Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của benzimidazole và indole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - HUỲNH THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CÁC DẪN XUẤT CỦA BENZIMIDAZOLE VÀ INDOLE LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 Luận án tiến sĩ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HUỲNH THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CÁC DẪN XUẤT CỦA BENZIMIDAZOLE VÀ INDOLE CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ MÃ SỐ: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS HOÀNG THỊ KIM DUNG GS TS THÁI KHẮC MINH TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 Luận án tiến sĩ i MỤC LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt .iv Danh mục bảng .vi Danh mục sơ đồ .vii Danh mục hình, ảnh viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương ung thư 1.1.1 Giới thiệu chung 1.1.2 Phương pháp điều trị 1.2 Giới thiệu benzimidazole 1.2.1 Đặc điểm chung 1.2.2 Tình hình nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất có khung benzimidazole 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole 14 1.3 Giới thiệu indole 17 1.3.1 Đặc điểm chung 17 1.3.2 Tình hình nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất có khung indole 19 1.3.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất indole 21 1.4 Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 26 1.4.1 Docking phân tử (molecular docking) 26 1.4.2 Tổng quan phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 29 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 35 2.1 Hóa chất, dụng cụ, thiết bị, 35 2.1.1 Các hóa chất tổng hợp 35 2.1.2 Dụng cụ thiết bị 36 2.2 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole indole 37 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 37 2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất indole dựa phản ứng Mannich đa hợp phần 42 2.2.1 Sắc ký lớp mỏng (TLC) 45 Luận án tiến sĩ ii 2.2.2 Rửa nhiều lần dung môi 45 2.2.3 Kết tinh 45 2.2.4 Sắc ký cột (CC) 45 2.2.4 Sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 46 2.2.5 Đo điểm nóng chảy 46 2.2.6 Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) 46 2.2.7 Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS) 46 2.2.8 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 46 2.3 Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất benzimidazole indole 47 2.3.1 Nguyên tắc xác định 47 2.3.2 Cách tiến hành 48 2.3.3 Đánh giá kết 48 2.4 Xây dựng mô hình docking phân tử 48 2.4.1 Chuẩn bị sở liệu 49 2.4.2 Docking lặp lại (re-docking) 51 2.4.3 Docking ligand với mục tiêu tác động đánh giá kết 52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 53 3.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole indole 53 3.1.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 53 3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất indole 55 3.2 Xác định cấu trúc dẫn xuất benzimidazole indole 57 3.2.1 Xác định cấu trúc 64 dẫn xuất benzimidazole 57 3.2.2 Xác định cấu trúc 14 dẫn xuất indole 110 3.3 Hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất benzimidazole indole 125 3.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất benzimidazole 125 3.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất indole 133 3.3.3 Đánh giá khả gây độc tế bào thường dẫn xuất benzimidazole indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt 138 3.4 Các mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất benzimidazole indole 139 Luận án tiến sĩ iii 3.4.1 Mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt phức hợp TopI-DNA 140 3.4.2 Mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt phức hợp TopI-DNA 143 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 148 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 152 TÀI LIỆU THAM KHẢO 153 Luận án tiến sĩ MỞ ĐẦU Theo báo cáo vào tháng năm 2021 cho thấy 10 năm vừa qua, FDA chấp nhận lưu hành gần 400 loại thuốc, dẫn đầu thuốc điều trị ung thư (25%), thuốc điều trị bệnh truyền nhiễm (15%) rối loạn thần kinh (11%) [1] Theo thống kê tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm giới có khoảng 10,1 triệu trường hợp mắc ung thư khoảng 6,7 triệu người chết ung thư, tỷ lệ tử vong ung thư chiếm tới 12% tổng số nguyên nhân gây tử vong người [2] Từ số liệu cho thấy việc điều trị ung thư mối quan tâm hàng đầu nhân loại Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân phải dừng điều trị tác dụng phụ loại thuốc điều trị ung thư Có 33% bệnh nhân chữa trị ung thư vú palbociclib kết hợp letrozole buộc phải ngưng điều trị 40-45% bệnh nhân buộc phải giảm liều tác dụng phụ thuốc buồn nơn, rụng tóc, đau khớp, lỗng xương, suy nhược thể, mệt mỏi…[3] Do đó, việc tìm thuốc chống ung thư hiệu tác dụng phụ vấn đề quan tâm hàng đầu Các hợp chất dị vịng ln chiếm vị trí quan trọng nghiên cứu tổng hợp dược Trong benzimidazole indole hợp chất ứng dụng rộng rãi chúng có nhiều hoạt tính sinh học kháng ung thư [4, 5], kháng giun sán [6], kháng nấm [7], kháng vi khuẩn [8], virus [9], chất dẫn truyền thần kinh [10]… Ngoài ra, số thuốc điều trị ung thư lưu hành thị trường nay, có diện khung benzimidazole indole cấu trúc nocodazole, abemaciclib, selumetinib bendamustine, vincristine vinblastin Tuy nhiên thuốc điều trị ung thư khác, chúng cịn nhiều tác dụng phụ như: táo bón, nhức đầu, số vấn đề đường huyết, rụng tóc [10]… Do đó, việc tìm tác nhân kháng ung thư dựa khung benzimidazole indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt hơn, tác dụng phụ tiếp tục nghiên cứu Trên sở khoa học đó, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất benzimidazole indole” góp phần làm sở khoa học cho việc nghiên cứu tìm kiếm tác nhân chống ung thư Luận án tiến sĩ Mục tiêu nghiên cứu luận án Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole dựa phản ứng ngưng tụ dẫn xuất ortho-phenylenediamine benzaldehyde; tổng hợp dẫn xuất indole phản ứng đa hợp phần Mannich Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư dẫn xuất benzimidazole indole tổng hợp được; đánh giá hoạt tính ức chế tế bào thường dẫn xuất có tác dụng gây động tế bào ung thư tốt nhất; nghiên cứu mối quan hệ hoạt tính cấu trúc dẫn xuất, nhằm tìm kiếm dẫn xuất tiềm Đề xuất chế ức chế tế bào ung thư dẫn xuất benzimidazole indole có hoạt tính tốt mơ hình mơ tả phân tử docking Các nội dung nghiên cứu Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole phản ứng đóng vịng ngưng tụ sử dụng tác nhân Na2S2O5 tổng hợp dẫn xuất indole phản ứng đa hợp phần Mannich Xác định cấu trúc hóa học dẫn xuất benzimidazole indole tổng hợp Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú), PC3 (ung thư tuyến tiền liệt) dẫn xuất benzimidazole indole tổng hợp HEK 293 (tế bào thận gốc phơi người) dẫn xuất có tác dụng gây động tế bào ung thư tốt Phân tích mối quan hệ hoạt tính cấu trúc chúng Xây dựng mơ hình docking dẫn xuất benzimidazole indole có hoạt tính gây độc tế bào ung thư tốt enzyme mục tiêu topoisomerase I (PDB ID: 1T8I) nhằm giải thích chế ức chế tế bào chúng Những đóng góp luận án Tổng hợp 64 dẫn xuất benzimidazole 14 dẫn xuất indole, có 16 cấu trúc benzimidazole cấu trúc indole hoàn toàn mới, theo SciFinder tháng 11 năm 2021 Lần xác định hoạt tính gây độc tế bào của: (i) 60 benzimidazole dòng tế bào A549, 64 benzimidazole dòng tế bào MDA-MB-231 PC3; (ii) 14 indole ba dòng tế bào A549, MDA-MB-231 PC3; (iii) benzimidazole indole dòng tế bào HEK 293, theo SciFinder tháng 11 năm 2021 Giải thích chế ức chế tế bào ung thư dẫn xuất benzimidazole indole có hoạt tính tốt mơ hình docking phân tử đối tượng phức hợp topoisomerase I-DNA so sánh với đối chứng dương camptothecin Luận án tiến sĩ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương ung thư 1.1.1 Giới thiệu chung Ung thư danh từ chung để mơ tả nhóm bệnh có thay đổi sinh sản, tăng trưởng chức tế bào Cơ thể liên tục sản xuất tế bào để thay tế bào chết, hàn gắn lại tế bào bị tổn hại sau bệnh hay chấn thương, giúp thể phát triển Vì nguyên nhân khách quan chủ quan, tế bào bình thường trở nên bất thường (đột biến) tăng sinh cách không kiểm sốt, xâm lấn mơ gần (xâm lấn cục bộ) hay xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu Chính ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Có thể phân loại ung thư thành dạng sau [11]: (i) ung thư biểu mô (Carcinoma): ung thư bắt nguồn da mô lót hay phủ quan bên Nhóm bao gồm nhiều loại ung thư phổ biến nhất, ví dụ ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn, ung thư thực quản, ung thư gan, ung thư quản, ung thư thận, ung thư dày, ung thư tinh hoàn ung thư tuyến giáp; (ii) ung thư mô liên kết (Sarcoma): bắt nguồn từ mô liên kết, xương, sụn, mỡ, thần kinh; phát triển từ tế bào có nguồn gốc từ tế bào trung mơ bên ngồi tủy xương; (iii) ung thư bạch huyết (Lymphoma) bệnh bạch cầu, máu trắng (Leukemia): bắt nguồn từ tế bào tạo máu rời khỏi tủy xương, sản xuất số lượng lớn tế bào máu bất thường tiến vào dòng máu; (iv) ung thư tế bào mầm (Seminoma Dysgerminoma): ung thư bắt nguồn từ tế bào mầm, thường gặp nhiều tinh hoàn buồng trứng; (v): ung thư nguyên bào (Blastoma): có nguồn gốc từ tế bào tiền thân chưa trưởng thành từ mô phôi Trong số ca mắc ung thư theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ báo cáo năm 2020, dẫn đầu nam giới ung thư tuyến tiền liệt (21%), ung thư phổi phế quản (13%), nữ giới ung thư vú (30%), ung thư phổi phế quản (12%) [12] Ba loại ung thư mục tiêu để đánh giá khả ức chế dẫn xuất tổng hợp Luận án tiến sĩ nghiên cứu này, với dòng tế bào ung thư A549 (ung thư phổi), MDAMB-231 (ung thư vú) PC3 (ung thư tuyến tiền liệt) 1.1.2 Phương pháp điều trị Để điều trị ung thư, cần phải loại bỏ tất tế bào ung thư Có nhiều yếu tố để nâng cao tỉ lệ thành công việc chữa trị ung thư, phát sớm tế bào ung thư sử dụng phương pháp điều trị thích hợp yếu tố quan trọng Các phương pháp điều trị ung thư bao gồm: 1.1.2.1 Phẫu thuật Trong thời gian dài, phẫu thuật xem phương pháp để điều trị ung thư đến sử dụng phổ biến việc điều trị nhiều loại ung thư Phương pháp có ưu điểm như: có khả loại bỏ khối u nguyên phát, xâm lấn chỗ không phát sinh ung thư; đánh giá mức độ xâm lấn xác định đặc tính mơ học khối u, làm sở cho xếp loại định điều trị Bên cạnh đó, phương pháp có số nhược điểm: có biến chứng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân chảy máu, hình thành cục máu đông, nhiễm trùng làm suy giảm chức sinh lý số quan [13, 14] 1.1.2.2 Xạ trị Xạ trị phương pháp sử dụng tia xạ ion hóa để điều trị ung thư Đây phương pháp điều trị ung thư phổ biến thứ sau phẫu thuật, áp dụng 100 năm Có loại điều trị tia xạ [13, 14]: (i) tia xạ ngồi: nguồn phóng xạ nằm thể gồm máy điều trị tia xạ cobalt, máy gia tốc Sự phát triển mạnh mẽ khoa học kỹ thuật với thiết bị máy móc tối tân đại kiến thức sâu rộng vật lý phóng xạ, sinh học phóng xạ làm cho phương pháp xạ trị trở nên xác hơn, hiệu điều trị tăng lên đáng kể, góp phần chữa khỏi 50% số ca ung thư chuẩn đốn Nhược điểm: khơng áp dụng tế bào ung thư di nhiều phận, gây số tác dụng phụ nghiêm trọng cho thể ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe bệnh nhân 1.1.2.3 Hóa trị Từ bắt đầu tiến triển, ung thư di căn, phương pháp điều trị chỗ vùng phẫu thuật xạ trị thường khơng mang lại hiệu Hóa trị phương pháp sử dụng thuốc điều trị ung thư đặc biệt ngăn chặn ung thư tiến triển Các thuốc điều trị ung thư chất gây độc tế bào, dựa Luận án tiến sĩ khác biệt đặc trưng tăng trưởng, chức năng, khả đáp ứng với tế bào khác tế bào ung thư tế bào lành Hóa trị ung thư bao gồm loại sau : hóa trị gây đáp ứng (Induction chemotherapy), hóa trị hỗ trợ (Adjuvant chemotherapy), hóa trị tiền hỗ trợ (Neoadjuvant chemotherapy), hóa trị chỗ Nhược điểm: hóa trị gây nhiều tác dụng phụ cho người bệnh bị suy tủy, viêm niêm mạc, chán ăn, mệt mỏi, rụng tóc, khó ăn, sức đề kháng 1.1.2.4 Điều trị ung thư hướng đích Phương pháp sử dụng biện pháp ngăn chặn phát triển lan rộng tế bào ung thư cách ức chế phân tử đặc hiệu liên quan đến trình sinh ung thư phát triển khối u Do phân tử gọi phân tử mục tiêu (Molecular targets), phương pháp điều trị ngăn cản chúng gọi điều trị hướng phân tử mục tiêu (Molecular targeted therapies) Điều trị ung thư hướng đích chia làm loại [15]: a Thuốc hướng đích phân tử nhỏ [16] Các thuốc hướng tới đối tượng kinase, protein điều hòa biểu sinh (epigenetic regulatory proteins), enzyme sửa chữa tổn thương DNA, proteasome Ví dụ: Iressa (ZD1839 hay Gefinitib) FDA chấp nhận điều trị ung thư phổi loại tế bào nhỏ, thuốc tác động vào khối u mang đột biến thụ thể phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR), khơng có tác động đến khối u không mang đột biến EGFR [17] Velcade (Bortezomib) điều trị đa u tủy, ức chế enzyme proteasome – giúp điều hòa chức phát triển tế bào [18] b Kháng thể đơn dòng [19] Đây hình thức điều trị miễn dịch, sử dụng kháng thể đơn dòng đưa từ bên vào thể để gắn kết đặc hiệu, với loại tế bào, protein cụ thể, làm gián đoạn tương tác thụ thể ligand theo chế trực tiếp gián tiếp Liệu pháp liên hợp thuốc – kháng thể phương pháp điều trị phát triển từ kỹ thuật kháng thể đơn dịng, thuốc điều trị ung thư phân tử nhỏ liên kết với loại kháng thể đơn dòng, giúp thuốc gắn kết vào tế bào ung thư nhắm mục tiêu, nhận diện kháng thể đơn dòng Sau thuốc giải phóng tiêu diệt tế bào ung thư [20] c Vaccine điều trị ung thư [21] Luận án tiến sĩ 151 Tiếp tục nghiên cứu mở rộng xây dựng mơ hình docking để sàng lọc in silico dẫn xuất benzimidazole, indole, cấu trúc thuốc khác, với đích tác động phức hợp TopI-DNA nhằm tìm kiếm tác nhân điều trị ung thư Luận án tiến sĩ DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Trong nước Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Ly Thi Chanh Tri, Le Anh Thy, Ngo Ngoc Dung, Do Thi Hong Tuoi, Hoang Thi Kim Dung, Rapid and green synthesis of some benzimidazole and indole derivatives as novel anticancer agents, Tạp chí Hóa học, 2018, 56(6E1), 336-341 Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Tran Ngoc Hoang Son, Hoang Thi Kim Dung, Convenient synthesis, characterization and tyrosinase inhibitory property of 2-phenyl-1H-benzimidazoles, Tạp chí Hóa học, 2019, 57(4e3,4), 350354 Quốc tế Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Ngoc-Hoang-Son Tran, ThanhDanh Nguyen, Thi-Kim-Dung Hoang, A facile and efficient synthesis of benzimidazole as potential anticancer agents, Journal of Chemical Sciences, 2020, 132 (84), 1-9 (Q3, IF = 1,573) Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Thi-Cam-Thu Nguyen, Thi-KimDung Hoang, Synthesis and insight into the structure–activity relationships of 2phenylbenzimidazoles as prospective anticancer agents, RSC Advances, 2020, 10, 20543–20551 (Q1, IF = 3,361) Thi-Kim-Chi Huynh, Kim-Khanh-Huy Ngo, Hoang-Phuc Nguyen, Hoai-Khanh Dang, Van-Trung Phung, Khac-Minh Thai, Thi-Kim-Dung Hoang, Catalyst-free and multicomponent synthesis of 3-aminoalkylated indoles via Mannich-type reaction: multitargeted anticancer, tyrosinase and α-glucosidase inhibitory activities, New Journal of Chemistry, 2021, 45, 18183-18191 (Q1, IF = 3,591) Luận án tiến sĩ TÀI LIỆU THAM KHẢO D G Brown and H J Wobst, A Decade of FDA-Approved Drugs (2010– 2019): Trends and Future Directions, J Med Chem., 2021, 64 (5), 2312– 2338 B W Stewart and P Kleihues, World cancer report, 2003, D Basile, V Pelizzari, M Vitale and F Puglisi, Most frequent toxicity and new side effects of novel drugs and treatments in breast cancer, VI European conference on cured and chronic cancer patients, 2016 D V LaBarbera and E B Skibo, Synthesis of imidazo [1, 5, 4-de] quinoxalin9-ones, benzimidazole analogues of pyrroloiminoquinone marine natural products, Bioorg Med Chem., 2005, 13 (2), 387-395 S Yadav, D Sinha, S K Singh and V K Singh, Novel benzimidazole analogs as inhibitors of EGFR tyrosine kinase, Chem Biol Drug Des., 2012, 80 (4), 625-630 P Luder, B Siffert, F Witassek, F Meister and J Bircher, Treatment of hydatid disease with high oral doses of mebendazole, Eur J Clin Pharmacol., 1986, 31 (4), 443-448 G Sathaiah, A R Kumar, A C Shekhar, K Raju, P S Rao, B Narsaiah, A R Reddy, D Lakshmi and B Sridhar, Design and synthesis of positional isomers of 1-alkyl-2-trifluoromethyl-5 or 6-substituted benzimidazoles and their antimicrobial activity, Med Chem Res., 2013, 22 (3), 1229-1237 P A Willumsen, J E Johansen, U Karlson and B M Hansen, Isolation and taxonomic affiliation of N-heterocyclic aromatic hydrocarbon-transforming bacteria, Appl Microbiol Biotechnol., 2005, 67 (3), 420-428 M Tonelli, M Simone, B Tasso, F Novelli, V Boido, F Sparatore, G Paglietti, S Pricl, G Giliberti and S Blois, Antiviral activity of benzimidazole derivatives II Antiviral activity of 2-phenylbenzimidazole derivatives, Bioorg Med Chem., 2010, 18 (8), 2937-2953 10 S N Young, How to increase serotonin in the human brain without drugs, J Psychiatry Neurosci., 2007, 32 (6), 394-399 11 C G Varricchio, T B Ades and P S Hinds, A cancer source book for nurses, Jones & Bartlett Learning, 2004 Luận án tiến sĩ 12 Cancer Facts & Figures 2020, Report, A C Society, 2020 13 C H Nguyễn, Cẩm nang phòng trị ung thư, NXB Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, 2021 14 Đ S Lê, Bách khoa Y học - Bệnh học ung thư, Đại học Y khoa Hà Nội, 2010 15 Y T Lee, Y J Tan and C E Oon, Molecular targeted therapy: treating cancer with specificity, Eur J Pharmacol., 2018, 834 188-196 16 L Zhong, Y Li, L Xiong, W Wang, M Wu, T Yuan, W Yang, C Tian, Z Miao and T Wang, Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives, Signal Transduct Target Ther., 2021, (1), 1-48 17 S Hoelder, P A Clarke and P Workman, Discovery of small molecule cancer drugs: successes, challenges and opportunities, Mol Oncol., 2012, (2), 155176 18 T Hideshima, J Qi, R M Paranal, W Tang, E Greenberg, N West, M E Colling, G Estiu, R Mazitschek and J A Perry, Discovery of selective smallmolecule HDAC6 inhibitor for overcoming proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma, Proc Natl Acad Sci., 2016, 113 (46), 13162-13167 19 F Breedveld, Therapeutic monoclonal antibodies, The Lancet, 2000, 355 (9205), 735-740 20 P Khongorzul, C J Ling, F U Khan, A U Ihsan and J Zhang, Antibody– drug conjugates: a comprehensive review, Mol Cancer Res., 2020, 18 (1), 319 21 M Saxena, S H van der Burg, C J Melief and N Bhardwaj, Therapeutic cancer vaccines, Nat Rev Cancer., 2021, 21 (6), 360-378 22 M Montaño-Samaniego, D M Bravo-Estupiđan, O Méndez-Guerrero, E Alarcón-Hernández and M Ibáđez-Hernández, Strategies for Targeting Gene Therapy in Cancer Cells With Tumor-Specific Promoters, Front Oncol., 2020, 10 2671 23 J B Wright, The chemistry of the benzimidazoles, Chem Rev., 1951, 48 (3), 397-541 24 N Srestha, J Banerjee and S Srivastava, A review on chemistry and biological significance of benzimidazole nucleus, IOSR J Pharm., 2014, (12), 28-41 Luận án tiến sĩ 25 T.-S Tran, M.-T Le, T.-D Tran and K.-M Thai, Design of Curcumin and Flavonoid Derivatives with Acetylcholinesterase and Beta-Secretase Inhibitory Activities Using in Silico Approaches, Molecules, 2020, 25 (16), 3644 26 A Saberi, Effects of Benzimidazole derivatives on digestive system and cardiovascular system, JPHS, 2012, (4), 99-107 27 M Noolvi, S Agrawal, H Patel, A Badiger, M Gaba and A Zambre, Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activity of novel azetidine-2-one derivatives of 1H-benzimidazole, Arab J Chem., 2014, (2), 219-226 28 J M Gardiner, C R Loyns, A Burke, A Khan and N Mahmood, Synthesis and HIV-1 inhibition of novel benzimidazole derivatives, Bioorganic Med Chem Lett., 1995, (12), 1251-1254 29 K Starčević, M Kralj, K Ester, I Sabol, M Grce, K Pavelić and G Karminski-Zamola, Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2substituted-5-amidino-benzimidazoles, Bioorg Med Chem., 2007, 15 (13), 4419-4426 30 M Taha, A Mosaddik, F Rahim, S Ali, M Ibrahim and N B Almandil, Synthesis, antiglycation and antioxidant potentials of benzimidazole derivatives, J King Saud Univ Sci., 2020, 32 (1), 191-194 31 A M Youssef, A Malki, M H Badr, R Y Elbayaa and A S Sultan, Synthesis and anticancer activity of novel benzimidazole and benzothiazole derivatives against HepG2 liver cancer cells, Med Chem., 2012, (2), 151-162 32 J R Kumar, J Jawahar L and D Pathak, Synthesis of benzimidazole derivatives: as anti-hypertensive agents, J Chem., 2006, (4), 278-285 33 N K N A Zawawi, M Taha, N Ahmat, A Wadood, N H Ismail, F Rahim, S S Azam and N Abdullah, Benzimidazole derivatives as new α-glucosidase inhibitors and in silico studies, Bioorg Chem., 2016, 64 29-36 34 M Gaba, S Singh and C Mohan, Benzimidazole: an emerging scaffold for analgesic and anti-inflammatory agents, Eur J Med Chem., 2014, 76 494505 35 L Feiler, T Raimann, T Eichenberger and M Hügin, WO2004050768A3, Benzimidazole-pyridone-based azo dyes, 2007 Luận án tiến sĩ 36 J Gotze, H Depoorter and T H Ghys, US3623882A, Benzimidazole derivatives and their use in photography, 1971 37 J.-P Rocher and D Cavey, US5446059A, Benzimidazole-derived compounds, method for preparing the same, and therapeutical and cosmetic uses thereof, 1995 38 B Shroot, J Eustache and J.-M Bernardon, US4920140A, Benzimidazole derivatives and their thereapeutic and cosmetic use, 1990 39 A Kamal, V Srinivasulu, M Sathish, Y Tangella, V L Nayak, M N Rao, N Shankaraiah and N Nagesh, Palladium‐Catalyzed Aryl C H Activation and Tandem ortho‐Hydroxylation/Alkoxylation of 2‐Aryl Benzimidazoles: Cytotoxicity and DNA‐Binding Studies, Asian J Org Chem., 2014, (1), 6876 40 M J Akhtar, A A Khan, Z Ali, R P Dewangan, M Rafi, M Q Hassan, M S Akhtar, A A Siddiqui, S Partap and S Pasha, Synthesis of stable benzimidazole derivatives bearing pyrazole as anticancer and EGFR receptor inhibitors, Bioorg Chem., 2018, 78 158-169 41 H T B Bui, Q T K Ha, W K Oh, D D Vo, Y N T Chau, C T K Tu, E C Pham, P T Tran, L T Tran and H Van Mai, Microwave assisted synthesis and cytotoxic activity evaluations of new benzimidazole derivatives, Tetrahedron Lett., 2016, 57 (8), 887-891 42 U A Çevik, D Osmaniye, B K Çavuşoğlu, B N Sağlik, S Levent, S Ilgin, N Ö Can, Y Özkay and Z A Kaplancikli, Synthesis of novel benzimidazole– oxadiazole derivatives as potent anticancer activity, Med Chem Res., 2019, 28 (12), 2252-2261 43 U Acar Çevik, B N Sağlık, D Osmaniye, S Levent, B Kaya Çavuşoğlu, A B Karaduman, Ö Atlı Eklioğlu, Y Özkay and Z A Kaplancıklı, Synthesis, anticancer evaluation and molecular docking studies of new benzimidazole-1, 3, 4-oxadiazole derivatives as human topoisomerase types I poison, J Enzyme Inhib Med Chem., 2020, 35 (1), 1657-1673 44 P Ertl, E Altmann and J M McKenna, The most common functional groups in bioactive molecules and how their popularity has evolved over time, Journal of medicinal chemistry, 2020, 63 (15), 8408-8418 Luận án tiến sĩ 45 L M Dudd, E Venardou, E Garcia-Verdugo, P Licence, A J Blake, C Wilson and M Poliakoff, Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water, Green Chem., 2003, (2), 187-192 46 J Lu, B Yang and Y Bai, Microwave irradiation synthesis of 2-substituted benzimidazoles using PPA as a catalyst under solvent-free conditions, Synth Commun., 2002, 32 (24), 3703-3709 47 K Niknam and A Fatehi-Raviz, Synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles by microwave in the presence of alumina-methanesulfonic acid, J Iran Chem Soc., 2007, (4), 438-443 48 R Wang, X.-x Lu, X.-q Yu, L Shi and Y Sun, Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation, J Mol Catal A Chem., 2007, 266 (1-2), 198-201 49 M A Chari, D Shobha and T Sasaki, Room temperature synthesis of benzimidazole derivatives using reusable cobalt hydroxide (II) and cobalt oxide (II) as efficient solid catalysts, Tetrahedron Lett., 2011, 52 (43), 55755580 50 R Trivedi, S K De and R A Gibbs, A convenient one-pot synthesis of 2substituted benzimidazoles, J Mol Catal A Chem., 2006, 245 (1-2), 8-11 51 S M Inamdar, V K More and S K Mandal, CuO nano-particles supported on silica, a new catalyst for facile synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles, Tetrahedron Lett., 2013, 54 (6), 579-583 52 C E Phạm and T B H Bùi, Tổng hợp dẫn xuất 2-benzimidazolyl-4-oxo-4Hquinolizine phương pháp hỗ trợ vi sóng, Tạp chí Khoa học Trường Đại học Cần Thơ, 2015, 37 75-81 53 S I Alaqeel, Synthetic approaches to benzimidazoles from o- phenylenediamine: A literature review, J Saudi Chem Soc., 2017, 21 (2), 229237 54 R J Sundberg, The chemistry of indoles, Elsevier, Netherlands, 1970 55 Q S Trần, Cơ Sở Hố Học Dị Vịng, Nhà xuất Đại học Sư phạm, 2012 56 R A Friesner, J L Banks, R B Murphy, T A Halgren, J J Klicic, D T Mainz, M P Repasky, E H Knoll, M Shelley and J K Perry, Glide: a new Luận án tiến sĩ approach for rapid, accurate docking and scoring Method and assessment of docking accuracy, J Med Chem., 2004, 47 (7), 1739-1749 57 Y Ban, Y Murakami, Y Iwasawa, M Tsuchiya and N Takano, Indole alkaloids in medicine, Med Res Rev., 1988, (2), 231-308 58 M Vautier, C Guillard and J.-M Herrmann, Photocatalytic degradation of dyes in water: case study of indigo and of indigo carmine, J Catal., 2001, 201 (1), 46-59 59 M J Hu, B Zhang, H K Yang, Y Liu, Y R Chen, T Z Ma, L Lu, W W You and P L Zhao, Design, synthesis and molecular docking studies of novel indole–pyrimidine hybrids as tubulin polymerization inhibitors, Chem Biol Drug Des., 2015, 86 (6), 1491-1500 60 Y L Zhang, Y J Qin, D J Tang, M R Yang, B Y Li, Y T Wang, H Y Cai, B Z Wang and H L Zhu, Synthesis and Biological Evaluation of 1‐ Methyl‐1H‐indole–Pyrazoline Hybrids as Potential Tubulin Polymerization Inhibitors, ChemMedChem, 2016, 11 (13), 1446-1458 61 P S Ramya, S Angapelly, L Guntuku, C S Digwal, B N Babu, V Naidu and A Kamal, Synthesis and biological evaluation of curcumin inspired indole analogues as tubulin polymerization inhibitors, Eur J Med Chem., 2017, 127 100-114 62 A Córdova, S.-i Watanabe, F Tanaka, W Notz and C F Barbas, A highly enantioselective route to either enantiomer of both α-and β-amino acid derivatives, J Am Chem Soc., 2002, 124 (9), 1866-1867 63 D F Taber and P K Tirunahari, Indole synthesis: a review and proposed classification, Tetrahedron, 2011, 67 (38), 7195 64 H Zhao and A Caflisch, Discovery of ZAP70 inhibitors by high-throughput docking into a conformation of its kinase domain generated by molecular dynamics, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23 (20), 5721-5726 65 B Trost, The atom economy a search for synthetic efficiency, Science, 1991, 254 (5037), 1471-1477 66 G Sartori, R Ballini, F Bigi, G Bosica, R Maggi and P Righi, Protection (and deprotection) of functional groups in organic synthesis by heterogeneous catalysis, Chem Rev., 2004, 104 (1), 199-250 Luận án tiến sĩ 67 A K Chakraborti and G Kaur, One-pot synthesis of nitriles from aldehydes under microwave irradiation: influence of the medium and mode of microwave irradiation on product formation, Tetrahedron, 1999, 55 (46), 13265-13268 68 J F A Filho, B C Lemos, A S de Souza, S Pinheiro and S J Greco, Multicomponent Mannich reactions: General aspects, methodologies and applications, Tetrahedron, 2017, 73 (50), 6977-7004 69 G Roman, Mannich bases in medicinal chemistry and drug design, Eur J Med Chem., 2015, 89 743-816 70 Đ C Phan, Các Quá Trình Cơ Bản Tổng Hợp Hoá Dược Hữu Cơ, NXB Bách Khoa Hà Nội, 2012 71 A E Shchekotikhin, A A Shtil, Y N Luzikov, T V Bobrysheva, V N Buyanov and M N Preobrazhenskaya, 3-Aminomethyl derivatives of 4, 11dihydroxynaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-dione for circumvention of anticancer drug resistance, Bioorg Med Chem., 2005, 13 (6), 2285-2291 72 A Kumar, M K Gupta and M Kumar, L-Proline catalysed multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction under solvent-free conditions, Green Chem., 2012, 14 (2), 290-295 73 A Kumar, M K Gupta, M Kumar and D Saxena, Micelle promoted multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction in water, RSC Adv., 2013, (6), 1673-1678 74 M Vijayachandrasakar, M Sivakami and S Rajeswari, Evaluation of antimicrobial, anti-cancer, and anti-oxidant activity of novel 1-((1H-indol3yl)(phenyl) methyl) pyrrolidine-2, 5-dione Mannich base, Int J Pharm Sci Rev Res., 2015, 33 178-181 75 L.-H Xie, J Cheng, Z.-W Luo and G Lu, Mannich reaction of indole with cyclic imines in water, Tetrahedron Lett., 2018, 59 (5), 457-461 76 K.-M Thai, Q.-H Dong, D.-P Le, M.-T Le and T.-D Tran, Computational Approaches for the Discovery of Novel Hepatitis C Virus NS3/4A and NS5B Inhibitors, IGI Global, 2015 77 V.-K Tran-Nguyen, M.-T Le, T Tran, V Truong and K Thai, Peramivir binding affinity with influenza A neuraminidase and research on its mutations Luận án tiến sĩ using an induced-fit docking approach, SAR QSAR Environ Res., 2019, 30 (12), 899-917 78 X.-Y Meng, H.-X Zhang, M Mezei and M Cui, Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery, Curr Comput Aided Drug Des., 2011, (2), 146-157 79 N S Pagadala, K Syed and J Tuszynski, Software for molecular docking: a review, Biophys Rev., 2017, (2), 91-102 80 C M Venkatachalam, X Jiang, T Oldfield and M Waldman, LigandFit: a novel method for the shape-directed rapid docking of ligands to protein active sites, J Mol Graph Model., 2003, 21 (4), 289-307 81 F Österberg, G M Morris, M F Sanner, A J Olson and D S Goodsell, Automated docking to multiple target structures: incorporation of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock, Proteins, 2002, 46 (1), 34-40 82 M Rarey, B Kramer, T Lengauer and G Klebe, A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm, J Mol Biol., 1996, 261 (3), 470-489 83 A N Jain, Surflex: fully automatic flexible molecular docking using a molecular similarity-based search engine, J Med Chem., 2003, 46 (4), 499511 84 G Jones, P Willett, R C Glen, A R Leach and R Taylor, Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking, J Mol Biol., 1997, 267 (3), 727-748 85 M Schapira, R Abagyan and M Totrov, Nuclear hormone receptor targeted virtual screening, J Med Chem., 2003, 46 (14), 3045-3059 86 M R Mcgann, H R Almond, A Nicholls, J A Grant and F K Brown, Gaussian docking functions, Biopolymers, 2003, 68 (1), 76-90 87 C R Corbeil, C I Williams and P Labute, Variability in docking success rates due to dataset preparation, J Comput Aided Mol Des., 2012, 26 (6), 775-786 Luận án tiến sĩ 88 O Trott and A J Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J Comput Chem., 2010, 31 (2), 455-461 89 S Ruiz-Carmona, D Alvarez-Garcia, N Foloppe, A B Garmendia-Doval, S Juhos, P Schmidtke, X Barril, R E Hubbard and S D Morley, rDock: a fast, versatile and open source program for docking ligands to proteins and nucleic acids, PLoS Comput Biol., 2014, 10 (4), e1003571 90 W J Allen, T E Balius, S Mukherjee, S R Brozell, D T Moustakas, P T Lang, D A Case, I D Kuntz and R C Rizzo, DOCK 6: Impact of new features and current docking performance, J Comput Chem., 2015, 36 (15), 1132-1156 91 N Moitessier, P Englebienne, D Lee, J Lawandi, Corbeil and CR, Towards the development of universal, fast and highly accurate docking/scoring methods: a long way to go, Br J Pharmacol., 2008, 153 (S1), S7-S26 92 F Tessaro and L Scapozza, How ‘Protein-Docking’ Translates into the New Emerging Field of Docking Small Molecules to Nucleic Acids?, Molecules, 2020, 25 (12), 2749-2764 93 J C Wang, DNA topoisomerases, Annu Rev Biochem., 1996, 65 (1), 635692 94 J J Champoux, DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism, Annu Rev Biochem., 2001, 70 (1), 369-413 95 J L Delgado, C.-M Hsieh, N.-L Chan and H Hiasa, Topoisomerases as anticancer targets, Biochem J., 2018, 475 (2), 373-398 96 M R Redinbo, J J Champoux and W G Hol, Novel insights into catalytic mechanism from a crystal structure of human topoisomerase I in complex with DNA, Biochemistry, 2000, 39 (23), 6832-6840 97 L Stewart, G C Ireton and J J Champoux, The domain organization of human topoisomerase I, J Biol Chem., 1996, 271 (13), 7602-7608 98 M R Redinbo, L Stewart, P Kuhn, J J Champoux and W G Hol, Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA, Science, 1998, 279 (5356), 1504-1513 Luận án tiến sĩ 99 L Stewart, M R Redinbo, X Qiu, W G Hol and J J Champoux, A model for the mechanism of human topoisomerase I, Science, 1998, 279 (5356), 1534-1541 100 M E Wall, M C Wani, C Cook, K H Palmer, A a McPhail and G Sim, Plant antitumor agents I The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1, 2, J Am Chem Soc., 1966, 88 (16), 3888-3890 101 B L Staker, M D Feese, M Cushman, Y Pommier, D Zembower, L Stewart and A B Burgin, Structures of three classes of anticancer agents bound to the human topoisomerase I− DNA covalent complex, J Med Chem., 2005, 48 (7), 2336-2345 102 Y.-H Hsiang, R Hertzberg, S Hecht and L.-F Liu, Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I, J Biol Chem., 1985, 260 (27), 14873-14878 103 M.-A Bjornsti, P Benedetti, G A Viglianti and J C Wang, Expression of human DNA topoisomerase I in yeast cells lacking yeast DNA topoisomerase I: restoration of sensitivity of the cells to the antitumor drug camptothecin, Cancer Res., 1989, 49 (22), 6318-6323 104 T.-K Li and L F Liu, Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs, Annual review of pharmacology and toxicology, 2001, 41 (1), 53-77 105 O Sordet, Q A Khan, K W Kohn and Y Pommier, Apoptosis induced by topoisomerase inhibitors, Curr Med Chem Anticancer Agents, 2003, (4), 271-290 106 I Sović, S Jambon, S K Pavelić, E Markova-Car, N Ilić, S Depauw, M.H David-Cordonnier and G Karminski-Zamola, Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines, Bioorg Med Chem., 2018, 26 (8), 1950-1960 107 C Sheng, Z Miao and W Zhang, New strategies in the discovery of novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitors, Curr Med Chem., 2011, 18 (28), 4389-4409 Luận án tiến sĩ 108 S Bansal, S Sur and V Tandon, Benzimidazoles: Selective inhibitors of topoisomerase I with differential modes of action, Biochemistry, 2018, 58 (6), 809-817 109 J S Kim, Q Sun, B Gatto, C Yu, A Liu, L F Liu and E J LaVoie, Structure-activity relationships of benzimidazoles and related heterocycles as topoisomerase I poisons, Bioorg Med Chem., 1996, (4), 621-630 110 A S Alpan, H S Gunes and Z Topcu, 1H-Benzimidazole derivatives as mammalian DNA topoisomerase I inhibitors, Acta Biochim Pol., 2007, 54 (3), 561-565 111 U Issar, R Arora, T Kumari and R Kakkar, Combined pharmacophoreguided 3D-QSAR, molecular docking, and virtual screening on bisbenzimidazoles and ter-benzimidazoles as DNA–topoisomerase I poisons, Struct Chem., 2019, 30 (4), 1185-1201 112 A L.-F Chan, W.-S Chang, L.-M Chen, C.-M Lee, C.-E Chen, C.-M Lin and J.-L Hwang, Evodiamine stabilizes topoisomerase I-DNA cleavable complex to inhibit topoisomerase I activity, Molecules, 2009, 14 (4), 13421352 113 R Chaniyara, S Tala, C.-W Chen, X Zang, R Kakadiya, L.-F Lin, C.-H Chen, S.-I Chien, T.-C Chou and T.-H Tsai, Novel antitumor indolizino [6, 7-b] indoles with multiple modes of action: DNA cross-linking and topoisomerase I and II inhibition, J Med Chem., 2013, 56 (4), 1544-1563 114 C Zhang, Y Qu and B Niu, Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as topoisomerase I inhibitors, Bioorg Med Chem., 2016, 24 (22), 5781-5786 115 B Shu, Q Yu, D.-x Hu, T Che, S.-s Zhang and D Li, Synthesis and biological evaluation of novel indole-pyrazoline hybrid derivatives as potential topoisomerase inhibitors, Bioorg Med Chem Lett., 2020, 30 (4), 126925 116 G Dong, C Sheng, S Wang, Z Miao, J Yao and W Zhang, Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents, J Med Chem., 2010, 53 (21), 7521-7531 Luận án tiến sĩ 117 B Eren and Y Bekdemir, Simple, mild, and highly efficient synthesis of 2substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles, Quim Nova, 2014, 37 (4), 643-647 118 U C Rajesh, R Kholiya, V S Pavan and D S Rawat, Catalyst-free, ethylene glycol promoted one-pot three component synthesis of 3-amino alkylated indoles via Mannich-type reaction, Tetrahedron Lett., 2014, 55 (18), 29772981 119 A Jindal and S Vasudevan, Molecular Conformation and Hydrogen Bond Formation in Liquid Ethylene Glycol, J Phys Chem., 2020, 124 (41), 91369143 120 M Krest’yaninov, A Titova and A Zaichikov, Intra-and intermolecular hydrogen bonds in ethylene glycol, monoethanolamine, and ethylenediamine, Russ J Phys Chem., 2014, 88 (12), 2114-2120 121 E Chacon, D Acosta and J J Lemasters, Primary cultures of cardiac myocytes as in vitro models for pharmacological and toxicological assessments, In Vitro Methods Pharm Res., 1997, 209-223 122 T Mosmann, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, J Immunol Methods, 1983, 65 (1-2), 55-63 123 ChemDraw 19.1, https://perkinelmer-chemscript- x64.software.informer.com/19.1/, truy cập ngày 22/5/2019 124 Molecular operating environment (MOE) 2015.10, https://www.chemcomp.com/Products.htm, truy cập ngày 18/10/2019 125 Sybyl-X 1.1, https://sybyl-x.software.informer.com/1.1/, truy cập ngày 02/01/2020 126 LeadIT 2.1 8, https://www.biosolveit.de/LeadIT/, truy cập ngày 10/2/2020 127 Discovery Studio Visualizer 4.0, https://discover.3ds.com/discovery-studiovisualizer-download, truy cập ngày 16/8/2020 128 G Navarrete‐Vázquez, H Moreno‐Diaz, S Estrada‐Soto, M Torres‐Piedra, I León‐Rivera, H Tlahuext, O Moz‐Miz and H Torres‐Gómez, Microwave‐Assisted One‐Pot Synthesis of 2‐(Substituted phenyl)‐1 H‐ benzimidazole Derivatives, Synth Commun., 2007, 37 (17), 2815-2825 Luận án tiến sĩ 129 R V Viesser, L C Ducati, C F Tormena and J Autschbach, The halogen effect on the 13 C NMR chemical shift in substituted benzenes, Phys Chem Chem Phys., 2018, 20 (16), 11247-11259 130 A S Al-Bogami, T S Saleh, A E Mekky and M R Shaaban, Microwave assisted regioselective synthesis and 2D-NMR studies of novel azoles and azoloazines utilizing fluorine-containing building Blocks, J Mol Struct., 2016, 1121 167-179 131 W R Dolbier Jr, Guide to fluorine NMR for organic chemists, John Wiley & Sons, 2016 132 V Sridharan, S Saravanan, S Muthusubramanian and S Sivasubramanian, NMR investigation of hydrogen bonding and 1, 3‐tautomerism in 2‐(2‐ hydroxy‐5‐substituted‐aryl) benzimidazoles, Magnetic Resonance in Chemistry, 2005, 43 (7), 551-556 133 H Claussen, I Dramburg, M Gastreich, S Hindle, A Kamper, B Kramer, M Lilienthal, G Muller and M Rarey, User & Technical Reference as Part of LeadIT 2.3, BioSolveIT GmbH, 2017, Augustin, Germany 134 T Andoh, K Ishii, Y Suzuki, Y Ikegami, Y Kusunoki, Y Takemoto and K Okada, Characterization of a mammalian mutant with a camptothecinresistant DNA topoisomerase I, Proc Natl Acad Sci., 1987, 84 (16), 55655569 135 Y Fan, J N Weinstein, K Kohn, L Shi and Y Pommier, Molecular modeling studies of the DNA− topoisomerase I ternary cleavable complex with camptothecin, J Med Chem., 1998, 41 (13), 2216-2226 Luận án tiến sĩ