1034 nghiên cứu cấu trúc khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene (c60) bằng phương pháp hóa tính toán luận văn tốt nghi

ĐẠIHỌCHUẾ TRƯỜNGĐẠI HỌCKHOAHỌC NGUYỄNMINHTHƠNG NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC,KHẢ NĂNG CHỐNGOXYHĨACỦAM Ộ T SỐPOLYPHENOLV ÀDẪNXUẤTTRÊNNỀNFULLERENE(C60) BẰNGPHƯƠNG PHÁPHĨATÍNH TỐN Chun ngành: Hóa lý thuyết hóa lýMãsố:62.44.01.19 TĨMTẮTLUẬNÁNTIẾNSĨHĨALÝTHUYẾTVÀHĨALÝ HUẾ,NĂM2017 Cơng trình hồn thành Khoa Hóa học, trường Đại học Khoahọc,Đạihọc Huế Người hướngdẫn khoahọc: 1.PGS.TS.PhạmCẩmNam 2.PGS.TS TrầnDương Phản biện 1: GS TSKH Đặng Ứng VậnPhảnbiện2:GS.TSKH Hồ Sĩ ThoảngPhảnbiện3: GS TS.NguyễnVănHiếu Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luậnán tiến sĩhọp vàohồi ngày tháng năm Có thểtìmhiểuluậnántạithư viện: MỞ ĐẦU Sựthốihóacủatếbàolàngunnhânchínhgâynêncácbệnhtậttrongcơthểcon người Bệnh ung thư có liên quan đến thốihóacủatếbào,cáctếbàốctínhnóichunghoạtđộnghơntếbàobìnhthường trongviệctạorasuperoxide(cáchợpchấtchứaliênkếtđơnO−O) Các bệnh tật kết tạo nhiều tác nhânphản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) hoạtđộngtraođổichấtcủatếbào,dẫnđếnsựhưtổntếbàobaogồmperoxyhóa lipid, hình thành sản phẩm cộng DNA, q trình oxy hóa protein,làmmấthoạttínhenzymevàcuốicùngcóthểdẫnđếnchếttếbào.Cơthểđộn gvậthayconngườithườnglưugiữcáchợpchấtcótínhchốngoxy hóa cao gluthathione,vitaminE,vitaminC Khihàmlượngcácchấtchốngoxyhóatrongcơthểgiảmxuốngsẽlàmtăng nguycơhủyhoạicáctếbào.Tuynhiên,nhữngảnhhưởngbấtlợicủaROScóthể ngăn ngừa cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm cóchứa chất chống oxy hóa (các loại đậu, rau trái tươi…) với tácdụngcólợichosứckhỏecon người.Cácchấtchốngoxyhóa tựnhiênnhưcáchợpchấtpolyphenolcókhảnăngloạibỏgốctựdo,ngănchặnq trình oxy hóa hiệu Trong tự nhiên, sa kê vỏ măngcụt biết đến nguồn hợp chất polyphenol dồi Vấnđề nghiên cứu thực nghiệm hoạt tính chống oxy hóa hợpchấtchiếtxuấttừcâysakêvà vỏ măngcụtyêucầutrảiquanhiềugiaiđoạn phức tạp: Sàn lọc từ hợp chất tự nhiên, phân lập, xác địnhcấutrúc,thửnghiệmhoạttínhsinhhọc địihỏimộtkhốilượngcơngviệc lớn.Thựctếchothấytrênthếgiớixuhướngkếthợpnghiêncứu nhóm tính tốn lý thuyết thực nghiệm phát triển rấtmạnh mẽ Các tính tốn lý thuyết cung cấp thông tin nềntảng thông số cấu trúc, lượng số tính chất quantrọngkhácgópphầnđịnhhướnglàmthựcnghiệmvàngượclạikếtquảthựcng hiệmsẽlàmsángtỏvàchứngminhtínhđúngđắncủatínhtốnlý thuyết Do đó, việc bốtrí nghiêncứuthựcnghiệmvànghiêncứuhóa tính tốn đan xen cách hợp lý giúp giảm thiểu đượckhối lượng thực nghiệm kết thu được lý giải mộtcách logic khoa học Mặc dù, kết thực nghiệm hoạttínhsinhhọccủacáchợpchấtchiếtxuấttừcâysakêvàvỏmăngcụtđã báo cáo, việc mơ đánh giá khả chống oxyhóabằnghóahọctínhtốnlàmộtbướcmới,chưacónghiêncứulý thuyết phân tích khả chống oxy hóa hợp chất nàycũngnhư xácđịnhcơchếcủaphảnứngdậptắtgốctựdo Ngồihợpchấtpolyphenolthìgầnđâynhiềunghiêncứuđãchứngminhrằngfu llerene(C60)phảnứngvớicácgốctựdovàhoạtđộngnhưmộtchấtdậptắtgốctựdoh iệuquả.Điềunàyđãđượcthửnghiệmcảinvitrovàinvivo.Hiệuquảchốngoxyhóacủ achúngđượcchứngtỏcaohơnsovới vitaminEtrongviệcngăncảnsựoxyhóacủalipidbởicáctácnhânsuperoxidevàgốctự hydroxyl Tuy nhiên, việc ứng dụngfullerenetronglĩnhvựclàmchấtchốngoxyhóacịnhạnchếbởivìnóchỉđóngv aitrịnhưchiếclồngthunhậncácgốctựdocótrungtâmphảnứng nguyên tử carbon chất chống oxy hóa xảy ratheocơchếngắtmạch.Dovậy,fullerenekhơngcóhiệuquảtrongviệcdậptắtphảnứng gốc tự peroxyl giai đoạn phát triểnmạchcủaphảnứngdâychuyền.Đểcảithiệnđiềunày,mộtsốphươngpháp chức hóa fullerene đề xuất tạo loạt dẫnxuấtC60v i nhữngtínhchấtvậtlývàhóahọckhácnhau.Chođếnnayđãcónhiề uchấtđượcsửdụnglàmchấtchốngoxyhóatrongnhiềulĩnhvựckhácnhau.Mộtv ấnđềđangđượcquantâmhiệnnaylàlàmsaotạoracácchấtchốngoxyhóahiệuqu ảcaokhơngđộchạiđếnmơitrườngvàconngườiđểcóthểsửdụngtrongyhọc,th ựcphẩm,dượcphẩm… Mộttrongnhữngcáchtốtnhấtđểlợidụngcấutrúcđộcđáocủafullerenelàdùng nóđểlàmnềnchocácphântửthuốcđínhtửvào.Trongnhữngnămqua,mộtsốlượ nglớncácnghiêncứuthựcnghiệmđãtậptrungvàotínhchấtchốngoxyhóacủadẫ nxuấtfullerenepolyphenol.Tuynhiên,mộtnghiêncứulýthuyếtcótínhhệthốngvềmốiquanhệ giữađặcđiểmcấutrúcvàkhảnăngchốngoxyhóacủadẫnxuấtfullerenepolyphenol,cũngnhưnghiêncứuđịnhhướngđểthiếtkếvàhỗtrợchoqtrình bántổnghợpcácphântửcóhoạttínhsinhhọccaohơnsovớihợpchấttựnhiênchưađượcthựchiện Với lý nêu trên, chúng tơi chọn đề tài luận án tiến sĩ:“Nghiêncứucấutrúc,khảnăngchốngoxyhóacủamộtsố polyphenol vàdẫnxuấttrênnềnfullerene(C60)bằngphươngpháphóatínhtốn“ Mụctiêucủa luận án: - Nghiêncứukhảnăngchốngoxyhóacủacáchợpchấtpolyphenolcónguồngốctừ câysakê,vỏmăngcụtvàmộtsốdẫnxuấtfullerene-polyphenolbằngphươngpháp hóatính tốn - Thiết kế hợp chất có khả chống oxy hóa từ dẫn xuấtmalonatecónguồngốc từcâysakê vàvỏmăngcụt trênnềnfullerenethơngquaphản ứngBingel-Hirsch Ýnghĩakhoahọccủaluậnán: Triển khai hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu chungtrên giới điều kiện Việt Nam: Tìm kiếm chấtchống oxy hóa xanh thân thiện mơi trường Bên cạnh đó, luận án cịncó vai trị đóng góp vào việc khẳng định khả tổng hợp chấtchốngoxyhóatrênnềnfullereneđápứngđượcyêucầunghiêncứuvàhướngt ớiviệcứngdụngtrongnước Những đóng gópmớicủaluận án: - Đã tiến hành nghiên cứu cách có hệ thống khả chốngoxyhóacủamộtsốhợpchấtpolyphenolcónguồngốctừcâysakê vàvỏ măng cụt thông qua chế HAT, SET−PT SPLET Trong đó,hợp chấtS12,M10vàM11được xem chất chống oxy hóatiềm với giá trị BDE(O−H) pha khí 77,3; 82,3;82,8kcal/ mol - Đã làm rõ chế phản ứng Bingel − Hirsch ion âmdimethyl bromomalonate fullerene (C60) Trong bốn đường phảnứng đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếpTS(6,6)-1để hìnhthành sản phẩm vị trí liên kết (6,6) thuận lợi mặt nhiệt động, điềunàycũngphù hợpvớikếtquảthựcnghiệm - Đã thiết kế hợp chất chống oxy từ số dẫn xuất malonatecủaaltilisinJvàmangostintrênnềnfullerenebằngphươngpháphóatính tốn Các hợp dẫn xuất fullerene có khả chống oxy hóacaohơnsovớihợpchấtban đầu,đượcđánhgiáthơngquacácthơngsốđặctrưngnhư:BDE, IE EA CHƯƠNG1.TỔNGQUANVỀHỆCHẤTNGHIÊNCỨU Phần tổng quan giới thiệu hợp chất polyphenol, chếchốngoxyhóacủahợpchấtpolyphenol,hợpchấtchấtfullerenevàhóahọctínhtốn ứngdụngtrongnghiêncứucáchợpchấtpolyphenolvàdẫnxuấtfullerene CHƯƠNG2.NỘIDUNGVÀPHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 2.1 NỘIDUNGNGHIÊNCỨU 2.2 TỔNGQUANVỀPHƯƠNGPHÁP TÍNHTỐN 2.2.1 Cơsởphương pháptínhtốnhóalượngtử 2.2.2 Phươngphápbánthựcnghiệm(semi-empiricalmethods) 2.2.3 Phươngp h p l ý t h u y ế t p h i ế m h m m ậ t đ ộ ( D e n s i t y FunctionalTheory-DFTmethods) 2.2.4 PhươngphápONIOM 2.3 CÁCPHẦNMỀMTÍNHTỐN 2.3.1 PhầnmềmGaussian09W 2.3.2 PhầnmềmGaussview 2.4 HĨA HỌC TÍNH TỐN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨUCÁCHỢPCHẤTPOLYPHENOLVÀDẪNXUẤTFULLERE NE 2.4.1 Tối ưuhóacấutrúc(geometryoptimization) 2.4.2 Xácđịnhtrạngtháichuyểntiếpvàtínhhàngràonănglượng 2.4.3 Nănglượngđiểmđơn(single pointenergy) 2.4.4 Cácđạilượngnhiệtđộngxácđịnh khảnăngchống oxyhóacủahợp chất polyphenol 2.4.5 Mơ hình hóa hệ phân tử dung mơiCHƯƠNG3.KẾTQUẢVÀTHẢO LUẬN 3.1 KHẢOSÁTPHƯƠNGPHÁPTÍNHNĂNGLƯỢNG PHÂNLYLIÊNKẾTO−H 3.1.1 Cáchchọnmơ hìnhONIOM2lớp Trong Hình 3.1, chúng tơi mơ tả 7cáchchọncáclớptrongmơhìnhONIOM T r o ng đó,mỗip hâ n tửđư ợc O H OH OH B B B 1A OH OH 3A OH OH B 5D B 7A HighLayerLowLayer B 5A B 5B 3B chia thành lớp: nguyên tử vị tríphânlyliênkếtđượcchọnlàmlớpcao,các nguyêntửphầncònlạiđượcchọn OH 5C làmlớpthấp T B OH ơng ứng với lớp cao đượctính phương pháp (RO)B3LYP/6-311+ +G(2df,2p),cịnlớpthấpthìđượctínhbằngph ươngpháp PM6 Hình3.1.Cách chọn cácmơhình ONIOM2 lớp B Full 3.1.2 Ápdụngchocácdẫnxuấtcủaphenol Các kếtquả tính tốn Hình 3.2 giá trịBDE(O−H) sử dụng mơ hình 1A có độ xác cao gần với giátrị thực nghiệm Vì vậy, chúng tơi chọn mơ hình 1A phương phápONIOM(ROB3LYP/6-311+ +G(2df,2p):PM6)chonghiêncứuBDE(O-H)tiếptheo Hình 3.2.So sánh giá trịBDE(OH)củadẫnxuấtphenol tính 7mơhìnhONIOMvớidữliệu thựcnghiệm Tuynhiên,độtincậy mơ hình 1A cầnđược kiểm tra thêm trêncácphântửcókíchthướcl ớnhơnnhưubiquinol2,ubiquinol6vàubiquinol-10(trongđó ubiquinol-10 mộtchấtoxyhóamạnh).Kết quảtínhBDE(O−H)củacác ubiquinolđượctrìnhbàytro ngBảng3.2c ho thấy giá trị BDE(O−H) tính tốn lý thuyết có tương đồng rấttốtso với giátrị thực nghiệmvớiđộlệch chỉ±1 kcal/mol Bảng3.2.GiátrịBDE(O−H)củacácubiquinol(kcal/mol) BDE( 3.1.3 O–H) hợpchấtflavonoid Ubiquinol-2 81,9 Phântử Giátrịthựcng hiệma 82,3 82,3 78,5 BDE( O–H)b -0,4 -0,4 -0,7 Ubiquinol-6 81,9 Ubiquinol-10 77,8 a Thamkhảotừtàiliệu[71] b BDE(O–H)=BDE(O–H)ONIOM1A–BDE(O–H)thựcnghiệm TrongH ì n h 3.4,mộtloạtcác flavonoidbaogồmchalcone,flavonevàflava noneđượcdùngđểtínhBDE(O-H) với cách chọn mơ hình ONIOM 2lớpđượcmơtảtrongHình3.1,trongđómơ Áp dụng cho 5' 4' ' - hy d r ox y l c h a l c o n e : 6' A 2'-OH 3'-hydroxylchalcone:3'-OH B 1' 3' 4'-hydroxylchalcone:4'-OH 2' O 3' 2' B O A Apigenin:5,7,4'-OH erol: 3,5,7,4' OHQuercetin:3,5,7,3',4'OH 6' C 3' O 2' 4' 5' Kaempf O 1' 4' B 5'Naringenin:5,7,4' -OH hình "full" có nghĩa tất cácnguyêntửtrongphântửflavonoidđ ều A C 6' O Hình 3.4.Các hợp chất flavonoiddùngđểkhảosátmơhìnhO NIOM thuộc lớp cao có khơng có ngun tử lớp thấp Trongtrường hợp này, phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)// PM6 đượcápdụngchotấtcảcácdạngphântửtrunghòavàdạnggốctựdo Độ lệch tuyệt đối giá trị BDE(O−H) sử dụng mơ hình 1Aso với liệu tính mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6làkhoảng1,0 kcal/mol(sốliệutrongngoặcđơn Bảng3.4) Bảng3.4.BDE(O−H)củacáchợp chấtflavonoidtrongHình3.4(kcal/mol) Hợpchất Vị tríO− H 2’hydroxylcha cone 2’−OH 3’hydroxylcha cone 3’−OH 4’hydroxylcha cone 4’−OH Apigenin 4’−OH Kaempferol 4’−OH Quercetin 3’−OH Quercetin 4’−OH Giá trị BDE(O−H) tính phương phápONIOM(ROB3LYP/6-311+ +G(2df,2p):PM6) Mơ Mơ Phakhí Phakhí hình hình 1A 85,6(+0,2) 5B 81,8(−3,6) 3A 81,4(−4,0) 5C 77,1(−8,3) 3B 82,7(−2,7) 5D 78,2(−7,2) 5A 81,0(−4,4) 7A 86,6(+1,2) 1A 87,9(−0,9) 5B 83,5(−5,3) 3A 85,0(−3,8) 5C 80,5(−8,3) 3B 83,8(−5,0) 5D 83,0(−5,8) 5A 84,3(−4,5) 7A 88,9(+0,1) 1A 85,9(−1,0) 5B 81,7(−3,2) 3A 83,2(−1,7) 5C 78,7(−6,2) 3B 81,9(−3,0) 5D 77,5(−7,4) 5A 82,4(−2,5) 7A 87,2(+2,3) 1A 89,4(+2,2) 5B 85,1(−2,1) 3A 86,6(−0,6) 5C 82,0(−5,2) 3B 85,4(−1,8) 5D 80,77(−6,3) 5A 85,9(−1,3) 7A 90,4(−3,2) 1A 85,0(+1,3) 5B 81,6(−2,1) 3A 81,2(−2,5) 5C 76,7(−7,0) 3B 82,3(−1,4) 5D 77,9(−5,8) 5A 80,9(−2,8) 7A 86,4(+2,7) 1A 80,5(+0,4) 5B 75,5(−4,6) 3A 75,7(−4,4) 5C 70,3(−9,8) 3B 78,6(−1,5) 5D 74,6(−5,5) 5A 73,1(−7,0) 7A 79,4(−0,7) 1A 3A 3B 5A 78,4(+0,9) 75,0(−2,5) 73,4(−4,1) 72,1(−5,4) 5B 5C 5D 7A 70,8(−6,7) 70,5(−7,0) 73,4(−4,1) 77,2(−0,3) BDE(O−H) 85,4a;83,1 [130] 88,8a;86,2 [130] 84,9a;81,9 [130]; 83,9[52];81,1 [132] 87,2a;88,8[65]; 82,2[62,120]; 84,37[104] 83,7a;86,5 [65]; 80,94[60];80,78[120] 80,1a; 81,8[65]; 75,53[120];73,61 [117];81,50[80]; 74,81[61];72,42 [27]; 80,3[34] 77,5a;78,7 [65]; 72,90[120];70,98 [117];76,72[80]; 72,18[61];70,03 [27]; 77,6[34] 1A 89,0(+1,1) 5B 85,6(2,3) 3A 85,2(2,7) 5C 80,7(7,2) 87,9a;92,73 [44] 3B 86,1(1,8) 5D 81,8(6,1) 5A 84,8(3,1) 7A 90,1(+2,2) a GiátrịBDEtínhởmức lýthuyếtB3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 Ghichú:Các giátrịtrongdấungoặclàsựkhácnhaugiữagiá trịBDE(OH)tínhbằngphươngphápONIOMvàphươngphápB3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 Naringenin 4’−OH 3.1.4 Nhậnxét