Sấy phun dược phẩm và thuốc sinh học: Các thông số quan trọng và phương pháp tiếp cận thử nghiệm để tối ưu hóa quy trình Bản dịch từ bài báo gốc tiếng Anh Tác giả: Ahmad Ziaee1, Ahmad B. Albadarin1, Luis Padrela1, Tim Femmer2, Emmet O’Reilly,1, Gavin Walker
Sấy phun dược phẩm thuốc sinh học: Các thông số quan trọng phương pháp tiếp cận thử nghiệm để tối ưu hóa quy trình Ahmad Ziaee1, Ahmad B Albadarin1, Luis Padrela1, Tim Femmer2, Emmet O’Reilly*,1, Gavin Walker1 Synthesis & Solid-State Pharmaceuticals Centre (SSPC), Department of Chemical Sciences, Bernal Institute, University of Limerick, Limerick, Ireland Janssen Pharmaceuticals Janssen Pharmaceutica NV Beerse Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium MỤC LỤC Tổng quan 1 Giới thiệu 2 Đại cương trình sấy phun 2.1 Các nguyên tắc sấy phun 2.2 Thiết lập cấu tạo máy sấy phun 2.2.1 Chế độ chu kỳ 2.2.2 Sự phun mù 2.2.3 Dịng khí Các yếu tố quan trọng để sấy phun khô thành công 3.1 Sự hình thành hạt 3.2 Điều kiện tiên để sản xuất chất phân tán rắn vơ định hình sấy phun 11 3.3 Đặc tính dung dịch nguồn 12 3.3.1 Tá dược 12 3.3.2 Dung môi 15 3.4 Yếu tố quy trình 19 3.4.1 Nồng độ nạp 19 3.4.2 Tốc độ nạp 19 3.4.3 Nhiệt độ đầu vào/đầu 19 3.4.4 Khí phun mù làm khơ (loại tốc độ dịng chảy) 20 3.4.5 Thiết bị phun mù 20 3.5 Thuộc tính chất lượng quan trọng 21 3.5.1 Phân bố kích thước hạt 22 3.5.2 Hiệu suất 22 3.5.3 Hình thái học 22 Ứng dụng 23 4.1 Sấy phun sương thuốc phân tử nhỏ, hòa tan 23 4.2 Sấy phun khô thuốc phân tử lớn (thuốc sinh học) 28 4.2.1 Ứng dụng sấy phun thuốc sinh học 34 4.2.1.1 Thuốc dùng qua đường hô hấp 35 4.2.1.2 4.3 Vaccines 37 Tối ưu hóa trình sấy phun 40 4.3.1 Thiết kế thí nghiệm DoE 40 Kết luận 44 Lời cảm ơn 45 Tổng quan Sấy phun ngày công nhận kỹ thuật làm khô chế biến hiệu bào chế dược phẩm thuốc sinh học Nó mang lại lợi ích đáng kể kinh tế quy trình xử lý so với kỹ thuật đơng khơ, việc tối ưu hóa thơng số quy trình thường tốn thời gian Sấy phun chủ yếu sử dụng để điều chế loại thuốc phân tử nhỏ có độ hịa tan thấp, nhiên, kỹ thuật dần áp dụng để xử lý phân tử sinh học lớn thuốc sinh học Bài viết xem xét kiến thức quy trình sấy phun, cơng nghệ thành phần khác sử dụng quy trình sấy phun Đặc biệt, viết tập trung giới thiệu yếu tố quan trọng công thức xử lý trình sấy phun thuốc phân tử nhỏ phân tử sinh học lớn, điểm tương đồng khác biệt chúng Cuối cùng, cung cấp nhìn tổng quan chiến lược tối ưu hóa thử nghiệm thiết kế để đạt kết sấy phun tối ưu khung thời gian ngắn sử dụng sản phẩm tối thiểu Từ khóa: Sấy phun, Thuốc sinh học, Dược phẩm, Chất phân tán rắn vơ định hình, Vắc xin, Dùng qua đường hơ hấp, Thiết kế thí nghiệm (DoE) THÔNG TIN TÁC GIẢ Đồng tác giả * Điện thoại: +(353) 61 234663, Fax: +353 61 202568, Email: emmet.oreilly@ul.ie Sự đóng góp tác giả Bản thảo viết thơng qua đóng góp tất tác giả Tất tác giả phê duyệt phiên cuối thảo Ghi chú: Các tác giả tun bố khơng có lợi ích tài cạnh tranh 1 Giới thiệu Sấy phun sương trình chuyển đổi dung dịch, huyền phù nhũ tương thành bột khô bước cách cho tia phun sương qua môi trường khí nhiệt độ cao phát triển lần vào năm 1860 (Pency, 1872) Các ngành công nghiệp chế biến sữa (Schuck, 2002; Schuck cộng sự, 2016) thực phẩm (Gharsallaoui cộng sự, 2007; Truong cộng sự, 2005) ví dụ việc sử dụng công nghệ sấy phun sương cơng nghiệp, sau ngành cơng nghiệp dược phẩm Bất chấp thách thức ứng dụng công nghệ quy mơ cơng nghiệp, trở thành phần thiếu ngành dược phẩm, thực phẩm, gốm sứ sữa Sấy phun sương mang lại ưu điểm sau: (1) chất lượng bột ổn định tồn q trình sấy; (2) q trình xử lý liên tục kiểm sốt được; (3) nhiều loại thiết kế máy sấy cho nhiều ứng dụng với công suất cụ thể; (4) áp dụng cho vật liệu nhạy cảm với nhiệt chịu nhiệt; (5) phù hợp với loại nguyên liệu khác bao gồm bùn, nhũ tương, bột nhão bột chảy; (6) nhân rộng, chi phí thấp quy trình liên tục để bào chế thuốc phân tử nhỏ có độ hịa tan thấp thơng qua việc chuẩn bị chất phân tán rắn vơ định hình; (7) tiết kiệm đáng kể thời gian/chi phí việc xử lý phân tử sinh học lớn so sánh với trình đơng khơ Mặc dù có nhiều tiến đáng kể lĩnh vực sấy phun, việc áp dụng kỹ thuật cho sản phẩm trị liệu có giá trị cao, phức tạp mặt sinh học thuốc sinh học cần nghiên cứu thêm, mà điều đạt kết hợp thử nghiệm, phân tích thống kê tính toán tiên tiến (Van Eerdenbrugh Taylor, 2011) Nhiều thiết kế thử nghiệm sử dụng rộng rãi để tối ưu hóa quy trình cơng thức q trình sấy phun sương đặc biệt nghiên cứu dược phẩm Các phương pháp thiết kế thống kê thử nghiệm (DoE) khai thác để tạo đủ số lượng thử nghiệm nhằm xác định mối quan hệ đa chiều yếu tố phản ứng, phương pháp đóng vai trị quan trọng việc tối ưu hóa thơng số vận hành sấy phun sương cho nhiều loại sản phẩm (Couto cộng sự, 2013; Dufour cộng sự, 2015; Liu cộng sự, 2016) Các kỹ thuật mơ hình dựa mơ hình tốn học Động lực học chất lỏng tính tốn (CFD) mang lại tiềm to lớn phát triển mơ hình dự đốn quy trình sấy phun, có khả giảm thời gian cần thiết để tối ưu hóa quy trình (Keshani cộng sự, 2015b; Straatsma cộng sự, 1999) Tuy nhiên, nhiều băn khoăn lợi thực kỹ thuật lập mơ hình chủ đề sấy phun sương phân tử sinh học chất phân tán rắn vơ định hình (ASD) để bào chế hoạt chất dược phẩm (API) Do đó, kỹ thuật mơ hình hóa khác mơ hình sấy khơ giọt cần thiết để dự đốn cách hiệu thuộc tính quan trọng hình thái, thành phần hóa học xun tâm phân hủy nhiệt phân tử sinh học Trong viết này, xem xét kỹ thuật thử nghiệm liên quan đến việc sấy phun sương dược phẩm, sinh dược học kỹ thuật tối ưu hóa Q trình sấy phun sương mơ tả phần viết Các phần thảo luận thơng số quy trình quan trọng liên quan đến trình sấy phun sương ASD loại thuốc phân tử nhỏ, hòa tan Việc sản xuất sinh dược học phù hợp với đường dùng hô hấp ổn định vắc-xin, hai ứng dụng phát triển nhanh gần đề cập sau Phần cuối viết đưa tổng quan phương pháp khác để tối ưu hóa quy trình sấy phun sương thơng qua kỹ thuật thử nghiệm Đại cương trình sấy phun 2.1 Các nguyên tắc sấy phun Hình biểu diễn sơ đồ máy sấy phun sương quy mơ phịng thí nghiệm Một máy sấy phun sương điển hình bao gồm bốn phần chính: buồng sấy, phun (vịi phun), máy hút máy gom lốc xoáy (Ameri Maa, 2006) Một quy trình sấy phun sương tiêu chuẩn bao gồm trình phun nguyên liệu chuẩn bị để tạo giọt có kích thước định Có thể sử dụng nhiều thiết bị phun sương khác tùy thuộc vào kích thước giọt yêu cầu, độ nhớt dung dịch tốc độ cấp đầu vào mong muốn Các giọt ngun liệu gặp dịng khí có nhiệt độ cao (nhiệt độ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại dung môi, nhiệt độ phân hủy biến tính vật liệu, nhiệt độ chuyển thủy tinh, ) dẫn đến bay dung môi tạo hạt rắn Cuối cùng, hạt khơ tách khỏi dịng khí đầu cyclone Tồn q trình xảy khoảng thời gian vài giây Các đặc tính sản phẩm cuối điều chỉnh cách thay đổi quy trình thơng số cơng thức Hình 1: Biểu diễn sơ đồ sấy phun sương khơng có vịng tuần hồn (BUCHI-290), (a) khơng khí hút máy hút; (b) khơng khí làm nóng đến nhiệt độ đầu vào xác định vào buồng sấy; (c, d) chất lỏng cấp bơm vào phun với tốc độ dòng chảy xác định trước; (e) khơng khí làm nóng tiếp xúc với nguồn (đã phun mù) trình sấy diễn buồng chính, (f) hạt khơ tách khỏi luồng khơng khí lốc xốy giảm áp suất; (g) hạt cuối thu thập [15] 2.2 Thiết lập cấu tạo máy sấy phun Đặc tính mơ-đun máy sấy phun sương quy mơ phịng thí nghiệm cho phép chúng điều khiển đặc tính hạt Q trình sửa đổi chế độ chu kỳ, loại phun mơ hình luồng khơng khí – điều bàn luận ngắn gọn phần sau Tuy nhiên, mô đun trở nên hạn chế quy mơ cơng nghiệp khó khăn tài công nghệ, việc thay đổi phun luồng khơng khí khả thi quy mơ cơng nghiệp, việc thay đổi hình dạng lốc xốy buồng sấy tốn 2.2.1 Chế độ chu kỳ Quy trình sấy phun sương điển hình thực hai chế độ chu kỳ, việc lựa chọn chế độ phụ thuộc vào loại dung môi (hữu cơ/nước) vào buồng sấy Để ngăn chặn việc giải phóng dung mơi hữu vào môi trường, giảm nguy cháy nổ nhiệt độ cao giảm tính dễ bị oxy hóa sản phẩm cuối cùng, giảm chi phí thu hồi dung mơi để tái sử dụng, hệ thống vịng kín ưu tiên kết hợp với bình ngưng Trong q trình này, dịng khí dẫn đến thiết bị ngưng tụ, dung môi hữu ngưng tụ thu lại dịng khí sấy khơ đưa trở lại buồng sấy Ngồi ra, loại khí trơ nitơ thường sử dụng làm dịng khí để giảm nguy nổ dung mơi hữu nhiệt độ cao Hơn nữa, vòng kín ưu tiên cho bào chế cơng thức địi hỏi vơ khuẩn, dung dịch nước Hệ thống vòng mở sử dụng trường hợp cần sấy khô dung dịch nước ngun liệu gốc nước Trong trường hợp này, khơng khí xung quanh sử dụng làm dịng khí sấy mà không cần sử dụng thiết bị ngưng tụ khí trực tiếp thải ngồi (Aundhia cộng sự, 2011) 2.2.2 Sự phun mù Với quy trình sấy phun, phun mù bước quan trọng việc tạo giọt với phân bố kích thước cụ thể hình thái mong muốn (Ledet cộng sự, 2015) Quá trình phun mù ảnh hưởng đến tính chất vật lý sản phẩm cuối bao gồm kích thước hạt, thời gian lưu buồng sấy hình thái sản phẩm Bất kể loại đầu phun sử dụng, trình phun mù bị ảnh hưởng yếu tố liên quan phức tạp lực cắt lực quán tính, sức căng bề mặt, độ nhớt giọt phân bố kích thước giọt, tất ảnh hưởng đến góc vận tốc tia phun Hình dạng bên phun có ảnh hưởng lớn việc xác định tính chất cuối bột (Gaspar cộng sự, 2014) Có số loại đầu phun/vịi phun sử dụng công nghiệp sấy phun Đầu phun quay: Bộ phun quay có hai loại: (a) bánh xe phun (b) đĩa phun Đầu phun quay dựa lượng ly tâm tạo động phun Khi nguồn cấp chất lỏng qua qua bánh xe đĩa quay, chất lỏng vỡ thành giọt nhỏ lực ly tâm đĩa quay (Lefebvre McDonell, 2017) Với loại đầu phun này, phạm vi kích thước giọt có thường rộng so với đầu phun khác (10-500 μm) (Miller et al., 2016) Cho tốc độ bay tỷ lệ thuận với bình phương đường kính giọt nguyên tử hóa, giọt lớn cần thời gian sấy lâu buồng sấy rộng để tăng hiệu sấy Kích thước trung bình hạt giọt phụ thuộc vào kích thước đường kính rãnh lõi vòi, tốc độ bánh xe tốc độ nạp Bộ phun thường ưu tiên sử dụng cho chất lỏng nhớt, chứng minh tạo giọt có kích thướctương đối đồng Ngoài ra, khả tiếp liệu cao thiết kế bánh xe (lên đến 200 t/h) khiến chúng phù hợp sử dụng công nghiệp (Hình 2) (Aundhia et al., 2011) Có nhiều phương trình cho phép ước tính kích thước giọt trung bình (D50), ví dụ: Ffeed tốc độ dịng nạp, D đường kính đĩa, N số cánh, ω tốc độ cánh μfeed độ nhớt chất lỏng nguồn (Masters, 1985) Hình 2; Biểu diễn sơ đồ phun quay, (a) nguồn cấp chất lỏng qua ống trục chính; (b) (c) trục gắn vào bánh xe/đĩa quay với tốc độ quay xác định; (d) bánh xe/đĩa quay với tốc độ xác định; (e) lực ly tâm, chất lỏng bị văng khỏi lỗ Vòi phun chất lỏng đơn (thủy lực áp suất): vòi phun chất lỏng đơn vận hành cách bơm chất lỏng qua khuôn lỗ áp suất thường sử dụng cần phân bố kích thước giọt nhỏ (kích thước trung bình 10-400 μm) (Miller et al., 2016) Nguồn cấp liệu xoáy buồng xoáy phun rời khỏi vịi dạng phun hình nón Kích thước giọt trung bình hàm tốc độ nạp, độ nhớt áp suất Đối với loại nguyên liệu có độ nhớt cao, cần có áp suất lên tới 800 atm để thực phun mù (Hình 3) Phương trình cho phép ước tính D50 giọt tạo thơng qua vịi phun áp lực (Lefebvre McDonell, 2017): đó, Ffeed tốc độ dòng cấp liệu, ∆Pfeed áp suất, σfeed sức căng bề mặt, μfeed độ nhớt ρfeed mật độ nguồn cấp liệu Hình 3; Biểu diễn sơ đồ vòi phun chất lỏng đơn (thủy lực/áp suất); nguyên liệu vào buồng xoáy với áp suất cao khỏi đầu vòi, nguyên liệu vỡ thành giọt [16] Vịi khí nén (đa chất lỏng): Trong vịi khí nén vịi đa chất lỏng, chất lỏng phun luồng khí (khơng khí khí trơ N2) chia dịng cấp thành giọt nhỏ đầu vịi (Hình 4) Kích thước giọt trung bình trường hợp kiểm sốt tốc độ nạp, tốc độ khí ngun tử hóa áp suất Vịi khí nén sử dụng để tạo kích thước giọt cực nhỏ (10-100 μm) sử dụng rộng rãi lĩnh vực dược phẩm (Miller et al., 2016) Lubanska đưa phương trình sau để dự đoán D50 giọt phun qua vòi hai chất lỏng dạng loại vòi phun nhiều chất lỏng: Kd số, Dn đường kính lỗ phun phun, ηfeed ηgas độ nhớt động học sản phẩm khí, Ffeed Fgas tốc độ dịng khí cấp khí sấy (Lubanska, 1970) Hình 4; Sơ đồ biểu diễn vòi phun hai chất lỏng; nguyên liệu gặp khơng khí ngun tử hóa đầu vịi vỡ thành giọt [16] Đầu phun siêu âm: Đầu phun siêu âm hoạt động cách sử dụng tín hiệu điện tần số cao đến hai điện cực đặt hai chuyển đổi điện áp mà sau bắt đầu rung (Hình 5) Rung động cuối khuếch đại đầu vòi titan (Cal Sollohub, 2010) Loại vòi tạo giọt đồng lớn bị tắc khả tự làm Hơn nữa, tạo giọt có vận tốc tương đối thấp hơn, có thời gian lưu trú lâu buồng sấy Đầu phun siêu âm có khả tạo phạm vi giọt rộng với kích thước trung bình 5-1000 µm (Miller cộng sự, 2016) Hình 5: Sơ đồ biểu diễn vòi siêu âm: Chất lỏng bị chia thành giọt đầu vòi rung động siêu âm đầu dị điện áp (Wisniewski, 2015) Nhìn chung, việc chọn loại đầu phun phụ thuộc vào độ nhớt nguyên liệu lượng lượng có sẵn cho trình phân tán Nói chung, chất lỏng có độ nhớt thấp