BN nguy cao: sử dụng NSAIDs, thuốc chống đơng ▪ Dự phịng: PPI Nhiễm trùng hội ▪ BN nguy cơ: >20mg prednison >4 tuần ▪ Dự phịng P jirovecii: sulfamethoxazol/trimethoprim ▪ Dự phịng nấm: fluconazol Lỗng xương ▪ BN nguy cơ: điều trị corticoid kéo dài ▪ Dự phòng vitamin D calcium: calcium carbonatvitamin D3 600mg (1500mg)/400 IU hàng ngày Liu Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:30 Buckley Arthritis Rheum 2017;69:1521 van der Goes Arthritis Res Ther 2014;16(suppl 2):S2 Drini Aust Prescr 2017;40:91 Youssef Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157 Mori Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2015;9(suppl 1):29 VN-KEY-04242 Tiếp tục Điều trị với ICIs sau irAEs ▪ Có thể bắt đầu dùng lại ICIs phản ứng có hại mức độ ≤ Độ liều corticoid giảm xuống ≤ 10mg prednison tương đương ngày Nên ngưng điều trị ICIs vĩnh viễn: ▪ Đối với độc tính Độ ngoại trừ bệnh nội tiết kiểm soát hormon thay ▪ Nếu biến cố xảy lần thứ hai với mức độ nặng ≥ Độ ▪ Nếu giảm liều corticosteroid ngày xuống ≤ 10 mg prednison tương đương vòng 12 tuần Pembrolizumab PI Atezolizumab PI Durvalumab PI VN-KEY-04242 Kết luận ▪ Ngày có nhiều bệnh nhân điều trị ICIs định mở rộng sang bệnh ung thư mới, giai đoạn bệnh sớm ▪ ICIs gây irAEs cách kích hoạt tế bào miễn dịch mô lành ▪ Corticosteroid coi liệu pháp sở để xử trí irAEs liên quan đến ICIs ▪ Quản lý irAEs điều trị ung thư theo phương pháp tiếp cận đa ngành, với phối hợp bác sĩ điều trị ung thư, dược sĩ, điều dưỡng bác sĩ chuyên khoa khác phương pháp tiếp cận tồn diện, góp phần nâng cao chăm sóc bệnh nhân mặt, từ chất lượng sống đến hiệu điều trị VN-KEY-04242