Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố

Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố Đề cương ôn tập môn vaccin các ưu nhược điểm của vaccin 1 – sống giảm độc lực, 2 – chết – bất hoạt, 3 – giải độc tố

Mục lục Câu 1: Bệnh sau có vacccin phịng, bệnh chưa có, lý do? Câu 2: Tìm hiểu vaccin Câu 3: Các ưu nhược điểm vaccin 1- sống giảm độc lực, 2- chết - bất hoạt, 3- giải độc tố 13 Câu 4: Tầm quan trọng vaccin tiêm chủng (4) 14 Câu 5: Các yếu tố chứng tỏ vaccin thuốc đặc biệt 15 Câu 6: Vai trò thị nhiệt VVM bảo quản vaccine, cách đọc thị nhiệt 18 Câu 7: Các thành phần vaccine, vai trị (phân tích thành phần vaccine cụ thể) Các vấn đề liên quan đến Thimerosal formaldehyde, dịch sởi bùng phát 2019 19 Câu 8: Tiêu chuẩn vaccin 20 Câu 9: Vắc xin sản xuất Việt Nam tính đến 02/2020 20 Câu 10: Ví dụ vaccin có chất bổ trợ khơng có chất bổ trợ giải thích 21 Câu 11: Cúm mùa, tầm quan trọng vaccine cúm mùa, thời điểm tiêm, thời hạn hiệu lực vaccine cúm mùa, ý nghĩa số nằm nhãn vaccine cúm mùa 21 Câu 12: Tên văn nuyên nhân BYT chủ trương thay đổi độ tuổi bổ sung đối tượng tiêm phòng sởi 22 Câu 13: Tên văn lý giới, BYT triển khai bổ sung thêm mũi vaccin bại liệt tiêm IPV cho trẻ tháng tuổi 23 Câu 14: Diễn biến dịch COVID-19, khó khăn SX vaccin phòng SARS-COV Vaccin phòng COVID 19 dự kiến thuộc nhóm vaccin theo phân loại vaccin 25 Câu 15: Tầm quan trọng kỹ thuật đông khô SX vaccin, vaccin sống giảm độc lực 25 Câu 16: Vai trị thành phần có vaccine đơng khơ ? 26 Câu 17: Tóm tắt quy trình đơng khơ 28 Câu 18: Khái niệm chất bổ trợ, liệt kê tên số chất bổ trợ Vai trò chất bổ trợ, chế chất bổ trợ Yêu cầu chung chất bổ trợ 28 Câu 19: Mục tiêu GMP Vaccine 30 Câu 20: Vai trò hệ thống HVAC GMP: 33 Câu 21: So sánh hai tiêu quan trọng (độ dẫn điện, vi sinh) loại nước: nước tinh khiết (nước thẩm thấu ngược), nước để pha tiêm nước vô khuẩn để tiêm sản xuất sử dụng vaccine 34 Câu 1: Bệnh sau có vacccin phịng, bệnh chưa có, lý do? SARS Đối với dịch SARS năm 2003, nhà khoa học phải tháng để giải mã trình tự gen virus corona gây dịch bệnh này, sau phát triển kháng nguyên để dùng thử nghiệm nuôi cấy tế bào động vật Thử nghiệm lâm sàng người vaccin SARS tiềm tiến hành Bắc Kinh, Trung Quốc vào tháng 12-2004 Tuy nhiên, vào thời điểm dịch bệnh kết thúc có nhiều bệnh khác cần ưu tiên tìm văcxin nên việc thử nghiệm tạm gác lại MERS No vaccine or specific treatment for MERS is currently available, however there are several vaccines for MERS in development Treatment is supportive and based on a person’s clinical condition Lý cho tương tự SARS, vaccin trình phát triển dịch bệnh MERS bị dập tắt, khơng có thêm nguồn đầu tư, hỗ trợ nên khơng tiếp tục nghiên cứu COVID-19 Cần có thời gian để phát triển loại vaccin COVID-19 phải qua bước thử nghiệm động vật người để đảm bảo tính an tồn hiệu trước đưa vào sử dụng đại trà Với COVID-19, giới có bước tiếp cận nhanh chóng với virus corona chủng chạy đua để phát triển văcxin Tổ chức Y tế giới (WHO) thơng báo có vaccin ngừa COVID-19 vòng 18 tháng tới (Từ tháng 2/2020) Giai đoạn đầu dịch bệnh, Trung Quốc nhanh chóng phân lập virus cơng bố trình tự gen cho cộng đồng khoa học vào ngày 10-1 Chưa đầy tháng sau xác định dịch bệnh lần virus corona chủng gây ra, số viện nghiên cứu Trung Quốc, Mỹ châu Âu bắt đầu thử nghiệm động vật WHO cho biết tới có ứng cử viên vaccin đạt đến giai đoạn tiền lâm sàng, bao gồm nuôi cấy tế bào thử nghiệm động vật Hãng dược Moderna Mỹ có kế hoạch thử nghiệm vaccin người vào tháng 4-2020 nhóm nghiên cứu Imperial College London (Anh) hi vọng thử nghiệm người vào hè năm Trung Quốc ngày 21-2 tuyên bố hướng đến việc tiến hành thử nghiệm lâm sàng người vào cuối tháng Tuy nhiên số nhà khoa học cho thời gian 18 tháng WHO tham vọng phát triển vaccin trình phức tạp để kiểm chứng tính an tồn độ hiệu EBOLA Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt loại vaccine giúp kiểm soát bùng phát Ebola Vaccine Merck lưu hành thị trường tên Ervebo - nhà nghiên cứu gọi rVSV-ZEBOV-GP, kiểm chứng thử nghiệm lâm sàng Guinea kết thúc đợt bùng phát Ebola năm 2014 Tây Phi Ở đó, vaccine tiêm cho người tiếp xúc với người bị nhiễm Ebola với người tiếp xúc với họ sau Kết vaccine cung cấp mức độ bảo vệ cao chống lại virus Vào tháng 9/2019, WHO thông báo loại vaccine Johnson & Johnson sản xuất sử dụng đợt bùng phát Congo Tuần trước, cơng ty đệ trình vaccine lên EMA Không giống vaccine Merck tiêm liều, vaccine Johnson & Johnson yêu cầu tiêm nhắc lại sau 56 ngày kể từ lần tiêm Tại Congo, tiêm cho người có nguy mắc bệnh Ebola, chẳng hạn nhân viên chăm sóc sức khỏe, khu vực mà virus chưa xuất Zika Kể từ tháng năm 2019, khơng có vắc-xin chấp thuận cho dùng lâm sàng, nhiên số vắc-xin thử nghiệm lâm sàng Sốt xuất huyết Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ (FDA) vừa công nhận cho phép Dengvaxia (vắc xin sống, tứ bội phòng Dengue Sanofi) dùng phòng ngừa sốt Dengue vi rút Dengue típ huyết 1, 2, gây nên//(10-5-2019) Dengvaxia chứng nhận sử dụng cho người bệnh (NB) 9-16 tuổi bị sốt Dengue trước có chẩn đốn xác định xét nghiệm sống vùng dịch lưu hành Do tính chất miễn dịch tăng cường bệnh, bị nhiễm típ vi rút Dengue thể miễn dịch với típ huyết đặc hiệu thơi, sau bị nhiễm loại típ huyết cịn lại vi rút lại có miễn dịch tăng bệnh sốt xuất huyết Dengue nặng hơn, cần phải vào viện điều trị chí tử vong Do lần nhiễm sốt Dengue lần thứ hai thường nặng nhiều so với lần nhiễm một, FDA công nhận vắc xin nhằm bảo vệ người bị nhiễm vi rút Dengue, phòng ngừa phát bệnh sốt Dengue lần sau Sốt rét Vaccin phê duyệt vào năm 2015 RTS, S, biết đến với tên thương mại Mosquirix Vắc-xin địi hỏi bốn mũi tiêm, có hiệu tương đối thấp RTS, S (được phát triển PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) GlaxoSmithKline (GSK) với hỗ trợ từ Bill Melinda Gates Foundation) vắc-xin tái tổ hợp phát triển gần Nó bao gồm protein P falciparum cyclsporozoite (CSP) từ giai đoạn tiền hồng cầu Kháng nguyên CSP gây việc sản xuất kháng thể có khả ngăn chặn xâm lấn tế bào gan thêm vào tạo phản ứng tế bào cho phép phá hủy tế bào gan bị nhiễm bệnh Câu 2: Tìm hiểu vaccin Vaccin MMR MRVAC Đa giá/ đơn giá Đa giá Đa giá Giảm độc lực/ chết – bất hoạt/ giải độc tố Sống – giảm độc lực Sống - giảm độc lực Tên nước sx Merck Sharp and Dohme (Mỹ) Trung tâm Nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) sản xuất Việt nam Tên bệnh phòng SỞI - QUAI BỊ - RUBELLA Sởi - Rubella Dạng bào chế bột đông khơ pha tiêm dạng bột đơng khơ, có màu vàng trắng kèm theo lọ dung môi pha hồi chỉnh Thành phần Vaccin hoàn nguyên dùng đường tiêm da Mỗi liều 0,5 ml chứa khơng 1.000 TCID50 (liều truyền nhiễm nuôi cấy mô) virus sởi; 12.500 TCID50 virus quai bị; 1.000 TCID50 virus rubella Tá dược: sorbitol (14,5 mg), natri phosphate, sucrose (1,9 mg), natri clorid, gelatin thủy phân (14,5 mg), albumin tái tổ hợp người (30,3 mg), huyết bào thai bò ( thể dễ nhận biết), làm chậm trình gp KN, KN thể lâu -Vaccin không chứa chất bổ trợ: vaccin sống giảm độc lực chứa virus sởi, quai bị, rubella, thủy đậu, rotavirus (do tính kháng nguyên mạnh, đưa lần sinh kháng thể); vaccin bại liệt bất hoạt (IPV), vaccin cúm theo mùa sử dụng Mỹ Câu 11: Cúm mùa, tầm quan trọng vaccine cúm mùa, thời điểm tiêm, thời hạn hiệu lực vaccine cúm mùa, ý nghĩa số nằm nhãn vaccine cúm mùa Cúm mùa bệnh nhiễm trùng đường hơ hấp cấp tính vi-rút cúm lưu hành tất nơi giới Các triệu chứng cúm mùa bao gồm sốt đột ngột, ho (thường ho khan), đau đầu, đau khớp, mệt mỏi, đau họng chảy nước mũi Ho nặng kéo dài từ hai tuần trở lên 21 Hầu hết người phục hồi hết sốt triệu chứng khác vòng tuần mà khơng cần chăm sóc y tế Tuy nhiên, cúm mùa gây bệnh nặng tử vong, đặc biệt số nhóm đối tượng nguy cao bao gồm trẻ nhỏ, người già, phụ nữ mang thai, nhân viên y tế người mắc bệnh nặng khác Vắc-xin an tồn, hiệu quả, có sẵn sử dụng 60 năm qua Miễn dịch người tiêm vắc-xin theo thời gian nên tiêm vắc-xin hàng năm để phịng bệnh cúm mùa Tiêm vắc xin phòng cúm mùa đặc biệt quan trọng người có nguy bị biến chứng bệnh cúm người sống chung chăm sóc người có nguy cao WHO khuyến cáo tiêm phòng cúm mùa hàng năm cho đối tượng sau: - Phụ nữ mang thai giai đoạn thai kỳ - Trẻ em từ tháng đến tuổi - Người cao tuổi (trên 65 tuổi) - Người mắc bệnh mãn tính - Nhân viên y tế Thời điểm tiêm: Trước dịch lan cộng động, vaccine cần tuần có kháng thể phát triển thể miễn dịch với cúm Mùa cúm Việt Nam vào mùa đông xuân, miền Bắc, khí hậu lạnh ẩm, nhiệt độ thay đổi thất thường tạo điều kiện thuận lợi cho vi rút cúm dễ dàng phát triển, lan truyền dịp Tết nguyên đán, lễ hội tập trung đông người Tại Việt Nam đỉnh dịch cúm mùa vào khoảng tháng 3-4 tháng 9-10 năm Vì vậy, cần tiêm trước tuần đến tháng tháng Thời hạn hiệu lực vaccine: Vi rút cúm có khả biến đổi kháng nguyên lớn Sự thay đổi kháng nguyên bề mặt vi rút cúm tạo nhiều loại vi rút cúm khác Nên vắc xin ngừa cúm phải thay đổi hàng năm để phù hợp với loại cúm lưu hành, người dân cần tiêm ngừa hàng năm để phịng bệnh cúm Ngồi ra, kháng thể tạo vắc xin cúm sau tiêm ngừa tồn thời gian ngắn, từ tháng đến năm Do đó, vắc xin cần tiêm nhắc hàng năm để đảm bảo nồng độ kháng thể thể đạt mức có khả bảo vệ trước bệnh cúm Con số nhãn vaccine: Vì năm cúm mùa gây týp khác nên nhãn thể năm mà vaccine có tác dụng phịng cúm Câu 12: Tên văn nuyên nhân BYT chủ trương thay đổi độ tuổi bổ sung đối tượng tiêm phịng sởi • Tên văn BYT thay đổi độ tuổi bổ sung đối tượng tiêm phòng sởi: 22 - - Quyết định số 6193/QĐ-BYT: Quyết định việc phê duyệt kế hoạch triển khai chiến dịch tiêm bổ sung vaccin sởi-rubella co trẻ 1-5 tuổi năm 2018-2019 Bao gồm: Kế hoạch triển khai chiến dịch tiêm bổ sung vaccin sởi-rubella cho trẻ 1-5 tuổi vùng nguy cao năm 2018-2019 (Ban hành kèm theo Quyết định 6193/QĐ-BYT ngày 15/10/2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) Quyết định số 5433/QĐ-BYT: Quyết định việc phê duyệt kế hoạch triển khai chiến dịch tiêm bổ sung vaccin sởi-rubella co trẻ 1-5 tuổi năm 2018 Bao gồm: Kế hoạch triển khai chiến dịch tiêm bổ sung vaccin sởi-rubella cho trẻ 1-5 tuổi vùng nguy cao năm 2018 (Ban hành kèm theo Quyết định 5433/QĐ-BYT ngày 10/09/2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) • Nguyên nhân: - Sởi rubella bệnh truyền nhiễm nguy hiểm vi rút sởi vi rút Rubella gây Bệnh gây biến chứng nguy hiểm, đe dọa tính mạng trẻ Vaccin sởi rubella an tồn có hiệu cao phịng bệnh - Theo báo cáo giám sát địa phương cho thấy vi rút sởi tiếp tục lưu hành, dịch sởi quy mô lớn khoảng 3-4 năm tái diễn lần sau thời điểm triển khai chiến dịch xuất nhóm trẻ nhỏ khơng thuộc đối tượng tiêm vắc xin chiến dịch Từ cuối năm 2017, số ca mắc sởi có xu hướng gia tăng so với nưm 2015, 2016 Tính đến ngày 17/9/2018 tồn quốc có 49 tỉnh/thành phố ghi nhận 2.301 trường hợp SPB nghi sởi, 37 tỉnh/thành phố ghi nhận 954 trường hợp mắc sởi dương tính, 01 trường hợp tử vong, tăng gấp nhiều lần so với kỳ năm 2017 Trong số trường hợp SPB nghi sởi này, có 370 trường hợp tiêm chủng (chiếm 16,1%), dương tính 110, cịn lại phần lớn trường hợp khơng tiêm chủng (chiếm 43,6%, dương tính 501) khơng rõ tiền sử tiêm chủng (927 trường hợp, chiếm 40,3%, dương tính 343) Như vậy: Số ca mắc tập trung trẻ tháng tuổi (31,4%) trước độ tuổi tiêm chủng nhóm trẻ từ 14 tuổi (31,1%) khơng thuộc chiến dịch tiêm vắc MR năm 2014-2015 Số SPB nghi sởi nhóm - tuổi cao nhất, chiếm 36% - Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), việc trì tỷ lệ tiêm mũi vắc xin sởi trẻ tuổi đạt 95% yếu tố để loại trừ bệnh sởi Tuy nhiên, tỷ lệ tiêm vắc xin MR phạm vi toàn quốc năm chưa đạt 95% huyện/thị vùng nguy cao đạt tỷ lệ tiêm vắc xin sởi, MR 90% Số trẻ em chưa tiêm chủng số trẻ tiêm chủng khơng có miễn dịch phịng bệnh tích lũy qua năm Khi số lượng đủ lớn, điều kiện vi rút sởi lưu hành gây dịch Chính vậy, việc triển khai chiến dịch tiêm bổ sung vắc xin MR cho nhóm trẻ em sinh sau chiến dịch vùng nguy cao từ năm 2018 cần thiết Hoạt động góp phần quan trọng khơng để dịch sởi, rubella quay trở lại góp phần giúp Việt Nam đạt mục tiêu loại trừ bệnh sởi rubella với nước khu vực Tây Thái Bình Dương tương lai Câu 13: Tên văn lý giới, BYT triển khai bổ sung thêm mũi vaccin bại liệt tiêm IPV cho trẻ tháng tuổi • Văn bản: 23 Thực chiến lược Tổ chức Y tế giới (WHO), Bộ Y tế phê duyệt Kế hoạch “Bảo vệ thành Thanh toán bệnh bại liệt giai đoạn 2016-2020” Quyết định số 1358/QĐ-BYT ngày 14/4/2016 ban hành Quyết định số 3191/QĐ-BYT ngày 12/7/2017 việc điều chỉnh Quyết định số 1358/QĐ-BYT ngày 14/4/2016 Bộ Y tế Kế hoạch bao gồm hoạt động nhằm tiếp tục bảo vệ thành toán bệnh bại liệt, đáp ứng chống dịch kịp thời có vi rút bại liệt hoang dại xâm nhập, triển khai vắcxin bại liệt uống týp (bOPV) vắc xin bại liệt tiêm (IPV) tiêm chủng mở rộng Ngày 9/8/2018, Cục Y tế Dự phòng (Bộ Y tế) có Quyết định số 788/DP-VX việc triển khai vaccine bại liệt bất hoạt (IPV) Chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR) cho trẻ tháng tuổi tồn quốc • Ngun nhân Tại Việt Nam, trước có vắc xin phịng bệnh, bệnh bại liệt nguyên nhân gây tử vong hàng đầu để lại di chứng nặng nề trẻ tuổi Năm 1957-1959 xảy vụ dịch bại liệt qui mô lớn Nhờ triển khai uống vắc xin phịng bệnh bại liệt nhiều năm trì tỷ lệ uống vắc xin mức cao 90%, bệnh bại liệt dần khống chế, ca bệnh cuối ghi nhận Việt Nam năm 1997 Việt Nam thức cơng bố Thanh tốn bệnh bại liệt vào năm 2000 từ đến trì thành - Tuy nhiên, vi rút bại liệt hoang dại lưu hành số quốc gia Afghanistan, Pakistan,… bối cảnh mở rộng giao lưu quốc gia giới nguy lây truyền bệnh bại liệt từ quốc gia lưu hành sang nước toán bệnh cao Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nước cần xây dựng kế hoạch sẵn sàng đáp ứng chống việc xâm nhập vi rút bại liệt hoang dại từ quốc gia lưu hành, quốc gia sử dụng vắc xin bại liệt uống bOPV ( vaccin bại liệt OPV type) cần sử dụng thêm 01 liều vắc xin bại liệt tiêm cho trẻ tuổi lịch tiêm chủng thường xuyên Tiêm 01 mũi vắc xin IPV có chứa type kháng nguyên bại liệt type 1, giúp tăng cường miễn dịch type đồng thời gây miễn dịch phòng bệnh type cho trẻ sử dụng liều bOPV - Ngồi ra, mục đích với việc đề nghị quốc gia cần tăng cường tỷ lệ tiêm chủng thường xuyên thay vắc xin bại liệt uống type (tOPV) vắc xin bại liệt uống type (bOPV) để loại trừ ca bệnh bại liệt hoang dại bại liệt thành phần vi rút bại liệt type vắc xin bại liệt uống type WHO, việc triển khai bổ sung thêm mũi vaccin bại liệt tiêm IPV cho trẻ tháng tuổi để giảm thiểu trường hợp bại liệt virus có nguồn gốc từ vaccin do: vaccin bại liệt uống OPV vaccin sống- giảm độc lực Vì VSV gây bệnh cịn sống, nên sau sử dụng xong, bao bì đựng vaccin khơng xử lí tốt, vi sinh vật có hội tiếp xúc với mơi trường, gặp điều kiện thuận lợi để phát triển trở lại đột biến, sinh chủng mới, phục hồi nâng cao tính độc Vì vậy, WHO BYT chủ trương sử dụng vaccin bại liệt tiêm IPV (vaccin chết- bất hoạt) dần thay cho OPV (cả loại vaccin có tác dụng tương đương nhau) Vì vậy, để thực chiến lược Tổ chức Y tế Thế giới triển khai kế hoạch “Bảo vệ thành toán bại liệt Việt Nam giai đoạn 2016 - 2020” Bộ Y tế, Việt Nam thực chuyển đổi sử dụng vắc xin bại liệt uống bOPV cho trẻ 2,3,4 tháng tuổi toàn quốc từ tháng năm 2016 triển khai lịch tiêm chủng mũi vắc xin bại liệt IPV cho trẻ tháng tuổi từ tháng năm 2018 24 Câu 14: Diễn biến dịch COVID-19, khó khăn SX vaccin phòng SARS-COV Vaccin phòng COVID 19 dự kiến thuộc nhóm vaccin theo phân loại vaccin Dịch lây lan nhanh nhiều vùng lãnh thổ, quốc gia với tỉ lệ tử vong rơi vào khoảng 6% Đã có ứng cử viên vaccin đạt đến giai đoạn tiền lâm sàng bao gồm nuôi cấy tế bào thử nghiệm động vật Phát triển vaccin vừa lâu vừa đắt đỏ, chi phí ước tính dao động từ khoảng 200 triệu USD đến 1,5 tỷ USD WHO dự đoán hơm 19/2 đến 18 tháng để đưa vaccin vào sử dụng Phát biểu nhà nghiên cứu cho “quá tham vọng” Cần tìm kiếm thành phần sản xuất vaccin phù hợp Thời gian nghiên cứu phát triển lâu, cần thử nghiệm động vật đến nhóm người nhỏ, thử nghiệm thực địa sau dùng cho cộng đồng Sau cịn phải đánh giá mua dịch đến => thời gian dài để vaccin sản xuất đại trà Các nghiên cứu cũ dịch SARS bị ngừng dịch không xuất lại sau 4-5 năm Chúng ta chuẩn bị tốt cho dịch SARS-CoV vaccin SARS phát triển Phân loại vaccin: vaccin tái tổ hợp, vaccin đại sử dụng công nghệ gen công ty Inovio Moderna chế tạo vaccin dựa trình tự DNA đặc hiệu mRNA virus Trình tự DNA chọn mã hóa cho protein virus, có khả kích hoạt hệ miễn dịch thể người mà không gây bệnh cho người tiêm vaccin Câu 15: Tầm quan trọng kỹ thuật đông khô SX vaccin, vaccin sống giảm độc lực ❖ Khái niệm Đơng khơ q trình làm bay nước đông lạnh nhiệt độ thấp nhiệt độ eutecti dung dịch, dung môi loại trực tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng áp suất giảm, thu sp khô ❖ Tầm quan trọng (ưu điểm) - Tăng độ ổn định dược chất: q trình làm khơ thực nhiệt độ thấp + Cảm quan chế phẩm: nước chuyển trực tiếp từ dạng rắn sang dạng nên chế phẩm giữ nguyên cấu trúc, màu sắc, … + Bảo vệ hoạt tính sinh học vaccin vaccin chứa nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt độ, đặc biệt với vaccin sống giảm độc lực có chứa VSV cịn sống, nhiệt độ cao gây chết VSV làm vaccin hoạt tính vaccin tái độc lực, gây hại cho người sử dụng VD: so với phương pháp sấy thông thường sấy chân không, đông khô sử dụng nhiệt độ thấp nên bảo vệ hoạt tính sinh học vaccin tốt + Trong trình bảo quản, dạng rắn, kháng nguyên ổn định dạng lỏng giảm tương tác thành phần vaccin, giảm nhiễm VSV, giảm pư thủy phân, oxh-kh,… 25 → tăng độ ổn định trình bảo quản, tăng thời gian bảo quản, giúp giảm chi phí tiêm chủng tạo điều kiện tốt cho việc phân phối vaccin đầy đủ hiệu lực vào thời điểm dịch bùng phát ngăn ngừa đại dịch tiềm tàng - Chế phẩm tiệt khuẩn phương pháp lọc trước đông khô - Hạn chế nhiễm thao tác sử dụng + Quá trình phân tán đồng trở lại vaccin nhanh cấu trúc xốp, cơng nghệ tích hợp dung mơi bột đơng khô giúp giảm thao tác sử dụng, hạn chế nhiễm chéo - Vaccin dạng đông khô giúp đáp ứng tốt điều kiện vận chuyển lưu trữ, đặc biệt vùng mà đk bảo quản lạnh ko đáng tin cậy Và lọ dung mơi để pha tiêm bảo quản nhiệt độ phòng đưa trở lại đk lạnh trc tiêm 24h Từ cho thấy dạng đơng khơ giúp giảm chi phí bảo quản, vận chuyển VD: vaccin BCG dạng đơng khơ SX VN bảo quản nhiệt độ – 20oC, loại vaccin dạng hỗn dịch tiêm thường phải bảo quản 2-8oC Câu 16: Vai trị thành phần có vaccine đông khô ? Hỗn dịch chứa kháng nguyên - Tế bào VSV gây bệnh độc tố gây bệnh ( tác động biến đổi) - Có vai trị kích thích hệ miễn dịch Chất bổ trợ ( Tá dược)  Chất bổ trợ thường chất hoà tan, thêm vào vaccine nhằm làm tăng khả kích thích miễn dịch tăng cường đáp ứng miễn dịch thể tăng hiệu lực vaccine  Gồm : Vô ( Nhôm đon chất dạng muối), Hữu cơ, VSV  Các TD thành phần vaccine : 26  Hệ đệm thành phần đông khô o  TD độn tạo khung : o Đường : Manitol, Lactose, Glucose, o Acid amin : Glyxin o Polyme : PVP, PEG o Cyclohexin dẫn chất o Khác : NaCl  TD tăng độ ổn định : o Amino acids (Glyxin, Alanin) o Đường ( Saccharose, Trehalose ) o Polymers ( Dextran, HPMC ) o Chất bảo quản :  Tránh cho vaccine nhiễm VSV nấm  Thimerosal nồng độ thấp 0,012% 27 Câu 17: Tóm tắt quy trình đơng khơ Bào chế dung dịch/ hỗn dịch gồm: dược chất, tá dược dung môi (cấp B) Dung dịch/ hỗn dịch nạp vào lọ với thể tích tối ưu với lọ để trình bốc xảy nhanh giảm phân hủy dược chất (cấp A-B) - Đậy nắp cao su hờ, nắp cao su tràng silicol (cấp A-B) - Làm đơng rắn: có cách đưa vào buồng đông khô làm đông rắn âm 40- âm 50 độ sử dụng N2 để làm đông rắn nhanh Thời gian đông rắn thường phụ thuộc vào lượng dịch độ nhớ dịch - Làm khô sơ cấp: nước bốc từ lòng chất lỏng Thời gian bốc phụ thuộc vào độ nhớ, lượng dịch áp suất, thương kéo dài từ 15-20h) - Làm khô thứ cấp: nước hấp phụ bề mặt bay nhiệt độ tăng cao Nhiệt độ sử dụng phụ thuộc vào độ bền kháng nguyên, nhiệt độ cao làm giảm thời gian Quá trình thường kéo dài vài - Đậy nút cao su: (nút cao su tráng silicol nên đậy dễ dàng) trước đậy nắp, buồng đơng khơ cần bão hịa N2 để hạn chế phản ứng oxy hóa khử - Các lọ chuyển ngồi đậy nắp nhơm (cấp B-C) - Kiểm tra độ kín cho lọ kiểm nghiệm khơng thể kiểm tra hết độ kín cho lọ, nên dẫn tới khơng đồng chất lượng lô mẻ VD: Thông số Đông khô vaccin rBCG - Công thức: TT Tá dược Manitol Sucrose Natri glutamat Tyloxapol Trehalose Các thơng số q trình đơng khơ: TT Giai đoạn Đông lạnh Làm khô sơ cấp Làm khô thứ cấp Đậy nút cao su Nồng độ 0,22 M 7,3 mM 0,04 M 1,8 mM 13,2 mM Thông số -50º C/2h, tốc độ gia nhiệt 5º C/phút -30º C đến -10 º C/10 h, tốc độ gia nhiệt 0.4 º C/phút 35, 37, 40, 50 º C/6h P=200 mTorr Khí nito, p= 300±50 mbar Câu 18: Khái niệm chất bổ trợ, liệt kê tên số chất bổ trợ Vai trò chất bổ trợ, chế chất bổ trợ Yêu cầu chung chất bổ trợ -Chất bổ trợ: hợp chất hòa tan thêm vào vaccin nhằm làm tăng khả kích thích miễn dịch tăng hiệu lực vaccin => tăng cường đáp ứng miễn dịch thể Thường chất nhũ hóa, nhơm muối nhơm, phụ gia Freund, số dầu khống, xác VSV trộn lẫn vaccin với nhau, có td làm tăng kích thước kháng ngun (bản thân có tính kháng ngun) Chất bổ trợ khơng thiết phải có mặt vaccin VD: Vaccin sởi- quai bị- rubella khơng có chất bổ trợ -Liệt kê số chất bổ trợ: 28 + Vô cơ: Nhôm đơn chất dạng muối sulfat, phosphat, silicat, than hoạt tính, dạng hạt mịn (vaccin thú y) + Hữu cơ: dầu khoáng, dầu thực vật, mỡ động vật + Vi sinh vật: xác số loài vi khuẩn M.tubercullosis, Sal.typhimurium nội độc tố vi khuẩn lypopolysaccarit -Vai trị chất bổ trợ: (kết hợp slide Xn thầy Long) Tăng hiệu lực peptid kháng nguyên yếu Tăng tốc độ hiệu phản ứng miễn dịch với kháng nguyên mạnh hơn, kích thích tế bào sinh miễn dịch (Chất bổ trợ VSV, VD: Xác vi khuẩn lao làm tăng tương tác tế bào lympho đại thực bào, làm tăng đáp ứng MD tế bào; lypopolysaccarit tác động đến tế bào lympho B làm tăng hàm lượng kháng thể) Điều chỉnh lực, hoạt lực, số lượng kháng thể Chọn lọc tăng đáp ứng độc tố tế bào T Kích thích miễn dịch thân chất bổ trợ gây pư viêm nhẹ Giảm số lượng kháng nguyên cần thiết, giảm chi phí với vaccin đa tác dụng Hấp thụ kháng nguyên, làm chậm trình gp KN vị trí tiêm, KN tồn lâu thể=> giảm số lần tiêm chủng - Cơ chế hoạt động chất bổ trợ: Đưa kháng nguyên vào vi mơi trường thể thích hợp Giữ lại giải phóng kháng ngun chậm từ vị trí đặt kháng nguyên Tập trung hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên tế bào lympho Hoạt hóa bổ thể đưa đến tổng hợp, giải phóng liên kết cytokin - Yêu cầu chung: (kết hợp slide cô Xuân (tr.75) thầy Long) Phải an tồn, khơng gây ảnh hưởng lâu dài, khơng gây khó chịu cho đối tượng tiêm Dễ dàng bị phân hủy sinh học đào thải khỏi thể Xác định cấu trúc, kiểm soát thuộc tính lý, hóa học sinh học Phải có khả kích thích sinh miễn dịch, tương thích với nhiều loại kháng ngun, khơng ảnh hưởng đến độ ổn định kháng nguyên, có khả đồng vận chuyển kháng nguyên lẫn chất kích thích miễn dịch Phải ổn định lý, hóa vi sinh vật Vaccin có chất bổ trợ phải ổn định năm (?) Giá hợp lý, tổng hợp đơn giản 29 Câu 19: Mục tiêu GMP Vaccine Sản xuất vaccine dùng để phòng bệnh, đạt tiểu chuẩn: An tồn - Khơng chứa tạp chất ngoại lai có độc tính gây phản ứng sinh học không mong muốn không chấp nhận (khơng có sút cân vịng ngày chuột nhắt chuột lang nhà) 30 - Vaccine lí tưởng sử dụng phải không gây bệnh, không độc không gây phản ứng không mong muốn Sau sản xuất vaccine phải kiểm tra chặt chẽ tiêu chí: độ vơ trùng (khơng nhiễm VSV khác đặc biệt VSV gây bệnh); độ khiết (không lẫn thành phần kháng nguyên khắc kháng nguyên đưa vào để kích thích thể sinh miễn dịch chống VSV gây bệnh); không gây độc (liều sử dụng thấp nhiều so với liều gây độc) - Đây đặc tính quan trọng => cách xác định vaccine có độc tính bất thường hay khơng: thí nghiệm tiêm vaccine cho chuột lang nhà chuột nhắt; đạt tiêu chuẩn chuột khỏe mạnh, tăng trọng lượng bình thường thời gian ngày Vaccine phải thử tính an tồn phịng thí nghiệm, thực địa, quy mô nhỏ đại trà Tần suất mức độ phản ứng phụ có phải xác định trước đưa vào dùng chung, phải theo dõi cẩn thận Vô khuẩn - Không nhiễm vi khuẩn lạ khác hay nấm men (khơng nhiễm ni cấy kị khí hiếu khí) - Vì sản phẩm địi hỏi vơ khuẩn chất vaccine phải vô khuẩn dù dùng đường uống hay đưởng tiêm - Trong tât công đoạn cần kiểm tra tiêu vô khuẩn điều kiện airflow hay BSC, cấp độ D, từ chủng giống trình sản xuất đến sản phẩm cuối Tinh khiết - Không chứa tạp chất ngoại lai ví dụ chất gât sốt, nội độc tố, chất hóa học, lí học hay kháng nguyên khác (xét nghiệm âm tính với chất gây sốt thỏ) Hiệu lực - Đạt mục tiêu, hiệu lực phòng bệnh, gây đáp ứng miễn dịch đối tượng sử dụng, cho thấy qua kết phịng thí nghiệm hay qua thử nghiệm lâm sàng (Chủ yếu đánh giá thực địa sau tiêm chủng Mức độ miễm dịch quần thể dựa vào lượng kháng thể trung bình huyết tương tỉ lệ bảo vệ quần thể + Trên động vật thí nghiệm: đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng vaccine hiệu lực bảo hộ động vật qua thử cường độ + Thử nghiệm thực địa: vaccine thử nghiệm cho quần thể động vậ, đánh giá khả bảo vệ mùa dịch tới đồng thời thử cường độ với nhóm ngẫu nhiên) - Khi vaccine đưa vào thể, nhiều kháng thể tạo loại có hiệu lực mong muốn Do yếu tố gây bệnh có nhiều epitope khác nên bào chế vaccine trước tiên phải cho đáp ứng miễn dịch chống lại epitope thiết yếu Trong sản xuất vaccine người ta cố gắng phân lập kháng nguyên hay epitope thiết yếu để làm cho vaccine khiết tiến tới tổng hợp chúng - Vaccine có hiệu lực lớn phải có khả gây miễn dịch mức độ cao tồn thời gian dài Tuy nhiên hiệu lực vaccine tùy thuộc vào nhiều yếu tố: bảo quản, vận chuyển, kĩ thuật tiêm phòng Đúng chủng 31 - Vaccine phải sản xuất từ chủng yêu cầu đăng kí - xác định kiểm định hóa học, vật lí, vi học, ni cấy hay xét nghiệm miễn dịch – lấy từ ngân hàng chủng gốc công nhận giới Tầm quan trọng GMP vaccine - Vaccine nói riêng thuốc nói chung muốn đưa vào sử dụng lâm sàng phải vaccine hay thuốc đảm bảo chất lượng, đặc biệt vaccine đối tượng sử dụng chủ yếu trẻ em - Vaccine loại hàng hóa đặc biệt, liên quan trực tiếp tới sức khỏe người Vaccine không đảm bảo chất lượng gây hậu quả: + Khơng đạt mục tiêu phịng bệnh vi sinh vật gây số loại bệnh không lây bệnh tự miễn, ung thư + Không an tồn cho người sử dụng + Chất lượng khơng phụ thuộc kết kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn mà phụ thuộc vào kiểm tra trình sản xuất, trung thực lương tâm người sản xuất Chất lượng bị ảnh hưởng bới trình nghiên cứu, sản xuất, tiếp thị, phân phối, quản lí sử dụng + Khó mở rộng quy mơ sản xuất; GMP giúp mở rộng hội xuất nước giới cho phép nhận bán sản phẩm sản xuất theo tiêu chuẩn WHO – GMP + Thiệt hại kinh tế an toàn cho người sử dụng nhà sản xuất, uy tín nhà sản xuất • Q trình bảo quản vaccine nghiêm ngặt tính ổn định đa số vaccine, vaccine không bảo quản tốt gây ảnh hưởng nghiêm trong, gây độc, gây bệnh • Vaccine sản xuất với quy mơ lớn, chi phí ngun vật liệu cao nên khơng đảm bảo chất lượng phải hủy gây thiệt hại kinh tế + Khơng giống thuốc, sai sót hay vài bước làm lại hay sửa chữa để sản xuất tiếp vaccine không đảm bảo dù bước phải tiêu hủy tính an tồn vaccine + Vaccine sản phẩm thuốc có nguy hiệu xảy tai biến kèm nên tác nhân khiến vaccine khơng đảm bảo chất lượng gây hậu nghiêm trọng (Lấy VD slide) + Việc kiểm sốt chất lượng vaccine khơng đảm bảo GMP bị hạn chế vì: • Khơng kiểm sốt hết q trình sản xuất • Chỉ đánh giá mẫu nguyên liệu, bán thành phẩm thành phẩm • Phương pháp, thiết bị, quy trình sản xuất kiểm nghiệm bị giới hạn khơng thẩm định trước ban hành => chất lượng vaccine không đảm bảo + Lợi ích thực GMP sản xuất vaccine đạt tiêu chuẩn: an tồn, vơ khuẩn, tinh khiết, hiệu lực chủng 32 + GMP vaccine phần đảm bảo chất lượng vaccine nhằm khẳng định vaccine sản xuất theo quy trình ổn định kiểm định theo tiêu chuẩn phù hợp, với mục đích sử dụng giấy phép + Nội dung mà GMP đưa nhằm giảm bớt rủi ro liền với vaccine mà thực tế khơng phát kiểm tra sản phẩm cuối cùng, đặc biệt rủi ro liên quan đến nhiễm trùng, nhiễm chéo nhầm lẫn trình dán nhãn => nên thực GMP vaccine Câu 20: Vai trò hệ thống HVAC GMP: Loại tạp học (bụi): - Trong trình sản xuất sinh nhiều loại chất thải loại bụi ngun liệu, hóa chất, làm cho khơng khí bị nhiễm bẩn, cần hệ thống xử lí khơng khí để làm khơng khí, loại tạp đảm bảo cung cấp thường xuyên khí cho sản xuất, khơng khí khơng xử lí gây nhiễm chéo, nhiễm khuẩn trình sản xuất, ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm sức khỏe người - Ngoài cấp khí từ ngồi mơi trường vào cần loại bụi Tách ẩm - Khử ẩm để tránh làm giảm độ ổn định thành phần vaccine, phịng đơng khơ phịng siết nút nhơm Loại vi sinh vật - Vi sinh vật có khơng khí mơi trường bên ngồi gây nhiễm vi sinh vật ngoại lai sản phẩm vaccine => môi trường sản xuất phải loại vi sinh vật hệ thống khơng khí Điều hịa nhiệt độ - Nhiệt độ không phù hợp gây ảnh hưởng đến trình sản xuất, độ ổn định thành phần vaccine với vùng khí hậu Việt Nam IVa - Điều hòa nhiệt độ để đảm bảo sức khỏe nhân viên Trao đổi khơng khí phịng làm việc - Trong q trình làm việc, khơng khí dần nhiễm bẩn hít thở người bụi trình sản xuất nên phải xử lí cấp khí vào, thải khí cũ ngồi (có số loại vaccine thải tồn bị khí ngồi mà khơng hồi lại; tỉ lệ khí hồi thải cần tính tốn nhằm đảm bảo chất lượng khơng khí mức độ tiêu hao lượng cần để tuần hồn khơng khí) - Phịng GMP thường làm trần khơng cao để tiết kiệm lượng cho hệ thống điều hòa nhiệt độ nên cần tuần hồn khơng khí để đảm bảo oxy cho người làm việc - Cấp độ cao u cầu tốc độ tuần hồn khơng khí cao để đủ hiệu lực làm Để thực nhiệm vụ cần: - Bộ phận cấp khí tươi - Hệ thống xử lí khơng khí AHU - Màng lọc HEPA 33 - Bộ phận xử lí khí thải, cấp khí hồi khí - LAF: dịng khơng khí (sạch cấp độ A) song song cấp theo nguyên tắc (1: thiết bị phân liều, số LAF lây nhiễm cho người => dịng khí cấp từ xuống dưới, thổi song song qua màng HEPA; 2: thao tác khơng nguy hiểm, bị nhiễm => thổi khí từ ra) - BSC: tùy mức độ lây nhiễm mà dùng tủ cấp 2, khí cần lọc lây nhiễm, khác với LAF Sơ đồ AHU nguyên lí hoạt động - Khơng khí tươi hút vào qua lọc thơ - Sau lọc từ lọc thơ đến lọc tinh; lọc tồn tiểu phân có kích thước xác định phần vi sinh, đặt màng HEPA để lọc toàn vi sinh thường đặt trước vào phịng đường ống bị nhiễm, khơng đảm bảo - Khơng khí lọc qua hệ thống điều hịa nhiệt độ gồm giàn nóng giàn lạnh có tách nước - Rồi qua hệ thống tách ẩm tạo ẩm khơng khí q khơ - Tiếp tục qua màng lọc thứ cấp để tách tiếp tiểu phân, ví sinh sau hai giai đoạn xử lí nhiệt độ độ ẩm Hết AHU phải: Sau qua van kiểm sốt đến phận làm nóng để khơng khí có nhiệt độ thích hợp => qua màng lọc HEPA vào phòng sản xuất nhờ hệ thống nén cấp vào phịng theo thơng số mong muốn Câu 21: So sánh hai tiêu quan trọng (độ dẫn điện, vi sinh) loại nước: nước tinh khiết (nước thẩm thấu ngược), nước để pha tiêm nước vô khuẩn để tiêm sản xuất sử dụng vaccine Slides thầy Long – GMP: 99-103, Dược điển VN V Chỉ tiêu Nước tinh khiết RO Nước để pha tiêm Nước VK để tiêm 34 Độ dẫn điện < 4,3 µS/cm, 20oC < 1,1 µS/cm, 20oC < 25 µS/cm, với ống, lọ < 5,1 µS/cm, 25oC < 1,3 µS/cm, 25oC 10 ml < µS/cm, với ống, lọ 10 ml, 25oC Vi sinh ≤ 100 cfu/1 ml ≤ 10 cfu/100 ml Phải vô khuẩn Nội độc tố < 0,25 Nội độc tố < 0,25 EU/ml EU/ml 35