Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PDL1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM THỊ KIM NHUNG NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH TẾ BÀO NK VÀ MỨC BIỂU L PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM THỊ KIM NHUNG NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH TẾ BÀO NK VÀ MỨC BIỂU L PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA Mã ngành: Nội khoa Mã số: 72 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS Đỗ Quyết PGS TS Tạ Bá Thắng HÀ NỘI - 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu tơi với hƣớng dẫn khoa học giáo viên hƣớng dẫn Các kết đƣợc nêu luận án trung thực đƣợc công bố phần báo khoa học Luận án chƣa đƣợc cơng bố Nếu có điều sai, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Tác giả luận án Phạm Thị Kim Nhung MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan ung thƣ phổi 1.1.1 Dịch tễ học ung thƣ phổi 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Lâm sàng .6 1.1.4 Cận lâm sàng 1.1.5 Chẩn đoán 1.1.6 Điều trị 10 1.2 Đáp ứng miễn dịch ung thƣ 13 1.2.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu ung thƣ .14 1.2.2 Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu ung thƣ 15 1.2.3 Sự tƣơng tác khối u đáp ứng miễn dịch thể 16 1.3 Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên ung thƣ phổi .17 1.3.1 Nguồn gốc, đặc điểm chức tế bào diệt tự nhiên 17 1.3.2 Xét nghiệm đánh giá hoạt tính tế bào diệt tự nhiên 22 1.3.3 Các nghiên cứu hoạt tính tế bào diệt tự nhiên số loại ung thƣ ngƣời 24 1.3.4 Tình hình nghiên cứu hoạt tính tế bào diệt tự nhiên bệnh nhân ung thƣ phổi giới Việt Nam 26 1.4 Vai trò PD-L1 ung thƣ phổi .29 1.4.1 Nguồn gốc, đặc điểm vai trò PD-L1 29 1.4.2 Tình hình nghiên cứu biểu lộ PD-L1 mô u ung thƣ phổi giới Việt Nam 31 1.4.3 Tình hình nghiên cứu nồng độ sPD-L1 huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi giới Việt Nam 35 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .38 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 38 2.1.1 Nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi 38 2.1.2 Nhóm bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 39 2.1.3 Nhóm ngƣời bình thƣờng 39 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .40 2.2.2 Cỡ mẫu phƣơng pháp chọn mẫu 40 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu .40 2.3 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 41 2.3.1 Nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ .41 2.3.2 Nhóm chứng bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 58 2.3.3 Nhóm chứng ngƣời bình thƣờng 59 2.3.4 Điều trị theo dõi bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 60 2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng nghiên cứu 61 2.4.1 Chỉ số khối thể 61 2.4.2 Chẩn đoán giai đoạn TNM ung thƣ phổi không tế bào nhỏ .61 2.4.3 Phân typ mô bệnh ung thƣ phổi không tế bào nhỏ theo phân loại WHO (2015) 63 2.4.4 Chẩn đốn bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ngồi đợt cấp 64 2.4.5 Đánh giá mức biểu lộ mPD-L1 theo TPS .64 2.4.6 Đánh giá NKA theo điểm cắt 65 2.5 Xử lý số liệu, phân tích thống kê .65 2.6 Đạo đức nghiên cứu 66 SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 67 Chƣơng 3: KẾT QUẢ 68 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 68 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 68 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .69 3.2 Đánh giá hoạt tính tế bào diệt tự nhiên biểu lộ PD-L1 nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa .74 3.2.1 Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 74 3.2.2 Biểu lộ PD-L1 nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa .78 3.3 Mối liên quan hoạt tính tế bào diệt tự nhiên biểu lộ PD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 85 3.3.1 Mối liên quan hoạt tính tế bào diệt tự nhiên với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 85 3.3.2 Mối liên quan biểu lộ PD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa .88 3.3.3 Mối quan hệ hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, nồng độ sPD- L1 huyết tƣơng, biểu lộ mPD-L1 mô ung thƣ thời gian sống thêm toàn 93 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 96 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu .96 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới .96 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 97 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .98 4.2 Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, biểu lộ PD-L1 bề mặt tế bào u huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 99 4.2.1 Nồng độ IFN-γ huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 99 4.2.2 Giá trị xét nghiệm IFN- chẩn đoán ung thƣ phổi 105 4.2.3 Biểu lộ PD-L1 mô u bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 107 4.2.4 Nồng độ sPD-L1 huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 110 4.2.5 Mối liên quan hai dạng biểu lộ mPD-L1 sPD-L1 113 4.3 Mối liên quan hoạt tính tế bào diệt tự nhiên biểu lộ PD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 114 4.3.1 Mối liên quan NKA với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .114 4.3.2 Mối liên quan sPD-L1 với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 114 4.3.3 Mối liên quan hai dạng biểu lộ PD-L1 thời gian sống thêm toàn 115 4.4 Hạn chế đề tài 120 KẾT LUẬN 122 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TT ACS Phần viết tắt Phần viết đầy đủ American Cancer Society (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ) AJCC American joint committee on cancer (Uỷ ban liên kết ung thƣ Hoa Kỳ) AUC Area under the ROC curve (Diện tích dƣới đƣờng cong) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính CA Carbohydrate Antigen CAR Chimeric antigen receptor (Thụ thể kháng nguyên khảm) CEA Carcinoembryonic Antigen CLVT Cắt lớp vi tính cs Cộng CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte associated protein Cyfra 21-1 Fragment of cytokeratin DNA Deoxyribonucleic acid EGFR Epithelial growth factor receptor (Thụ cảm thể yếu tố phát triển dạng biểu bì) ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dƣợc phẩm Hoa Kỳ) FNR False negative rate (Tỷ lệ âm tính giả) TT FPR Phần viết tắt Phần viết đầy đủ False positive rate (Tỷ lệ dƣơng tính giả) GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (Yếu tố kích thích dịng bạch cầ thực bào) 21 HLA Human leucocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu ngƣời) 22 HMMD Hố mơ miễn dịch 23 HR Hazard ratio (Tỷ số rủi ro) 24 HRCT High resolution computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao) 25 IFN- Interferon gamma 26 IHC Immunohistochemistry (Hoá mô miễn 27 IL Interleukin 28 IQR Interquartile range (Khoảng tứ phân vị 29 LU Lytic unit (Đơn vị ly giải) 30 M Metastasis (Di xa) 31 MHC Major Histocompatibility Complex (Phức hợp phù hợp tổ chức chính) 32 mPD-L1 Membrane-bound programmed cell de (Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc dạng liên kết màng) 33 MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hƣởng từ) 34 MSS Microsatellite stability (Tính ổn định v 35 N Node (Hạch) 36 NK Natural killer cell (Tế bào diệt tự nhiên) 37 NKA Natural Killer Activity (Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên) 38 NPV Negative predictive value (Giá trị tiên đoán 39 NSE Neuron Specific Enolase 40 OD Optical density (Mật độ quang) 41 PDCD1LG1 Programmed Cell Death Protein Ligand (Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập tr 42 PD-1 Programmed cell death receptor (Thụ thể chết tế bào đƣợc lập trình) 43 PD-L1 Programmed cell death ligand (Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập tr 44 PET Positron Emisson Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron) 45 PPV Positive predictive value (Giá trị tiên đoán 46 ROC Receiver operating characteristic 47 Se Sensitivity (Độ nhạy) 48 Sp Specificity (Độ đặc hiệu) 49 sPD-L1 Soluble programmed cell death ligand (Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập dạng hoà tan) 50 T Tumor (U) 51 TKI Tyrosine kinase inhibitor 52 TNF- Tumor necrosis factor alpha (Yếu tố hoạt tử u alpha)