TÌNH HÌNH SÀNG LỌC VIÊM GAN B Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐIỀU TRỊ THUỐC SINH HỌC TẠI KHOA CƠ XƯƠNG KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 502 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 TÌNH HÌNH SÀNG LỌC VIÊM GAN B Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐIỀU TRỊ THUỐC SINH HỌC TẠI KHOA CƠ XƯƠNG KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI Phùng Văn Anh Đức1, Hoàng Văn Dũng2, Phạm Thị Minh Nhâm3 TÓM TẮT Mục tiêu: Tìm hiều đặc điểm sàng lọc viêm gan B bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị thuốc sinh học khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai thời điểm trước bắt đầu sử dụng thuốc sinh học trình theo dõi Đối tượng phương pháp nghiên cứu: liệu hồi cứu từ hồ sơ bệnh án tiến cứu 70 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bắt đầu dùng thuốc sinh học từ tháng 10/2019 đến tháng 3/2020 để tìm hiểu đặc điểm sàng lọc viêm gan B bệnh nhân trước bắt đầu trình theo dõi điều trị thuốc sinh học Kết quả: tất bệnh nhân dùng HBsAg để sàng lọc trước bắt đầu dùng thuốc sinh học, phát bệnh nhân (7,14%) có kết HBsAg (+), bệnh nhân làm HBV-DNA cho kết ngưỡng phát dùng tenofovir dự phòng đồng thời với điều trị thuốc sinh học Chỉ có 16/65 (chiếm 24,62%) bệnh nhân âm tính với HBsAg lặp lại xét nghiệm thời gian theo dõi (trung bình lần 39 tháng); có 4/5 (chiếm 80%) bệnh nhân dương tính với HBsAg trước dùng Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Đa khoa quốc tế Hải Phòng Bệnh viện Bạch Mai Chịu trách nhiệm chính: Phùng Văn Anh Đức Email: phungvananhduc@gmail.com Ngày nhận bài: 23.2.2021 Ngày phản biện khoa học: 24.3.2021 Ngày duyệt bài: 25.3.2021 thuốc sinh học lặp lại xét nghiệm HBVDNA trình theo dõi (trung bình lần 14 tháng) Từ khóa: Viêm gan B, viêm khớp dạng thấp, thuốc sinh học SUMMARY SITUATION OF HEPATITIS B SCREENING FOR BIOLOGICTREATED RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS IN RHEUMATOLOGY DEPARTMENT OF BACH MAI HOSPITAL Objective: To review the situation of hepatitis B screening in rheumatoid arthritis patients treated with biological agents at the Rheumatology department of Bach Mai hospital Subjects and method: data were retrieved from the medical records of 70 patients with rheumatoid arthritis having biologic drugs initiation from October 2019 to March 2021 to describe the screening protocol for hepatitis B in these patients prior to initiation and during biological drug therapy Results: All patients received HBsAg test for screening before starting the biologics patients (7.14%), whose HBVDNA levels were below the threshold of detection, were positive to HBsAg and given prophylactic tenofovir concurrently with biological drug therapy Only 16 of 65 (24.62%) of HBsAg-negative patients had their test repeated during follow-up (once every 39 months on average); while of (accounting for 80%) 17 HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIẤN LẦN THỨ XVIII – VRA 2021 of HBsAg-positive patients had their HBV-DNA tests repeated during follow-up (once every 14 months on avergage) Key words: Hepatitis B, rheumatoid arthritis, biological agents I ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT – Rheumatoid arthritis) bệnh lý phổ biến nhóm bệnh khớp viêm1 Các thuốc sinh học, gọi tác nhân sinh học (Biologic Agents), bắt đầu sử dụng để điều trị VKDT Việt Nam từ năm 2009 cho trường hợp VKDT thất bại với DMARDs kinh điển, mang lại bước tiến hy vọng cho bệnh nhân VKDT bác sĩ chuyên ngành Thấp khớp học Tuy nhiên, tác dụng thông qua chế miễn dịch, thuốc sinh học nói chung gây nên lo ngại làm bùng phát nhiễm trùng tiềm tàng, có viêm gan B Hướng dẫn Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ năm 2018 khuyến cáo: (1) làm xét nghiệm HBsAg anti-HBc cho tất bệnh nhân trước dùng thuốc sinh học; (2) dùng thuốc kháng vi rút cho bệnh nhân HBsAg(+); (3) làm lại HBV-DNA đến tháng với bệnh nhân dùng thuốc kháng vi rút dự phòng2 Guideline điều trị viêm khớp dạng thấp Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR) 2015 khuyến cáo làm lại xét nghiệm HBV-DNA đến 12 tháng với bệnh nhân có miễn dịch tự nhiên (anti-HBc(+), men gan bình thường, antiHBsAg(+) HBsAg(-))3 Khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai sử dụng thuốc sinh học để điều trị bệnh lí khớp viêm từ 2010 đến nay, 18 nhiên chưa có nghiên cứu tổng kết đánh giá kết việc sàng lọc viêm gan B nhóm bệnh nhân Chúng tơi thực nghiên cứu với mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm kết sàng lọc viêm gan B bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị thuốc sinh học khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu - Nghiên cứu tiến hành khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai - Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR 1987 và/hoặc EULAR 2010, bắt đầu dùng thuốc sinh học từ tháng 10/2019 đến tháng 3/2021 Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh án tiến cứu theo dõi dọc từ lần đầu sử dụng thuốc sinh học trình theo dõi điều trị - Chọn mẫu thuận tiện, n = 70bệnh nhân - Các số nghiên cứu + Đặc điểm nhân trắc học người bệnh + Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp, mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 + Đặc điểm sử dụng loại thuốc sinh học + Thông tin xét nghiệm sàng lọc viêm gan B trước điều trị thuốc sinh học lần đầu trình sử dụng thuốc sinh học lần - Phân tích xử lí sớ liệu: sử dụng phần mềm Microsoft Excel SPSS để thực thuật toán thống kê: tính phần trăm, tính trung bình, trung vị, độ lệch chuẩn TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 502 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu lấy liệu hồi cứu từ hồ sơ tiến cứu theo dõi dọc 70 bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc sinh học từ tháng 10/2019 đến tháng 3/2021, thời gian theo dõi trung bình 10 tháng Đặc điểm của đới tượng nghiên cứu Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu sau: tỉ lệ nam:nữ 1:10,6; tuổi trung bình 56,7 ± 10,11 tuổi; cân nặng trung bình 50,36 ± 8,07 kg; chiều cao trung bình 153,27 ± 5,83 cm, số BMI trung bình 21,37 ± 2,66 Phần lớn bệnh nhân khởi phát triệu chứng chẩn đoán năm trước dùng thuốc sinh học Bảng 1: Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp đối tượng nghiên cứu Đặc điểm sd Tổng số khớp đau 9,0 4,0 Tổng số khớp sưng 2,9 2,7 Thời gian khởi phát triệu chứng(tháng) 78,7 70,6 Cứng khớp buổi sáng (giờ) 1,55 1,37 CDAI 22,2 8,6 SDAI 24,6 9,7 CRP 2,4 2,0 DAS28-CRP 4,8 0,95 n % 67 95,7 RF dương tính RF âm tính 4,3 Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân dương tính với yếu tố dạng thấp RF (67/70, chiếm 95,7%); theo thang điểm DAS28-CRP:22 bệnh nhân (31,4%) có mức độ hoạt động bệnh mạnh 48 bệnh nhân (68,6%) có mức độ hoạt động bệnh trung bình Bảng 2: Thuốc sinh học định điều trị lần đầu Thuốc sinh học n % Tocilizumab (Actemra) 50 71,4 Adalimumab (Humira) 10 14,3 Infliximab (Remicade) 7,14 Golimumab (Simponi) 7,14 Tổng 70 100 Nhận xét: Thuốc Tocilizumab (Actemra) có tỷ lệ cao (71,4%); Adalimumab (Humira) 14,3%, Infliximab (Remicade) 7,14%; Đặc điểm sàng lọc viêm gan B đối tượng nghiên cứu 19 HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIẤN LẦN THỨ XVIII – VRA 2021 Bảng 3: Sàng lọc viêm gan B thời điểm xét định dùng thuốc sinh học Xét nghiệm n % HBsAg 70 100 HBsAg (+) 7,14 HBeAg 11,4 Anti-HBc 0 Anti-HBs 0 ALT 70 100 AST 70 100 HBV - DNA 7,14 Tổng số bệnh nhân 70 100 Nhận xét: 100% bệnh nhân làm xét nghiệm HBsAg, ALT AST trước dùng thuốc sinh học, kết tất xét nghiệm AST, ALT giới hạn bình thường, có bệnh nhân (7,14%) dương tính với HBsAg, bệnh nhân sau làm xét nghiệm HBV-DNA có kết ngưỡng phát Khơng có bệnh nhân làm anti-HBc Có bệnh nhân (11,4%) làm xét nghiệm HBeAg Bảng 4: Kết sàng lọc lại viêm gan B Số bệnh nhân được xét nghiệm lại n % HBsAg bệnh nhân HBsAg (-) Sau tháng 1,54 Sau tháng 4,62 Sau tháng 9,23 Sau năm 16 24,62 Trung bình HBV DNA bệnh nhân HBsAg (+)* lần 39 tháng theo dõi Sau - tháng 20 Sau – tháng 40 Sau – 12 tháng 60 Sau > năm 80 Trung bình lần sau 14 tháng theo dõi * Các bệnh nhân dùng tenofovir 300mg/ngày để dự phòng tiếp tục điều trị thuốc sinh học cho bệnh viêm khớp dạng thấp Nhận xét: 16 bệnh nhân (24,62%) số bệnh nhân HBsAg(-) làm lại xét nghiệm HBsAg thời gian theo dõi, trung bình lần 39 tháng bệnh nhân (80%) số bệnh nhân HBsAg(+) làm lại xét nghiệm HBV-DNA thời gian theo dõi, trung bình làm lại lần 14 tháng 20 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 502 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 IV BÀN LUẬN Nghiên cứu tiến hành hồi cứu lại hồ sơ tiến cứu theo dõi dọc 70 bệnh nhân có sử dụng thuốc sinh học lần đầu từ tháng 9/2019 đến tháng 3/2021, tuổi trung bình 56,7 ± 10,11 tuổi, với thời gian theo dõi trung bình 10 tháng để tìm hiểu đặc điểm kết sàng lọc viêm gan B bệnh nhân Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp đối tượng nghiên cứu: Phần lớn bệnh nhân khởi phát triệu chứng chẩn đoán năm trước dùng thuốc sinh học, thời gian khởi phát triệu chứng đến dùng thuốc sinh học trung bình 78,7 tháng Hầu hết bệnh nhân dương tính với yếu tố dạng thấp RF (67/70, chiếm 95,7%); số khớp đau số khớp sưng (trên tổng số 28 khớp số DAS28) ± 2,9 ± 2,7; thời gian cứng khớp buổi sáng trung bình 90 phút; theo thang điểm DAS28CRP: 22 bệnh nhân (31,4%) có mức độ hoạt động bệnh mạnh 48 bệnh nhân (68,6%) có mức độ hoạt động bệnh trung bình (Bảng 1) Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh nhân giải thích bệnh nhân định dùng thuốc sinh học có thời gian điều trị thất bại với công thức DMARD kinh điển, thời gian từ lúc khởi phát bệnh dài bệnh không kiểm sốt Tỉ lệ RF dương tính lên tới 95,7% số bệnh nhân khởi động điều trị thuốc sinh học phù hợp với việc RF số yếu tố tiên lượng nặng bệnh.Có thuốc sinh học lựa chọn để bắt đầu điều trị cho bệnh nhân này, lựa chọn nhiều Tocilizumab (Actemra) thuốc thuộc nhóm ức chế IL-6, chiếm 71,4%; thuốc thuộc nhóm kháng TNF-α: Adalimumab (Humira) chiếm 14,3 %, Infliximab (Remicade) Golimumab (Simponi) thuốc lựa chọn bắt đầu 7,14% bệnh nhân (Bảng 2) Các thuốc kháng TNF-α cho liên quan đến tái hoạt viêm gan B số nghiên cứu quan sát nhỏ bệnh nhân sử dụng thuốc kháng TNF-α cho bệnh Crohn, bệnh khớp viêm vảy nến4,5 Trong số bệnh nhân HBsAg(+), tần suất tái hoạt HBV dao động từ đến 40% Ngược lại, tái hoạt viêm gan B không hay gặp bệnh nhân HBsAg(-) Năm 2015, nghiên cứu đăng tạp chí “Hepatology”, Barone M cộng tiến hành nghiên cứu theo dõi 146 bệnh nhân HBsAg(-) anti-HBc(+) dùng thuốc kháng TNF-α để điều trị bệnh thấp, sau thời gian theo dõi trung bình 56 tháng, khơng có bệnh nhân phát viêm gan B tái hoạt6 Dữ liệu từ nghiên cứu nguy gây tái hoạt viêm gan B Tocilizumab hạn chế nghiên cứu quan sát cỡ mẫu nhỏ, liệu có cho thấy nguy tái hoạt viêm gan B cao bệnh nhân HBsAg(+) không dùng thuốc kháng virus dự phòng7 Đặc điểm sàng lọc viêm gan B trước dùng thuốc sinh học: Tất bệnh nhân sàng lọc xét nghiệm HBsAg hoạt độ ALT, AST trước sử dụng thuốc sinh học, phát bệnh nhân có kết HBsAg dương tính, bệnh nhân làm xét nghiệm đo tải lượng virus HBV DNA cho kết tải lượng vi rút ngưỡng phát Các bệnh nhân 21 HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIẤN LẦN THỨ XVIII – VRA 2021 dùng tenofovir 300mg/ngày để dự phòng tiếp tục điều trị thuốc sinh học cho bệnh viêm khớp dạng thấp Để sàng lọc viêm gan B trước điều trị thuốc sinh học, ngồi HBsAg, có bệnh nhân (chiếm 11,4%) bệnh nhân làm thêm xét nghiệm HBeAg, nhiên tất kết âm tính Khơng có bệnh nhân làm xét nghiệm anti-HBc anti-HBs (Bảng 3).Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) khuyến cáo tất bệnh nhân trước dùng thuốc ức chế miễn dịch cần sàng lọc viêm gan B HBsAg, anti-HBc dùng anti-HBs2 Ở đối tượng nghiên cứu chúng tôi, có hai nhóm thuốc sinh học sử dụng kháng IL-6 Tocilizumab thuốc kháng TNFα Các liệu cho thấy thuốc tương đối an tồn bệnh nhân có HBsAg(-), anti-HBc (+) bệnh nhân mắc viêm gan B không hoạt động dùng thuốc kháng virus dự phòng Tuy nhiên việc làm thêm xét nghiệm anti-HBc anti-HBs giúp phân loại nguy bệnh nhân tốt hơn, tránh lặp lại xét nghiệm không cần thiết giúp tư vấn bệnh nhân tiêm phòng trước sử dụng thuốc sinh học Việc làm xét nghiệm HBeAg từ đầu để sàng lọc không cần thiết Đặc điểm xét nghiệm sàng lọc lại viêm gan B trình theo dõi điều trị thuốc sinh học: Tất bệnh nhân làm lại xét nghiệm AST ALT trước liều thuốc sinh học, kết giới hạn bình thường Trong số 65 bệnh nhân có kết HBsAg âm tính lúc đầu, có 16 bệnh nhân (tương ứng 24,62%) bệnh nhân làm lại xét nghiệm HBsAg toàn 22 thời gian theo dõi, trung bình 39 tháng có lần lặp lại xét nghiệm HBsAg Trong số bệnh nhân có HBsAg(+) từ đầu dùng tenofovir dự phòng, 4/5 bệnh nhân làm lại xét nghiệm HBV DNA, bệnh nhân lại chưa làm lại xét nghiệm HBV DNA sau 10 tháng theo dõi, nhiên kết AST ALT tất lần vào viện để dùng thuốc sinh học cho kết giới hạn bình thường Thời gian trung bình lặp lại xét nghiệm HBV DNA bệnh nhân 14 tháng Tần suất lặp lại xét nghiệm sàng lọc thấp so với khuyến cáo AASLD ACR: lặp lại xét nghiệm HBV-DNA đến tháng với bệnh nhân phải dùng thuốc kháng vi rút dự phòng đến 12 tháng với bệnh nhân có miễn dịch tự nhiên (anti-HBc(+), men gan bình thường, anti-HBsAg(+) HBsAg(-)2,3 V KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 70 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có sử dụng thuốc sinh học khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai, quy trình sàng lọc viêm gan B trước điều trị thuốc sinh thực 100%, nhiên chưa đầy đủ theo khuyến cáo AASLD 100% bệnh nhân làm HBsAg men gan, khơng có bệnh nhân làm anti-HBc Trong số bệnh nhân có HBsAg (+), tất định lượng HBV-DNA Tuy nhiên, số bệnh nhân có HBsAg (-) có 24,62% làm lại xét nghiệm HBsAg thời gian theo dõi, trung bình lần 39 tháng TÀI LIỆU THAM KHẢO Cross M, Smith E, Hoy D, et al The global burden of rheumatoid arthritis: estimates TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 502 - THÁNG - SỐ ĐẶC BIỆT - 2021 from the Global Burden of Disease 2010 study Ann Rheum Dis 2014;73(7):13161322 doi:10.1136/annrheumdis-2013204627 Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance Hepatology 2018;67(4):1560-1599 doi:10.1002/hep.29800 Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: ACR RA TREATMENT RECOMMENDATIONS Arthritis Rheumatol 2016;68(1):1-26 doi:10.1002/art.39480 Caporali R, Bobbio-Pallavicini F, Atzeni F, et al Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/anti- hepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases Arthritis Care Res 2010;62(6):749-754 doi:10.1002/acr.20130 Lee YH, Bae S-C, Song GG Hepatitis B virus reactivation in HBsAg-positive patients with rheumatic diseases undergoing antitumor necrosis factor therapy or DMARDs Int J Rheum Dis 2013;16(5):527-531 doi:10.1111/1756-185X.12154 Barone M, Notarnicola A, Lopalco G, et al Safety of long-term biologic therapy in rheumatologic patients with a previously resolved hepatitis B viral infection Hepatol Baltim Md 2015;62(1):40-46 doi:10.1002/hep.27716 Kuo MH, Tseng C-W, Lu M-C, et al Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in Rheumatoid Arthritis Patients Undergoing Tocilizumab-Containing Treatment Dig Dis Sci Published online January 2, 2021 doi:10.1007/s10620-020-06725-1 23