Nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa của edaravon và dẫn xuất bằng phương pháp hóa tính toán

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM - TRẦN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH CHỐNG OXY HĨA CỦA EDARAVONE VÀ DẪN XUẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA TÍNH TỐN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA LÝ- HÓA LÝ THUYẾT Đà Nẵng – Năm 2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TRẦN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH CHỐNG OXI HÓA CỦA EDARAVON VÀ DẪN XUẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA TÍNH TỐN Chun ngành: HĨA LÝ - HĨA LÝ THUYẾT Mã số: 8440119 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Đức Mạnh TS Võ Văn Quân Đà Nẵng – 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn “Nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa edaravon dẫn xuất phương pháp hóa tính tốn” cơng trình riêng cá nhân hướng dẫn Thầy TS Trần Đức Mạnh TS Võ Văn Quân Tất số liệu kết nghiên cứu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Trần Thị Yến LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin chân thành cảm ơn Thầy TS Trần Đức Mạnh TS Võ Văn Quân, người tận tình hướng dẫn, động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô giáo khoa Hóa học, trường Đại học sư phạm Đà Nẵng tận tình truyền đạt kiến thức thời gian tơi học tập Những kiến thức học khơng tảng cho q trình nghiên cứu khóa luận mà cịn giúp tơi nhiều sống công việc Cuối cùng, xin gửi đến gia đình bạn bè, người bên cạnh chia sẻ, động viên suốt thời gian học tập lời cảm ơn chân thành sâu sắc Tác giả Trần Thị Yến TÓM TẮT ĐỀ TÀI Kết nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa edaravon (EDV) dẫn xuất cho thấy EDV thể hoạt động bắt gốc tự HOO tuyệt vời với koverall = 8,58107 M1 s1 nước pH = 7,40 thông qua chế chuyển electron trạng thái anion Tuy nhiên, hợp chất khả bắt gốc HOO môi trường lipid (koverall = 7,50102 M1 s1) Nghiên cứu khảo sát khả chống oxy hóa dẫn xuất chứa nhóm EDV tất vị trí nhân với 10 nhóm khác (thế Br, CF 3, Cl, COOMe, F, Me, NMe2, NO2, OMe, Ph) thông qua đánh giá đại lượng nhiệt động học lượng phân ly liên kết (BDE), lượng ion hóa (IE) dựa chế chống oxy hóa chế chuyển ngun tử hidro (FHT) chế chuyển electron chuyển proton (SETPT) pha khí Trong đó: Cơ chế chuyển ngun tử hidro ưu tiên dẫn xuất có giá trị BDE thấp 4-N(Me)2EDV (62,3 kcal/mol) Cơ chế chuyển electron chuyển proton ưu tiên với hợp chất có giá trị IE thấp bao gồm dẫn xuất chứa nhóm N(Me)2 với giá trị IE thấp dẫn xuất 10-NMe2EDV (152,7 kcal/mol) Ngoài nghiên cứu số tốc độ phản ứng dẫn xuất 4-N(Me)2EDV với HOO qua chế FHT có tốc độ xảy nhanh so với EDV (keck (dẫn xuất) = 3.67×107 M1s1) Từ kết kết luận hợp chất 4NMe2EDV có khả chống oxy hóa cao nhiều so với EDV Qua định hướng nghiên cứu ứng dụng hợp chất vào thực tiễn Từ khóa: edaravon (EDV), lượng ion hóa (IE), lượng phân ly liên kết (BDE), dẫn xuất, chế chuyển nguyên tử hidro (FHT) ABSTRACT The results showed that EDV exhibited the excellent HOO• free radical scavenging activity with koverall = 8,58107 M1 s1 in water at pH = 7.40 through the single electron transfer mechanism of the anionic state However, this compound was showed to have no ability to scavenge HOO• in lipid media (koverall = 7,50102 M1 s1) The investigation of the antioxidant antivity of derivatives containing one substituent of EDV at all positions with 10 different substituents (Br, CF3, Cl, COOMe, F, Me, NMe2, NO2, OMe, Ph) indicated that the hydrogen atom transfer mechanism is preferred for the derivative with the lowest BDE value of 4N(Me)2EDV (62.3 kcal/mol) The proton transfer electron transfer mechanism is favoured for compounds with low IE values including derivatives containing the N(Me)2 substituent i.e 10-NMe2-EDV (152.7 kcal) /mol) The kinetic study showed that the rate constant of the 4-N(Me)2EDV + HOO• reaction via the FHT mechanism was faster than that of EDV It appears to suggest that compound 4N(Me)2EDV exhibits the higher antioxidant capacity than EDV Key words: edaravon (EDV), ionization energy (IE), bond dissociation energy (BDE), derivative, formal hydrogen transfer (FHT) DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 2.1 2.2 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Tên hình Cấu trúc phân tử Edaravon (EDV) Các dẫn xuất chứa nhóm EDV Sơ đồ phân tích chế trình dập tắt gốc tự Cấu trúc tối ưu trạng thái chuyển tiếp (TS) theo chế FHT RAF phản ứng EDV + HOO• Cân phân ly axit EDV pH = 7,40 Giá trị BDEs (XH) (XN, C, O) EDV Cấu trúc dẫn xuất 4-N(ME)2EDV Cấu trúc phân tử trạng thái int dẫn xuất 4N(ME)2EDV HOO● Cấu trúc phân tử trạng thái chuyển tiếp (TS) dẫn xuất 4-N(ME)2EDV HOO● theo chế FHT Cấu trúc phân tử sản phẩm (PC) phản ứng dẫn xuất 4-N(ME)2EDV HOO● theo chế FHT Trang 10 23 30 31 35 39 39 39 40 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 3.2 Tên bảng Giá trị BDE, PA IE EDV pha khí Giá trị ∆Go (kcal/mol) phản ứng EDV + HOO theo chế FHT, chuyển proton (SP), SET RAF pha khí 3.3 Giá trị H (kcal/mol), ∆G≠ (kcal/mol), , số tốc độ (kEck, M1 s1) tỉ lệ đóng góp (, %) phản ứng EDV + HOO theo chế ưu tiên pha khí 3.4 Giá trị ∆Go (kcal/mol) phản ứng EDV-ANION + HOO theo chế FHT, SET RAF dung môi nước 3.5 Giá trị lượng tự Gibbs hoạt hóa (∆G≠, kcal / mol), hiệu số hiệu chỉnh (), hệ số λ (kcal/mol), số tốc độ (kapp, kf, and koverall M1 s1), phần trăm  (%) phản ứng HOO• + EDV dung môi nước pentyl ethanoate 3.6 Gi Giá trị ∆G≠ (kcal / mol), hệ số λ (kcal/mol), số tốc độ (kapp, kf, M1 s1), phản ứng EDV-ANION với số gốc tự tiêu biểu theo chế SET dung môi nước pH = 7.40 Giá trị BDE pha khí dẫn xuất EDV chứa 3.7 nhóm 3.8 Giá trị BDE (so với EDV) pha khí dẫn xuất EDV chứa nhóm 3.9 Giá trị IE pha khí dẫn xuất EDV chứa nhóm 3.10 Giá trị IEs (vertical, kcal/mol, so sánh với EDV) pha khí dẫn xuất EDV chưa nhóm 3.11 Giá trị H (kcal/mol), ∆G≠ (kcal/mol), , số tốc độ (kEck, M1 s1) phản ứng EDV 4-NME2-EDV với HOO theo chế ưu tiên pha khí Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Trang 28 29 30 31 32 33 35 36 37 37 38 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC KÍ HIỆU CÁC HỢP CHẤT HÓA HỌC Số thứ tự Tên chất 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Axit valproic Oxidase 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Kí hiệu EDV NADPH VPA NOX DPPH C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tên tiếng Việt Lý thuyết phiếm hàm mật độ Chuyển nguyên tử hydro Chuyển electron chuyển proton Mất proton chuyển electron Năng lượng ion hóa Ái lực proton Năng lượng phân ly proton Năng lượng phân ly liên kết Năng lượng chuyển electron Axit đêôxyribônuclêic Bệnh xơ cứng teo bên Tên tiếng Anh Density Functional Theory Formal Hydrogen transfer Single electron transfer followed byproton transfer Sequential proton loss electron transfer Ionization energy Proton affinity Proton dissociation enthalpy Bond dissociation enthalpy Electron transfer enthalpy Deoxyribonucleic acid Amyotrophic Lateral Sclerosis Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Kí hiệu DFT FHT SETPT SPLET IE PA PDE BDE ETE DNA ALS C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an MỤC LỤC MỞ ĐẦU .1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI .1 MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU .2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI BỐ CỤC LUẬN VĂN .3 PHẦN NỘI DUNG .5 CHƯƠNG TỔNG QUAN .5 1.1 Một số khái niệm 1.1.1 Chất chống oxy hóa 1.1.2 Gốc tự (radical) 1.1.3 Năng lượng phân li liên kết - BDE 1.1.4 Năng lượng ion hóa - IE 1.1.5 Ái lực proton - PA 1.2 Giới thiệu edaravon 1.2.1 Tình hình nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa Edaravon 1.2.2 Vai trị edaravon việc điều trị đột quỵ thiếu máu cục cấp tính 1.2.3 Vai trò edaravon việc điều trị bệnh tim mạch .7 1.2.4 Vai trò edaravon việc điều trị bệnh xơ cứng teo bên (ALS) 1.2.5 Vai trò edarvon tổn thương gan cấp tính 1.2.6 Vai trò edaravon việc điều trị xơ phổi 1.2.7 Vai trò edaravon việc điều trị bệnh võng mạc liên quan đến stress oxy hóa CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 10 2.1 Hệ chất nghiên cứu 10 2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu 10 2.1.2 Nội dung nghiên cứu 10 2.2 Phương pháp nghiên cứu 11 2.2.1 Phương trình Schrödinger .11 2.2.2 Ngun lí khơng phân biệt hạt đồng 12 2.2.3 Nguyên lí phản đối xứng hay nguyên lý loại trừ Pauli 13 2.2.4 Hàm sóng hệ nhiều electron .13 2.2.5 Bộ hàm sở 14 2.2.6 Các phương pháp gần hóa học lượng tử 17 2.2.7 Sai số chồng chất sở 23 2.3 Phương pháp tính tốn 23 2.4 Các phần mềm tính tốn 25 2.4.1 Phần mềm Gaussian 16 25 2.4.2 Phần mềm Gaussview 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn