Luận án tiến sĩ hóa học nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của benzimidazole và indole

LỜI CẢM ƠN - -Xin cảm ơn PSG TS Hoàng Thị Kim Dung – người thầy lớn – người chị – người bạn – người quan trọng suốt hành trình dài, từ lúc cịn ý tưởng đến hình thành nên luận án người dìu dắt tơi từ lúc chập chững bước chân vào đường nghiên cứu khoa học, đồng hành cung bậc cảm xúc hành trình gian nan vơ thú vị Chân thành cảm ơn GS TS Thái Khắc Minh – người hướng dẫn đến lĩnh vực hoàn toàn – phần tiền đề quan trọng luận án – giúp chạm đến cánh cổng đường nghiên cứu khoa học, củng cố cho tầm nhìn tiến hơn, tồn diện đường nghiên cứu Xin cảm ơn TS Nguyễn Thành Danh – người có góp ý hướng dẫn hữu ích cho tơi q trình viết công bố, chia sẻ ý tưởng khoa học mẻ cho với niềm say mê đáng ngưỡng mộ Xin gửi lời cảm ơn thầy, giảng dạy cho tơi q trình học tập Học Viện Khoa học Công nghệ – ngồi kiến thức, ý tưởng sáng tạo, nghiêm túc lịng say mê với cơng việc nghiên cứu điều đáng quý thầy, cô trao cho Cảm ơn thầy cô anh chị công tác Học Viện Khoa học Công nghệ - cầu nối quan trọng cho tơi hồn thành hành trình Xin cảm ơn thầy, cô cấp hội đồng – ý kiến đóng góp, phản biện sâu sát thầy, cô giúp tơi có luận án ngày hoàn thiện Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy, cô, anh, chị em làm việc Viện Cơng nghệ Hóa học, đặc biệt thầy Đặng Chí Hiền, anh Dương Phước Đạt, anh Phùng Văn Trung, chị Nguyễn Thị Hồng Nơ, anh Nguyễn Trí, anh Nguyễn Minh Tý, chị Ngô Thị Quỳnh Như, anh Nguyễn Tấn Phát chị Trần Bội An – gắn bó động viên tơi suốt q trình công tác chia sẻ kinh nghiệm quý báu mình, giúp cho tơi vượt qua khó khăn trình làm luận án Đặc biệt cảm ơn em Nguyễn Thị Hồng An, em Nguyễn Thị Cẩm Thu, em Nguyễn Hoàng Phúc em Nguyễn Văn Thạnh – em đồng hành thời điểm quan trọng hỗ trợ cho cách nhiệt tình cơng việc suốt thời gian thực luận án Xin cảm ơn cô, thầy, chị, anh, bạn em – người đồng hành tơi dù đoạn hành trình ngắn mà tơi khơng thể kể hết đây, góp phần, hỗ trợ cho tơi hồn thành luận án Cuối cùng, khơng thể viết nên dịng cảm ơn khơng có gia đình, Ba Mẹ hỗ trợ cho cung đường không kể đến công lao mình! Con xin cảm ơn Ba Mẹ! Xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 HUỲNH THỊ KIM CHI LỜI CAM ĐOAN Luận án Tiến sĩ Hóa học: “Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất benzimidazole indole” thực hiện, số liệu, kết trung thực Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 Nghiên cứu sinh Huỳnh Thị Kim Chi i MỤC LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt .iv Danh mục bảng .vi Danh mục sơ đồ .vii Danh mục hình, ảnh viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương ung thư 1.1.1 Giới thiệu chung 1.1.2 Phương pháp điều trị 1.2 Giới thiệu benzimidazole 1.2.1 Đặc điểm chung 1.2.2 Tình hình nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất có khung benzimidazole 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole 14 1.3 Giới thiệu indole 17 1.3.1 Đặc điểm chung 17 1.3.2 Tình hình nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất có khung indole 19 1.3.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất indole 21 1.4 Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 26 1.4.1 Docking phân tử (molecular docking) 26 1.4.2 Tổng quan phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 29 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 35 2.1 Hóa chất, dụng cụ, thiết bị, 35 2.1.1 Các hóa chất tổng hợp 35 2.1.2 Dụng cụ thiết bị 36 2.2 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole indole 37 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 37 2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất indole dựa phản ứng Mannich đa hợp phần 42 2.2.1 Sắc ký lớp mỏng (TLC) 45 ii 2.2.2 Rửa nhiều lần dung môi 45 2.2.3 Kết tinh 45 2.2.4 Sắc ký cột (CC) 45 2.2.4 Sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 46 2.2.5 Đo điểm nóng chảy 46 2.2.6 Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) 46 2.2.7 Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS) 46 2.2.8 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 46 2.3 Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất benzimidazole indole 47 2.3.1 Nguyên tắc xác định 47 2.3.2 Cách tiến hành 48 2.3.3 Đánh giá kết 48 2.4 Xây dựng mơ hình docking phân tử 48 2.4.1 Chuẩn bị sở liệu 49 2.4.2 Docking lặp lại (re-docking) 51 2.4.3 Docking ligand với mục tiêu tác động đánh giá kết 52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 53 3.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole indole 53 3.1.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 53 3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất indole 55 3.2 Xác định cấu trúc dẫn xuất benzimidazole indole 57 3.2.1 Xác định cấu trúc 64 dẫn xuất benzimidazole 57 3.2.2 Xác định cấu trúc 14 dẫn xuất indole 110 3.3 Hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất benzimidazole indole 125 3.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất benzimidazole 125 3.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất indole 133 3.3.3 Đánh giá khả gây độc tế bào thường dẫn xuất benzimidazole indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt 138 3.4 Các mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất benzimidazole indole 139 iii 3.4.1 Mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt phức hợp TopI-DNA 140 3.4.2 Mơ hình gắn kết phân tử docking dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt phức hợp TopI-DNA 143 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 148 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 152 TÀI LIỆU THAM KHẢO 153 iv Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt AcOH Acetic acid br s broad singlet Mũi đơn rộng CC Chromatography Column Sắc ký cột CC50 The 50% cytotoxic concentration Nồng độ gây độc 50% CPT Camptothecin Công Thức Phân Tử CTPT d Doublet Mũi đôi DAD Diode Array Detector Đầu dò Diode Array dd doublet of doublet Mũi đôi đôi DEPT Detortionless Enhancement by Polarization Phổ DEPT Transfer DMA Dimethylacetamide DMSO Dimethyl Sulfoxide DMF Dimethylformamide DNA Deoxyribonucleic Acid EG Ethylene glycol EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol FTIR Fourier-transform infrared Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier h Hour Giờ HPLC High-Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence Phổ tương tác dị nhân qua nhiều nối HR-ESI-MS High Resolution Electrospray Ionisation Mass Phổ khối lượng phun mù HSQC Spectrometry ion hóa phân giải cao Heteronuclear Single Quantum Correlation Phổ tương tác dị nhân qua nối v ID Identification Định danh IC50 Inhibitory Concentration 50% Nồng độ ức chế 50 % J Coupling constant Hằng số ghép m Multiplet Mũi đa MCRs Multicomponent reactions Các phản ứng đa hợp phần MeOH Methanol MsOH Methanesulfonic acid MW Microwave nm Nanometer NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân RT (rt) Room Temperature Nhiệt độ phòng RMSD Root-mean-square deviation Độ lệch gốc-trung bình- Lị vi sóng bình phương OD Optical Density Mật độ quang PDB Protein Data Bank Ngân hàng liệu protein Phụ lục PL ppm parts per million Phần triệu s Singlet Mũi đơn SAR Structure-Activity Relationship Mối quan hệ hoạt tính cấu trúc SD Standard deviation SDS Sodium dodecyl sulfate Độ lệch chuẩn Số Thứ Tự STT t Triplet Mũi ba TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng TMS TetramethylSilane TopI-DNA Topoisomerase I-DNA δ Chemical shift  Micro Độ dịch chuyển hóa học vi Danh mục bảng Bảng 1.1 Hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất sulfonyl bisbenzimidazole Bảng 1.2 Hoạt tính sinh học dẫn xuất benzimidazole chứa vòng pyrazole .10 Bảng 1.3 Giá trị IC50 dẫn xuất 4a-4s .11 Bảng 1.4 Cấu trúc dẫn xuất benzimidazole- 1,3,4-oxadiazole 13 Bảng 1.5 Hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất 5a-5o, doxorubicin Hoechst 33342 .13 Bảng 2.1 Các hóa chất sử dụng q trình tổng hợp 35 Bảng 2.2 Các dụng cụ thiết bị sử dụng tổng hợp 36 Bảng 2.3 Cấu trúc dẫn xuất benzimidazole tổng hợp 37 Bảng 2.4 Cấu trúc dẫn xuất indole tổng hợp 42 Bảng 2.5 Các phần mềm thiết bị sử dụng trình docking 48 Bảng 3.1 Cấu trúc hiệu suất tổng hợp dẫn xuất benzimidazole tổng hợp 53 Bảng 3.2 Cấu trúc hiệu suất dẫn xuất indole tổng hợp .55 Bảng 3.3 Kết gây độc tế bào dẫn xuất benzimidazole 125 Bảng 3.4 Kết gây độc tế bào dẫn xuất indole 134 Bảng 3.5 Kết gây độc tế bào ung thư tế bào thường dẫn xuất 53H, 5MM, IPM BPM 138 Bảng 3.6 Kết re-docking với phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) 139 Bảng 3.7 Kết docking ba dẫn xuất benzimidazole 5MM, 53H 3BO camptothecin phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) 140 Bảng 3.8 Kết docking dẫn xuất indole tốt camptothecin enzyme 1T8I .143 vii Danh mục sơ đồ Sơ đồ 1.1 Một số phản ứng ngưng tụ vòng benzimidazole o-phenylendiamine mono acid dicarboxylic acid 15 Sơ đồ 1.2 Các phản ứng ngưng tụ khung benzimidazole từ o-phenylendiamine với aldehyde 16 Sơ đồ 1.3 Một số phản ứng đóng vòng benzimidazole từ o-phenylendiamine dẫn xuất acid anhydride 16 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ o-phenylendiamine với ortho-ester .17 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất 2,5-dimethylbenzimidazole 17 Sơ đồ 1.6 Các phản ứng đóng vịng indole sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp .22 Sơ đồ 1.7 Các phản ứng đóng vịng indole cổ điển khơng sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp .22 Sơ đồ 1.8 Cơ chế phản ứng Mannich .24 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn xuất 3-aminomethyl indole .25 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất indole phản ứng Mannich sử dụng xúc tác Lproline (trên), chất hoạt động bề mặt SDS nước (dưới) 25 Sơ đồ 1.11 Phản ứng Mannich indole, benzaldehyde succinimide dung môi DMF .26 Sơ đồ 1.12 Phản ứng Mannich tổng hợp dẫn xuất indole sử dụng MsOH TBAI 26 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 37 Sơ đồ 2.2 Cơ chế phản ứng đóng vịng benzimidazole 41 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp dẫn xuất indole 42 Sơ đồ 2.4 Cơ chế phản ứng Mannich tạo dẫn xuất 3-aminoalkylated indole 45 Sơ đồ 2.5 Sự chuyển hoá muối MTT tác động ty thể .47 151 Tiếp tục nghiên cứu mở rộng xây dựng mơ hình docking để sàng lọc in silico dẫn xuất benzimidazole, indole, cấu trúc thuốc khác, với đích tác động phức hợp TopI-DNA nhằm tìm kiếm tác nhân điều trị ung thư DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Trong nước Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Ly Thi Chanh Tri, Le Anh Thy, Ngo Ngoc Dung, Do Thi Hong Tuoi, Hoang Thi Kim Dung, Rapid and green synthesis of some benzimidazole and indole derivatives as novel anticancer agents, Tạp chí Hóa học, 2018, 56(6E1), 336-341 Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Tran Ngoc Hoang Son, Hoang Thi Kim Dung, Convenient synthesis, characterization and tyrosinase inhibitory property of 2-phenyl-1H-benzimidazoles, Tạp chí Hóa học, 2019, 57(4e3,4), 350354 Quốc tế Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Ngoc-Hoang-Son Tran, ThanhDanh Nguyen, Thi-Kim-Dung Hoang, A facile and efficient synthesis of benzimidazole as potential anticancer agents, Journal of Chemical Sciences, 2020, 132 (84), 1-9 (Q3, IF = 1,573) Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Thi-Cam-Thu Nguyen, Thi-KimDung Hoang, Synthesis and insight into the structure–activity relationships of 2phenylbenzimidazoles as prospective anticancer agents, RSC Advances, 2020, 10, 20543–20551 (Q1, IF = 3,361) Thi-Kim-Chi Huynh, Kim-Khanh-Huy Ngo, Hoang-Phuc Nguyen, Hoai-Khanh Dang, Van-Trung Phung, Khac-Minh Thai, Thi-Kim-Dung Hoang, Catalyst-free and multicomponent synthesis of 3-aminoalkylated indoles via Mannich-type reaction: multitargeted anticancer, tyrosinase and α-glucosidase inhibitory activities, New Journal of Chemistry, 2021, 45, 18183-18191 (Q1, IF = 3,591) TÀI LIỆU THAM KHẢO D G Brown and H J Wobst, A Decade of FDA-Approved Drugs (2010– 2019): Trends and Future Directions, J Med Chem., 2021, 64 (5), 2312– 2338 B W Stewart and P Kleihues, World cancer report, 2003, D Basile, V Pelizzari, M Vitale and F Puglisi, Most frequent toxicity and new side effects of novel drugs and treatments in breast cancer, VI European conference on cured and chronic cancer patients, 2016 D V LaBarbera and E B Skibo, Synthesis of imidazo [1, 5, 4-de] quinoxalin9-ones, benzimidazole analogues of pyrroloiminoquinone marine natural products, Bioorg Med Chem., 2005, 13 (2), 387-395 S Yadav, D Sinha, S K Singh and V K Singh, Novel benzimidazole analogs as inhibitors of EGFR tyrosine kinase, Chem Biol Drug Des., 2012, 80 (4), 625-630 P Luder, B Siffert, F Witassek, F Meister and J Bircher, Treatment of hydatid disease with high oral doses of mebendazole, Eur J Clin Pharmacol., 1986, 31 (4), 443-448 G Sathaiah, A R Kumar, A C Shekhar, K Raju, P S Rao, B Narsaiah, A R Reddy, D Lakshmi and B Sridhar, Design and synthesis of positional isomers of 1-alkyl-2-trifluoromethyl-5 or 6-substituted benzimidazoles and their antimicrobial activity, Med Chem Res., 2013, 22 (3), 1229-1237 P A Willumsen, J E Johansen, U Karlson and B M Hansen, Isolation and taxonomic affiliation of N-heterocyclic aromatic hydrocarbon-transforming bacteria, Appl Microbiol Biotechnol., 2005, 67 (3), 420-428 M Tonelli, M Simone, B Tasso, F Novelli, V Boido, F Sparatore, G Paglietti, S Pricl, G Giliberti and S Blois, Antiviral activity of benzimidazole derivatives II Antiviral activity of 2-phenylbenzimidazole derivatives, Bioorg Med Chem., 2010, 18 (8), 2937-2953 10 S N Young, How to increase serotonin in the human brain without drugs, J Psychiatry Neurosci., 2007, 32 (6), 394-399 11 C G Varricchio, T B Ades and P S Hinds, A cancer source book for nurses, Jones & Bartlett Learning, 2004 12 Cancer Facts & Figures 2020, Report, A C Society, 2020 13 C H Nguyễn, Cẩm nang phòng trị ung thư, NXB Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, 2021 14 Đ S Lê, Bách khoa Y học - Bệnh học ung thư, Đại học Y khoa Hà Nội, 2010 15 Y T Lee, Y J Tan and C E Oon, Molecular targeted therapy: treating cancer with specificity, Eur J Pharmacol., 2018, 834 188-196 16 L Zhong, Y Li, L Xiong, W Wang, M Wu, T Yuan, W Yang, C Tian, Z Miao and T Wang, Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives, Signal Transduct Target Ther., 2021, (1), 1-48 17 S Hoelder, P A Clarke and P Workman, Discovery of small molecule cancer drugs: successes, challenges and opportunities, Mol Oncol., 2012, (2), 155176 18 T Hideshima, J Qi, R M Paranal, W Tang, E Greenberg, N West, M E Colling, G Estiu, R Mazitschek and J A Perry, Discovery of selective smallmolecule HDAC6 inhibitor for overcoming proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma, Proc Natl Acad Sci., 2016, 113 (46), 13162-13167 19 F Breedveld, Therapeutic monoclonal antibodies, The Lancet, 2000, 355 (9205), 735-740 20 P Khongorzul, C J Ling, F U Khan, A U Ihsan and J Zhang, Antibody– drug conjugates: a comprehensive review, Mol Cancer Res., 2020, 18 (1), 319 21 M Saxena, S H van der Burg, C J Melief and N Bhardwaj, Therapeutic cancer vaccines, Nat Rev Cancer., 2021, 21 (6), 360-378 22 M Montaño-Samaniego, D M Bravo-Estupiñan, O Méndez-Guerrero, E Alarcón-Hernández and M Ibáđez-Hernández, Strategies for Targeting Gene Therapy in Cancer Cells With Tumor-Specific Promoters, Front Oncol., 2020, 10 2671 23 J B Wright, The chemistry of the benzimidazoles, Chem Rev., 1951, 48 (3), 397-541 24 N Srestha, J Banerjee and S Srivastava, A review on chemistry and biological significance of benzimidazole nucleus, IOSR J Pharm., 2014, (12), 28-41 25 T.-S Tran, M.-T Le, T.-D Tran and K.-M Thai, Design of Curcumin and Flavonoid Derivatives with Acetylcholinesterase and Beta-Secretase Inhibitory Activities Using in Silico Approaches, Molecules, 2020, 25 (16), 3644 26 A Saberi, Effects of Benzimidazole derivatives on digestive system and cardiovascular system, JPHS, 2012, (4), 99-107 27 M Noolvi, S Agrawal, H Patel, A Badiger, M Gaba and A Zambre, Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activity of novel azetidine-2-one derivatives of 1H-benzimidazole, Arab J Chem., 2014, (2), 219-226 28 J M Gardiner, C R Loyns, A Burke, A Khan and N Mahmood, Synthesis and HIV-1 inhibition of novel benzimidazole derivatives, Bioorganic Med Chem Lett., 1995, (12), 1251-1254 29 K Starčević, M Kralj, K Ester, I Sabol, M Grce, K Pavelić and G Karminski-Zamola, Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2substituted-5-amidino-benzimidazoles, Bioorg Med Chem., 2007, 15 (13), 4419-4426 30 M Taha, A Mosaddik, F Rahim, S Ali, M Ibrahim and N B Almandil, Synthesis, antiglycation and antioxidant potentials of benzimidazole derivatives, J King Saud Univ Sci., 2020, 32 (1), 191-194 31 A M Youssef, A Malki, M H Badr, R Y Elbayaa and A S Sultan, Synthesis and anticancer activity of novel benzimidazole and benzothiazole derivatives against HepG2 liver cancer cells, Med Chem., 2012, (2), 151-162 32 J R Kumar, J Jawahar L and D Pathak, Synthesis of benzimidazole derivatives: as anti-hypertensive agents, J Chem., 2006, (4), 278-285 33 N K N A Zawawi, M Taha, N Ahmat, A Wadood, N H Ismail, F Rahim, S S Azam and N Abdullah, Benzimidazole derivatives as new α-glucosidase inhibitors and in silico studies, Bioorg Chem., 2016, 64 29-36 34 M Gaba, S Singh and C Mohan, Benzimidazole: an emerging scaffold for analgesic and anti-inflammatory agents, Eur J Med Chem., 2014, 76 494505 35 L Feiler, T Raimann, T Eichenberger and M Hügin, WO2004050768A3, Benzimidazole-pyridone-based azo dyes, 2007 36 J Gotze, H Depoorter and T H Ghys, US3623882A, Benzimidazole derivatives and their use in photography, 1971 37 J.-P Rocher and D Cavey, US5446059A, Benzimidazole-derived compounds, method for preparing the same, and therapeutical and cosmetic uses thereof, 1995 38 B Shroot, J Eustache and J.-M Bernardon, US4920140A, Benzimidazole derivatives and their thereapeutic and cosmetic use, 1990 39 A Kamal, V Srinivasulu, M Sathish, Y Tangella, V L Nayak, M N Rao, N Shankaraiah and N Nagesh, Palladium‐Catalyzed Aryl C H Activation and Tandem ortho‐Hydroxylation/Alkoxylation of 2‐Aryl Benzimidazoles: Cytotoxicity and DNA‐Binding Studies, Asian J Org Chem., 2014, (1), 6876 40 M J Akhtar, A A Khan, Z Ali, R P Dewangan, M Rafi, M Q Hassan, M S Akhtar, A A Siddiqui, S Partap and S Pasha, Synthesis of stable benzimidazole derivatives bearing pyrazole as anticancer and EGFR receptor inhibitors, Bioorg Chem., 2018, 78 158-169 41 H T B Bui, Q T K Ha, W K Oh, D D Vo, Y N T Chau, C T K Tu, E C Pham, P T Tran, L T Tran and H Van Mai, Microwave assisted synthesis and cytotoxic activity evaluations of new benzimidazole derivatives, Tetrahedron Lett., 2016, 57 (8), 887-891 42 U A Çevik, D Osmaniye, B K Çavuşoğlu, B N Sağlik, S Levent, S Ilgin, N Ö Can, Y Özkay and Z A Kaplancikli, Synthesis of novel benzimidazole– oxadiazole derivatives as potent anticancer activity, Med Chem Res., 2019, 28 (12), 2252-2261 43 U Acar Çevik, B N Sağlık, D Osmaniye, S Levent, B Kaya Çavuşoğlu, A B Karaduman, Ö Atlı Eklioğlu, Y Özkay and Z A Kaplancıklı, Synthesis, anticancer evaluation and molecular docking studies of new benzimidazole-1, 3, 4-oxadiazole derivatives as human topoisomerase types I poison, J Enzyme Inhib Med Chem., 2020, 35 (1), 1657-1673 44 P Ertl, E Altmann and J M McKenna, The most common functional groups in bioactive molecules and how their popularity has evolved over time, Journal of medicinal chemistry, 2020, 63 (15), 8408-8418 45 L M Dudd, E Venardou, E Garcia-Verdugo, P Licence, A J Blake, C Wilson and M Poliakoff, Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water, Green Chem., 2003, (2), 187-192 46 J Lu, B Yang and Y Bai, Microwave irradiation synthesis of 2-substituted benzimidazoles using PPA as a catalyst under solvent-free conditions, Synth Commun., 2002, 32 (24), 3703-3709 47 K Niknam and A Fatehi-Raviz, Synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles by microwave in the presence of alumina-methanesulfonic acid, J Iran Chem Soc., 2007, (4), 438-443 48 R Wang, X.-x Lu, X.-q Yu, L Shi and Y Sun, Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation, J Mol Catal A Chem., 2007, 266 (1-2), 198-201 49 M A Chari, D Shobha and T Sasaki, Room temperature synthesis of benzimidazole derivatives using reusable cobalt hydroxide (II) and cobalt oxide (II) as efficient solid catalysts, Tetrahedron Lett., 2011, 52 (43), 55755580 50 R Trivedi, S K De and R A Gibbs, A convenient one-pot synthesis of 2substituted benzimidazoles, J Mol Catal A Chem., 2006, 245 (1-2), 8-11 51 S M Inamdar, V K More and S K Mandal, CuO nano-particles supported on silica, a new catalyst for facile synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles, Tetrahedron Lett., 2013, 54 (6), 579-583 52 C E Phạm and T B H Bùi, Tổng hợp dẫn xuất 2-benzimidazolyl-4-oxo-4Hquinolizine phương pháp hỗ trợ vi sóng, Tạp chí Khoa học Trường Đại học Cần Thơ, 2015, 37 75-81 53 S I Alaqeel, Synthetic approaches to benzimidazoles from o- phenylenediamine: A literature review, J Saudi Chem Soc., 2017, 21 (2), 229237 54 R J Sundberg, The chemistry of indoles, Elsevier, Netherlands, 1970 55 Q S Trần, Cơ Sở Hố Học Dị Vịng, Nhà xuất Đại học Sư phạm, 2012 56 R A Friesner, J L Banks, R B Murphy, T A Halgren, J J Klicic, D T Mainz, M P Repasky, E H Knoll, M Shelley and J K Perry, Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring Method and assessment of docking accuracy, J Med Chem., 2004, 47 (7), 1739-1749 57 Y Ban, Y Murakami, Y Iwasawa, M Tsuchiya and N Takano, Indole alkaloids in medicine, Med Res Rev., 1988, (2), 231-308 58 M Vautier, C Guillard and J.-M Herrmann, Photocatalytic degradation of dyes in water: case study of indigo and of indigo carmine, J Catal., 2001, 201 (1), 46-59 59 M J Hu, B Zhang, H K Yang, Y Liu, Y R Chen, T Z Ma, L Lu, W W You and P L Zhao, Design, synthesis and molecular docking studies of novel indole–pyrimidine hybrids as tubulin polymerization inhibitors, Chem Biol Drug Des., 2015, 86 (6), 1491-1500 60 Y L Zhang, Y J Qin, D J Tang, M R Yang, B Y Li, Y T Wang, H Y Cai, B Z Wang and H L Zhu, Synthesis and Biological Evaluation of 1‐ Methyl‐1H‐indole–Pyrazoline Hybrids as Potential Tubulin Polymerization Inhibitors, ChemMedChem, 2016, 11 (13), 1446-1458 61 P S Ramya, S Angapelly, L Guntuku, C S Digwal, B N Babu, V Naidu and A Kamal, Synthesis and biological evaluation of curcumin inspired indole analogues as tubulin polymerization inhibitors, Eur J Med Chem., 2017, 127 100-114 62 A Córdova, S.-i Watanabe, F Tanaka, W Notz and C F Barbas, A highly enantioselective route to either enantiomer of both α-and β-amino acid derivatives, J Am Chem Soc., 2002, 124 (9), 1866-1867 63 D F Taber and P K Tirunahari, Indole synthesis: a review and proposed classification, Tetrahedron, 2011, 67 (38), 7195 64 H Zhao and A Caflisch, Discovery of ZAP70 inhibitors by high-throughput docking into a conformation of its kinase domain generated by molecular dynamics, Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23 (20), 5721-5726 65 B Trost, The atom economy a search for synthetic efficiency, Science, 1991, 254 (5037), 1471-1477 66 G Sartori, R Ballini, F Bigi, G Bosica, R Maggi and P Righi, Protection (and deprotection) of functional groups in organic synthesis by heterogeneous catalysis, Chem Rev., 2004, 104 (1), 199-250 67 A K Chakraborti and G Kaur, One-pot synthesis of nitriles from aldehydes under microwave irradiation: influence of the medium and mode of microwave irradiation on product formation, Tetrahedron, 1999, 55 (46), 13265-13268 68 J F A Filho, B C Lemos, A S de Souza, S Pinheiro and S J Greco, Multicomponent Mannich reactions: General aspects, methodologies and applications, Tetrahedron, 2017, 73 (50), 6977-7004 69 G Roman, Mannich bases in medicinal chemistry and drug design, Eur J Med Chem., 2015, 89 743-816 70 Đ C Phan, Các Quá Trình Cơ Bản Tổng Hợp Hoá Dược Hữu Cơ, NXB Bách Khoa Hà Nội, 2012 71 A E Shchekotikhin, A A Shtil, Y N Luzikov, T V Bobrysheva, V N Buyanov and M N Preobrazhenskaya, 3-Aminomethyl derivatives of 4, 11dihydroxynaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-dione for circumvention of anticancer drug resistance, Bioorg Med Chem., 2005, 13 (6), 2285-2291 72 A Kumar, M K Gupta and M Kumar, L-Proline catalysed multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction under solvent-free conditions, Green Chem., 2012, 14 (2), 290-295 73 A Kumar, M K Gupta, M Kumar and D Saxena, Micelle promoted multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction in water, RSC Adv., 2013, (6), 1673-1678 74 M Vijayachandrasakar, M Sivakami and S Rajeswari, Evaluation of antimicrobial, anti-cancer, and anti-oxidant activity of novel 1-((1H-indol3yl)(phenyl) methyl) pyrrolidine-2, 5-dione Mannich base, Int J Pharm Sci Rev Res., 2015, 33 178-181 75 L.-H Xie, J Cheng, Z.-W Luo and G Lu, Mannich reaction of indole with cyclic imines in water, Tetrahedron Lett., 2018, 59 (5), 457-461 76 K.-M Thai, Q.-H Dong, D.-P Le, M.-T Le and T.-D Tran, Computational Approaches for the Discovery of Novel Hepatitis C Virus NS3/4A and NS5B Inhibitors, IGI Global, 2015 77 V.-K Tran-Nguyen, M.-T Le, T Tran, V Truong and K Thai, Peramivir binding affinity with influenza A neuraminidase and research on its mutations using an induced-fit docking approach, SAR QSAR Environ Res., 2019, 30 (12), 899-917 78 X.-Y Meng, H.-X Zhang, M Mezei and M Cui, Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery, Curr Comput Aided Drug Des., 2011, (2), 146-157 79 N S Pagadala, K Syed and J Tuszynski, Software for molecular docking: a review, Biophys Rev., 2017, (2), 91-102 80 C M Venkatachalam, X Jiang, T Oldfield and M Waldman, LigandFit: a novel method for the shape-directed rapid docking of ligands to protein active sites, J Mol Graph Model., 2003, 21 (4), 289-307 81 F Österberg, G M Morris, M F Sanner, A J Olson and D S Goodsell, Automated docking to multiple target structures: incorporation of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock, Proteins, 2002, 46 (1), 34-40 82 M Rarey, B Kramer, T Lengauer and G Klebe, A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm, J Mol Biol., 1996, 261 (3), 470-489 83 A N Jain, Surflex: fully automatic flexible molecular docking using a molecular similarity-based search engine, J Med Chem., 2003, 46 (4), 499511 84 G Jones, P Willett, R C Glen, A R Leach and R Taylor, Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking, J Mol Biol., 1997, 267 (3), 727-748 85 M Schapira, R Abagyan and M Totrov, Nuclear hormone receptor targeted virtual screening, J Med Chem., 2003, 46 (14), 3045-3059 86 M R Mcgann, H R Almond, A Nicholls, J A Grant and F K Brown, Gaussian docking functions, Biopolymers, 2003, 68 (1), 76-90 87 C R Corbeil, C I Williams and P Labute, Variability in docking success rates due to dataset preparation, J Comput Aided Mol Des., 2012, 26 (6), 775-786 88 O Trott and A J Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J Comput Chem., 2010, 31 (2), 455-461 89 S Ruiz-Carmona, D Alvarez-Garcia, N Foloppe, A B Garmendia-Doval, S Juhos, P Schmidtke, X Barril, R E Hubbard and S D Morley, rDock: a fast, versatile and open source program for docking ligands to proteins and nucleic acids, PLoS Comput Biol., 2014, 10 (4), e1003571 90 W J Allen, T E Balius, S Mukherjee, S R Brozell, D T Moustakas, P T Lang, D A Case, I D Kuntz and R C Rizzo, DOCK 6: Impact of new features and current docking performance, J Comput Chem., 2015, 36 (15), 1132-1156 91 N Moitessier, P Englebienne, D Lee, J Lawandi, Corbeil and CR, Towards the development of universal, fast and highly accurate docking/scoring methods: a long way to go, Br J Pharmacol., 2008, 153 (S1), S7-S26 92 F Tessaro and L Scapozza, How ‘Protein-Docking’ Translates into the New Emerging Field of Docking Small Molecules to Nucleic Acids?, Molecules, 2020, 25 (12), 2749-2764 93 J C Wang, DNA topoisomerases, Annu Rev Biochem., 1996, 65 (1), 635692 94 J J Champoux, DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism, Annu Rev Biochem., 2001, 70 (1), 369-413 95 J L Delgado, C.-M Hsieh, N.-L Chan and H Hiasa, Topoisomerases as anticancer targets, Biochem J., 2018, 475 (2), 373-398 96 M R Redinbo, J J Champoux and W G Hol, Novel insights into catalytic mechanism from a crystal structure of human topoisomerase I in complex with DNA, Biochemistry, 2000, 39 (23), 6832-6840 97 L Stewart, G C Ireton and J J Champoux, The domain organization of human topoisomerase I, J Biol Chem., 1996, 271 (13), 7602-7608 98 M R Redinbo, L Stewart, P Kuhn, J J Champoux and W G Hol, Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA, Science, 1998, 279 (5356), 1504-1513 99 L Stewart, M R Redinbo, X Qiu, W G Hol and J J Champoux, A model for the mechanism of human topoisomerase I, Science, 1998, 279 (5356), 1534-1541 100 M E Wall, M C Wani, C Cook, K H Palmer, A a McPhail and G Sim, Plant antitumor agents I The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1, 2, J Am Chem Soc., 1966, 88 (16), 3888-3890 101 B L Staker, M D Feese, M Cushman, Y Pommier, D Zembower, L Stewart and A B Burgin, Structures of three classes of anticancer agents bound to the human topoisomerase I− DNA covalent complex, J Med Chem., 2005, 48 (7), 2336-2345 102 Y.-H Hsiang, R Hertzberg, S Hecht and L.-F Liu, Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I, J Biol Chem., 1985, 260 (27), 14873-14878 103 M.-A Bjornsti, P Benedetti, G A Viglianti and J C Wang, Expression of human DNA topoisomerase I in yeast cells lacking yeast DNA topoisomerase I: restoration of sensitivity of the cells to the antitumor drug camptothecin, Cancer Res., 1989, 49 (22), 6318-6323 104 T.-K Li and L F Liu, Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs, Annual review of pharmacology and toxicology, 2001, 41 (1), 53-77 105 O Sordet, Q A Khan, K W Kohn and Y Pommier, Apoptosis induced by topoisomerase inhibitors, Curr Med Chem Anticancer Agents, 2003, (4), 271-290 106 I Sović, S Jambon, S K Pavelić, E Markova-Car, N Ilić, S Depauw, M.H David-Cordonnier and G Karminski-Zamola, Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines, Bioorg Med Chem., 2018, 26 (8), 1950-1960 107 C Sheng, Z Miao and W Zhang, New strategies in the discovery of novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitors, Curr Med Chem., 2011, 18 (28), 4389-4409 108 S Bansal, S Sur and V Tandon, Benzimidazoles: Selective inhibitors of topoisomerase I with differential modes of action, Biochemistry, 2018, 58 (6), 809-817 109 J S Kim, Q Sun, B Gatto, C Yu, A Liu, L F Liu and E J LaVoie, Structure-activity relationships of benzimidazoles and related heterocycles as topoisomerase I poisons, Bioorg Med Chem., 1996, (4), 621-630 110 A S Alpan, H S Gunes and Z Topcu, 1H-Benzimidazole derivatives as mammalian DNA topoisomerase I inhibitors, Acta Biochim Pol., 2007, 54 (3), 561-565 111 U Issar, R Arora, T Kumari and R Kakkar, Combined pharmacophoreguided 3D-QSAR, molecular docking, and virtual screening on bisbenzimidazoles and ter-benzimidazoles as DNA–topoisomerase I poisons, Struct Chem., 2019, 30 (4), 1185-1201 112 A L.-F Chan, W.-S Chang, L.-M Chen, C.-M Lee, C.-E Chen, C.-M Lin and J.-L Hwang, Evodiamine stabilizes topoisomerase I-DNA cleavable complex to inhibit topoisomerase I activity, Molecules, 2009, 14 (4), 13421352 113 R Chaniyara, S Tala, C.-W Chen, X Zang, R Kakadiya, L.-F Lin, C.-H Chen, S.-I Chien, T.-C Chou and T.-H Tsai, Novel antitumor indolizino [6, 7-b] indoles with multiple modes of action: DNA cross-linking and topoisomerase I and II inhibition, J Med Chem., 2013, 56 (4), 1544-1563 114 C Zhang, Y Qu and B Niu, Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as topoisomerase I inhibitors, Bioorg Med Chem., 2016, 24 (22), 5781-5786 115 B Shu, Q Yu, D.-x Hu, T Che, S.-s Zhang and D Li, Synthesis and biological evaluation of novel indole-pyrazoline hybrid derivatives as potential topoisomerase inhibitors, Bioorg Med Chem Lett., 2020, 30 (4), 126925 116 G Dong, C Sheng, S Wang, Z Miao, J Yao and W Zhang, Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents, J Med Chem., 2010, 53 (21), 7521-7531 117 B Eren and Y Bekdemir, Simple, mild, and highly efficient synthesis of 2substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles, Quim Nova, 2014, 37 (4), 643-647 118 U C Rajesh, R Kholiya, V S Pavan and D S Rawat, Catalyst-free, ethylene glycol promoted one-pot three component synthesis of 3-amino alkylated indoles via Mannich-type reaction, Tetrahedron Lett., 2014, 55 (18), 29772981 119 A Jindal and S Vasudevan, Molecular Conformation and Hydrogen Bond Formation in Liquid Ethylene Glycol, J Phys Chem., 2020, 124 (41), 91369143 120 M Krest’yaninov, A Titova and A Zaichikov, Intra-and intermolecular hydrogen bonds in ethylene glycol, monoethanolamine, and ethylenediamine, Russ J Phys Chem., 2014, 88 (12), 2114-2120 121 E Chacon, D Acosta and J J Lemasters, Primary cultures of cardiac myocytes as in vitro models for pharmacological and toxicological assessments, In Vitro Methods Pharm Res., 1997, 209-223 122 T Mosmann, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, J Immunol Methods, 1983, 65 (1-2), 55-63 123 ChemDraw 19.1, https://perkinelmer-chemscript- x64.software.informer.com/19.1/, truy cập ngày 22/5/2019 124 Molecular operating environment (MOE) 2015.10, https://www.chemcomp.com/Products.htm, truy cập ngày 18/10/2019 125 Sybyl-X 1.1, https://sybyl-x.software.informer.com/1.1/, truy cập ngày 02/01/2020 126 LeadIT 2.1 8, https://www.biosolveit.de/LeadIT/, truy cập ngày 10/2/2020 127 Discovery Studio Visualizer 4.0, https://discover.3ds.com/discovery-studiovisualizer-download, truy cập ngày 16/8/2020 128 G Navarrete‐Vázquez, H Moreno‐Diaz, S Estrada‐Soto, M Torres‐Piedra, I Ln‐Rivera, H Tlahuext, O Moz‐Miz and H Torres‐Gómez, Microwave‐Assisted One‐Pot Synthesis of 2‐(Substituted phenyl)‐1 H‐ benzimidazole Derivatives, Synth Commun., 2007, 37 (17), 2815-2825 129 R V Viesser, L C Ducati, C F Tormena and J Autschbach, The halogen effect on the 13 C NMR chemical shift in substituted benzenes, Phys Chem Chem Phys., 2018, 20 (16), 11247-11259 130 A S Al-Bogami, T S Saleh, A E Mekky and M R Shaaban, Microwave assisted regioselective synthesis and 2D-NMR studies of novel azoles and azoloazines utilizing fluorine-containing building Blocks, J Mol Struct., 2016, 1121 167-179 131 W R Dolbier Jr, Guide to fluorine NMR for organic chemists, John Wiley & Sons, 2016 132 V Sridharan, S Saravanan, S Muthusubramanian and S Sivasubramanian, NMR investigation of hydrogen bonding and 1, 3‐tautomerism in 2‐(2‐ hydroxy‐5‐substituted‐aryl) benzimidazoles, Magnetic Resonance in Chemistry, 2005, 43 (7), 551-556 133 H Claussen, I Dramburg, M Gastreich, S Hindle, A Kamper, B Kramer, M Lilienthal, G Muller and M Rarey, User & Technical Reference as Part of LeadIT 2.3, BioSolveIT GmbH, 2017, Augustin, Germany 134 T Andoh, K Ishii, Y Suzuki, Y Ikegami, Y Kusunoki, Y Takemoto and K Okada, Characterization of a mammalian mutant with a camptothecinresistant DNA topoisomerase I, Proc Natl Acad Sci., 1987, 84 (16), 55655569 135 Y Fan, J N Weinstein, K Kohn, L Shi and Y Pommier, Molecular modeling studies of the DNA− topoisomerase I ternary cleavable complex with camptothecin, J Med Chem., 1998, 41 (13), 2216-2226