Đánh giá kết quả của imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘY TẾ TRƯỜNGĐẠIHỌCYHÀNỘI NGUYỄNQUỐCTHÀNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA IMATINIBMESYLATETRONGĐIỀUTRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦYGIAIĐOẠN MẠNỞTRẺEM LUẬNÁN TIẾNSĨYHỌC HÀNỘI–2020 NGUYỄNQUỐCTHÀNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA IMATINIBMESYLATETRONGĐIỀUTRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦYGIAIĐOẠN MẠNỞTRẺEM Chuyênngành: Huyếthọc&TruyềnmáuMãsố: 62720151 LUẬNÁN TIẾNSĨYHỌC Ngườihướngdẫnkhoahọc: PGS.TS.HuỳnhNghĩa TS.Trần ThịKiều My HÀNỘI–2020 MỤCLỤC MỤCLỤC LỜICAMĐOAN DANH MỤC CÁC BẢNGDANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒDANHMỤCCÁCSƠ ĐỒDANHMỤC CÁCHÌNH DANHMỤC CÁCCHỮVIẾTTẮT ĐẶTVẤN ĐỀ Chương1: TỔNGQUANVỀVẤNĐỀNGHIÊNCỨU 1.1 Tổng quan vềbệnh Bạch cầumạn dòngtủygiai đoạnmạn 1.1.1 Địnhnghĩa 1.1.2 Dịchtễ .3 1.1.3 Cơchế bệnhsinh 1.1.3.1 Sựhìnhthànhnhiễmsắc thể Philadelphia .6 1.1.3.2 TổhợpgenBCR-ABL1 1.1.3.3 Protein p210BCR-ABL .7 1.1.4 Đặc điểmlâmsàng 10 1.1.4.1 Đốivớingườilớn 10 1.1.4.2 Đối vớitrẻemvà thanhthiếuniên 11 1.1.5 Đặc điểmhuyếtđồ,tủyđồ ditruyềnhọc 13 1.1.5.1 Máungoạivi 13 1.1.5.2 Tủyđồvà sinhthiếttủy 14 1.1.5.3 Ditruyềnhọc 15 1.1.6 Cácthangđiểmđánhgiátiênlượng .18 1.1.7 Tiêuchuẩn chẩn đoán,phân chiagiai đoạn bệnh(WHO2016) 21 1.1.7.1 Giaiđoạnmạn 21 1.1.7.2 Giaiđoạntiếntriển 22 1.1.7.3 Giaiđoạnchuyểncấp 23 1.2 ĐiềutrịbệnhBạchcầumạn dòngtủygiaiđoạnmạnởtrẻem 23 1.2.1 Điều trịđặc hiệu 24 1.2.1.1 Ghéptếbàogốc 24 1.2.1.2 CácthuốcứcchếmenTyrosinekinase 25 1.2.1.3 Imatinib Mesylate 27 1.2.1.4 Các thuốc TKI thếhệthứhai 33 1.2.1.5 Vai tròđápứngsớmcủa thuốcTKI 34 1.2.1.6 Nhữngkhuyếncáovềtheodõiđápứngđiềutrị .35 1.2.1.7 Khánghoặckhôngdungnạpthuốc .36 1.2.1.8 Mốiquantâmkhi điềutrị BCMDTtrẻembằngTKI 40 1.2.1.9 Cáchướngdẫn điềutrị BCMDTgiaiđoạn mạn ởtrẻem .41 1.2.1.10 Cácphươngphápđiềutrịkhác 44 1.2.2 Điều trịhỗ trợ 44 1.2.2.1 Hydroxyurea 44 1.2.2.2 Chiếttáchbạchcầu .44 Chương2: ĐỐITƯỢNGVÀPHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU 45 2.1 Đối tượngnghiêncứu 45 2.1.1 Tiêu chuẩnchọnbệnh 45 2.1.2 Tiêu chuẩnloạitrừ 45 2.2 Phươngphápnghiêncứu 46 2.2.1 Thiếtkế nghiêncứu 46 2.2.2 Cỡmẫu 46 2.2.3 Cáctiêuchuẩnsửdụngtrongnghiêncứu .46 2.2.3.1 Chẩn đốnbệnhBCMDTgiaiđoạnmạn 46 2.2.3.2 Phânnhómnguycơ củabệnhnhân .47 2.2.3.3 ĐiềutrịbệnhBCMDTgiaiđoạnmạn ởtrẻembằngIM 48 2.2.4 Cácbiếnsốnghiêncứu 52 2.2.4.1 Đặcđiểmtuổi,giớivàlýdođếnkhámvà/hoặc nhậpviện 52 2.2.4.2 Đặcđiểmlâmsàng 52 2.2.4.3 Đặcđiểmhuyếtđồ,tủyđồ,ditruyềnhọc 52 2.2.4.4 Đápứngđiềutrịvàthờigiansốngcòn 53 2.2.4.5 Sựkháng thuốc 54 2.2.4.6 Cácđộc tínhcủa thuốc .54 2.2.5 Cáckĩthuậtsửdụng trongnghiêncứu 54 2.2.5.1 Công cụ dùngđểnghiêncứu 54 2.2.5.2 Mẫuvậtnghiêncứu .55 2.2.5.3 Phươngtiệnnghiêncứu 55 2.2.6 Phương phápthuthậpvàxửlýsố liệu 57 2.2.6.1 Thu thậpsố liệu 57 2.2.6.2 Kiểmsốtsailệchthơngtin 57 2.2.6.3 Phươngphápxửlývàphântíchsốliệu 58 2.2.7 Đạođức yhọc 58 2.2.8 Sơđồnghiêncứu .59 Chương3: KẾT QUẢNGHIÊNCỨU 60 3.1 Đặcđiểmlâmsàng, sinhhọc củabệnhnhântrongnghiêncứu .60 3.1.1 Đặc điểmtuổi, giớitínhvàlýdođến khámvà/hoặcnhậpviện .60 3.1.1.1 Tuổivàgiớitính 60 3.1.1.2 Lýdođếnkhámvà/hoặcnhậpviện 61 3.1.2 Đặc điểmlâmsàng 62 3.1.3 Đặc điểmhuyếtđồ,tủyđồ,ditruyềnhọc .63 3.1.3.1 Chỉsốtếbàomáuvà tếbàonon .63 3.1.3.2 KiểuhìnhphiênmãtrongđoạngenM-BCR 65 3.1.4 Phânnhómnguycơ 66 3.2 Kết quảvà số yếutốliên quanđếnđiều trị 66 3.2.1 Đáp ứngđiềutrị .66 3.2.1.1 Đápứnghuyếthọc 67 3.2.1.2 Đáp ứngDTTB 68 3.2.1.3 ĐápứngSHPT 70 3.2.1.4 Mốiliênquangiữa cácyếutố đáp ứng điềutrị 71 3.2.1.5 KhángIM 73 3.2.2 Phântíchthờigiansống .76 3.2.2.1 Thờigiansốngkhôngbiếncố .76 3.2.2.2 Thờigiansốngkhôngtiếntriểnbệnh 77 3.2.2.3 Thờigiansốngtoànthể 78 3.2.2.4 Mốiliênquangiữa yếu tố vớithờigiansống 79 3.2.3 Cácđộctínhcủa thuốc IM 83 3.2.3.1 Độctínhhuyếthọc 84 3.2.3.2 Độctínhkhơngphảihuyếthọc .84 Chương4: BÀNLUẬN 86 4.1 Đặcđiểmlâmsàng, sinhhọc củabệnhnhântrongnghiêncứu .86 4.1.1 Đặc điểmtuổi,giớitínhvàlýdođếnkhámvà/hoặc nhậpviện 86 4.1.1.1 Tuổivàgiớitính 86 4.1.1.2 Lýdođếnkhámvà/hoặcnhậpviện 87 4.1.2 Đặc điểmlâmsàng 88 4.1.3 Đặc điểmhuyếtđồ,tủyđồ,ditruyềnhọc .90 4.1.3.1 Nồng độ Hemoglobintạithờiđiểmchẩnđoán .90 4.1.3.2 Sốlượngbạchcầu tạithờiđiểmchẩnđoán 90 4.1.3.3 Số lượngtiểucầutạithờiđiểmchẩnđoán 91 4.1.3.4 Tỉlệ tếbàononlúc chẩnđoán .92 4.1.3.5 Cáckiểuhìnhphiênmã 92 4.1.4 Phânnhómnguycơ 93 4.2 Kết quảvà số yếutốliên quanđếnđiều trị 94 4.2.1 Đáp ứngđiềutrị .95 4.2.1.1 Đápứnghuyếthọc 95 4.2.1.2 ĐápứngDTTB 96 4.2.1.3 ĐápứngSHPT 98 4.2.1.4 Mốiliênquangiữacác yếu tố đápứngđiềutrị 101 4.2.1.5 Kháng IM .104 4.2.2 Phântíchthờigiansống 106 4.2.2.1 Thờigiansốngkhôngbiếncố .106 4.2.2.2 Thờigiansốngkhôngtiến triểnbệnh 107 4.2.2.3 Thờigiansốngtoànbộ .108 4.2.2.4 Mốiliênquangiữacác yếutốvớithờigiansống 109 4.2.3 Cácđộctínhcủa thuốc IM 111 4.2.3.1 Độctínhhuyếthọc 112 4.2.3.2 Độctínhkhơngphải huyếthọc 114 4.2.3.3 So vớicác phươngphápđiềutrị khác 115 4.3 Những ưuđiểmvà hạnchếcủanghiêncứu 116 4.3.1 Ưu điểm .116 4.3.2 Hạn chế 118 KẾTLUẬN 119 KIẾNNGHỊ 121 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNGBỐCĨ LIÊNQUANĐẾNLUẬNÁN TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤLỤC LỜICAMĐOAN Tôi Nguyễn Quốc Thành, nghiên cứu sinh khoá XXXV chuyên ngànhHuyết họcvà Truyềnmáu – TrườngĐạihọcYHà Nộixincamđoan: ĐâylàluậnándotơitrựctiếpthựchiệntạiBệnhviệnTruyềnmáuHuyếthọcThànhph ố Hồ ChíMinh,dướisựhướngdẫncủa: - PGS.TS Huỳnh Nghĩa – Phó Chủ nhiệm Khoa Y, Phó Chủ nhiệmBộ mơn Huyết học – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh,Trưởng khoa Huyết học Trẻ em II – Bệnh viện Truyền máu HuyếthọcThànhphố Hồ ChíMinh - TS.BS.TrầnThịKiềuMy–GiảngviênbộmơnHuyếthọcvàTruyềnmáu–Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Đông Máu – ViệnHuyết học Truyềnmáu Trungương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác đượccôngbốtạiViệtNam Các số liệu thơng tin nghiên cứu xác, trung thực vàkhách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi thực hiệnnghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu tráchnhiệmtrướcpháp luậtvềnhững camkết HàNội,ngày15tháng 05 năm2020 NGUYỄNQUỐCTHÀNH DANHMỤCCÁCBẢNG Bảng1 : C c t r i ệ u c h ứ n g c ó t h ể g ặ p t i t h i đ i ể m c h ẩ n đ o n b ệ n h n h i BCMDTgiaiđoạnmạn 12 Bảng1.2:TổngkếtkhảnăngxảyracácbiếncốvàPFS5nămcủacácbệnhnhiBCMDTgiaiđ oạnmạnsửdụngIMtheocác thangđiểmnguycơ 20 Bảng1.3: Tiêu chuẩnđáp ứngvớiđiều trịthuốcTKI 26 Bảng 1.4: Cácnghiêncứu vềđápứngcủaIMđiềutrịBCMDTtrẻem 30 Bảng1.5:CácnghiêncứuvềthờigiansốngcủaIMđiềutrịBCMDTtrẻem .31 Bảng1.6:LiềukhuyếncáoTKIđượcchấpnhậnchotrẻemvàtỉlệđạtMMR 34 Bảng1.7: Thangđođápứngđiềutrị 35 Bảng1.8: Hướngxửtrí dựatrên thangđođápứngđiều trị 36 Bảng1.9: Tiêuchuẩnđánhgiáđáp ứngtạitừngmốcthờigian .37 Bảng 3.1:Các sốhuyếthọcvà tếbàonontạithờiđiểmchẩnđốn 63 Bảng3.2: Phân nhómcácchỉsốhuyết họcvàtỉlệtếbào non 64 Bảng3.3: Đápứng tốtvàhoàntoànvềDTTB .68 Bảng3.4: Tỉlệmất đápứng DTTB 69 Bảng3.5:Liênquangiữacácyếutốvàđápứngđiềutrị(phântíchđơnbiến) .71 Bảng 3.6: Liên quan yếu tố đáp ứng điều trị (phân tích đa biến).73Bảng3.7: Cáctrườnghợpngưng IM 75 Bảng3.8: Tỉlệsốngkhôngbiếncốtheo thờigian 76 Bảng 3.9: Tỉlệsốngkhôngtiếntriểnbệnhtheo thời gian 77 Bảng3.10: Tỉlệsốngtoàn bộtheo thờigian .78 Bảng3.11:Liênquangiữacácyếutốvàthờigiansống(phântíchđơnbiến) .79 Bảng 3.12: Liên quan cácyếu tố thời gian sống (phân tích đa biến) 81Bảng3.13:Cácđộc tínhhuyếthọccủa IM 84 Bảng 3.14: Cácđộctínhkhơngphảihuyết học củaIM .85 DANHMỤCCÁCBIỂUĐỒ Biểuđồ3.1: Phân bốbệnhnhi BCMDTtheo độtuổi 60 Biểu đồ3.2: Lý đếnkhámvà/hoặcnhậpviện cácbệnhnhi .61 Biểu đồ 3.3:Các triệuchứnglâmsàngtạithờiđiểmchẩnđoán 62 Biểuđồ3.4:Phân độlách to 63 Biểuđồ3.5:Cáckiểuhìnhphiênmã 65 Biểuđồ3.6:PhânnhómnguycơtheocácthangđiểmSokal,EutosvàELTS .66 Biểuđồ3.7: CácđápứngvềDTTB 68 Biểuđồ3.8:Tỉ lệcộng dồnMCyR vàCCyRtheothờigian 69 Biểuđồ3.9: Tỉlệcộngdồncácđápứng SHPTtheo thờigian 70 Biểuđồ3.10:ƯớclượngKaplanMeiervềEFS 76 Biểuđồ3.11:ƯớclượngKaplanMeiervềPFS 77 Biểuđồ3.12:ƯớclượngKaplanMeiervềOS .78 Biểu đồ3.13: ƯớclượngKaplan MeiervềEFStrongnhómđạtMMR 82 Biểuđồ3.14:ƯớclượngKaplan MeiervềPFS 82 Biểuđồ3.15: Ướclượng KaplanMeiervềOS 83