HPV và tổn thương cổ tử cung

HPV và tổn thương cổ tử cung

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007 Tổng Quan

HPV VÀ TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG

Nguyễn Sào Trung*

HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

Ung thư cổ tử cung là một trong những ung

thư thường gặp, có tần suất thứ hai trong các ung

thư phụ nữ trên thế giới, với khoảng 500.000 ca

mới và 250.000 ca chết mỗi năm Khoảng 80% số

ca ung thư cổ tử cung xảy ra ở các nước có mức

sống thấp Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung và

ung thư vú là 2 loại có xuất độ cao nhất

Theo các nghiên cứu về dịch tễ học, các yếu tố

nguy cơ của ung thư cổ tử cung như: tuổi giao

hợp lần đầu, nhiều bạn tình, sinh đẻ nhiều, hút

thuốc, nhiễm Trichomonas, nhiễm Herpes Simplex

II, nhiễm Human papilloma virus (HPV) thì việc

nhiễm HPV là yếu tố nguy cơ cao nhất Có ít nhất

50% người có hoạt động tình dục bị nhiễm HPV

trong cuộc đời Do đó, các nhà khoa học chú ý

nhiều đến loại nguyên nhân này và hiện nay đã

có vaccin phòng ngừa nhiễm HPV

Nhiễm HPV là bệnh nhiễm virus thường gặp

nhất của cơ quan sinh dục Có khoảng 100 týp

HPV, trong đó có khoảng 20 - 30% chưa được giải

mã được toàn bộ bộ gen, có 40 týp có thể gây bệnh

ở cơ quan sinh dục nam và nữ Về mối liên quan

với ung thư, các týp HPV có 2 nhóm: nhóm “nguy

cơ thấp” với bộ gen tồn tại độc lập với tế bào chủ,

thường chỉ gây ra các u lành biểu mô (u nhú gai,

mụn cóc ); nhóm “nguy cơ cao” với khả năng

tích hợp DNA vào bộ gen của tế bào người, làm

rối loạn sinh sản ác tính, tạo ra ung thư Với cơ

quan sinh dục ngoài, có khoảng 40 týp HPV gây

bệnh cho tế bào biểu mô lát tầng Thường gặp

nhất là các týp 6, 11, 16, 18, 42, 43, 44, 31, 33, 35, 45,

51, 52, 56, trong đó 4 týp chính liên quan nhiều với

ung thư là 16,18,31,45 (2 týp HPV-16 and HPV-18

liên quan đến khoảng 70% các ca ung thư cổ tử

cung) (3,7,13)

Mối liên quan giữa nhiễm HPV và ung thư cổ

tử cung đã được xác định từ những năm 70, theo

đó HPV gây ra rối loạn sinh sản của tế bào biểu

mô cổ tử cung, với diễn tiến tự nhiên từ viêm nhiễm mạn tính, đến dị sản nhẹ, dị sản vừa, dị sản nặng, rồi ung thư cổ tử cung Tuy hầu hết (khoảng 98%) tình trạng nhiễm HPV sẽ tự khỏi, nhưng các HPV thuộc nhóm nguy cơ cao

có thể làm tổn thương cổ tử cung nặng hơn hoặc thành ung thư, thường sau khoảng 10 năm Khi đã bị nhiễm và có tổn thương do HPV, không có thuốc điều trị đặc hiện cho HPV, để tránh nguy cơ tổn thương diễn tiến nặng hơn, chỉ có một cách điều trị là lấy đi tổn thương này Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao chỉ gây ra ung thư cổ tử cung khi có kèm theo một số yếu tố

khác như hút thuốc lá, sinh đẻ nhiều

NHỮNG BIẾN ĐỔI HÌNH THÁI Ở CỔ TỬ CUNG CÓ NHIỄM HPV

Trong bất kỳ tế bào nào cũng có hoạt động tự kiểm soát để ngăn ngừa sự sinh sản quá mức HPV sản xuất ra các protein E5, E6, và E7 Các protein này tác động vào hoạt động kể trên Ví

dụ, HPV E6 ngăn cản hoạt động của protein p53

là loại protein điều hoà sinh sản tế bào

HPV có thể xâm nhập vào cổ tử cung từ những tế bào bề mặt bị tổn thương, thường là những vết thương dù rất nhỏ khi quan hệ tình dục Trong các tế bào này, HPV sống tiềm ẩn

từ khoảng 1-8 tháng, không phát triển, không gây thương tổn, không gây triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ, không đặc hiệu và thoảng qua Lúc này, các kỹ thuật xét nghiệm

tế bào học, giải phẫu bệnh, soi cổ tử cung đều cho kết quả tế bào bình thường Chỉ những xét nghiệm sinh học phân tử có độ nhạy cao như PCR, lai phân tử mới có khả năng phát hiện thấy HPV (5,9) Sau khi sống tiềm ẩn, tuỳ cơ địa của người bệnh, HPV sẽ kích thích tế bào cổ tử cung sinh sản nhanh và mạnh Các tế bào này

Tổng quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007

hợp thành đám chồi với các trục mô sợi có các

mạch máu, tạo thành tổn thương có dạng mụn

nhỏ, dẹt, phẳng hoặc lồi (gọi là condylôm

phẳng hoặc sùi) có cận sừng (acanthosis), có tế

bào rỗng (koilocytosis) với nhân không điển

hình (nuclear atypia) Thông thường, HPV

không xuyên xuống màng đáy biểu mô, chỉ

xâm nhập vào các tế bào nông, nơi có rất ít

phản ứng miễn dịch nên không bị hệ miễn

dịch nhận diện và tiêu diệt, tồn tại lâu dài, gây

ra những rối loạn sinh sản tế bào, tạo ra

những tổn thương từ dị sản nhẹ, đến dị sản

vừa, dị sản nặng, rồi ung thư cổ tử cung

CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN HPV

Sinh thiết cổ tử cung

Trên mẫu sinh thiết cổ tử cung, có 2 hình

thái đặc hiệu nhiễm HPV là condylôm sùi và

condylôm phẳng: lớp tế bào bề mặt có nghịch

sừng (dyskeratosis), cận sừng (parakeratosis)

và những tế bào rỗng (koilocyte) với nhân to,

đa nhân, tăng sắc (tế bào rỗng được xem là đặc

trưng của tế bào nhiễm HPV) HPV hiện diện

trong 93 - 100% các trường hợp carcinôm tế

bào gai ở cổ tử cung

Tế bào học cổ tử cung (xét nghiệm Pap)

Trên phết tế bào cổ tử cung, có những thay

đổi tế bào đặc hiệu cho nhiễm HPV, chủ yếu

như sau:

- Tế bào bị ảnh hưởng: Tế bào gai trưởng

thành, chưa trưởng thành, hoặc và tế bào vùng

chuyển tiếp

- Cách sắp xếp tế bào: Kết cụm, riêng lẻ

- Hình dáng tế bào: Mất hình ảnh đa diện,

các góc trở nên tròn

- Bờ tế bào: Dày, có hình ảnh viền kính lúp

- Kích thước tế bào: Đồng đều hoặc không

đồng đều

- Bào tương: Thay đổi từ thấu quang đến

mờ đục Có vòng sáng quanh nhân

- Nhân: Nhân lớn, hai, đa nhân, bất

thường nhẹ

- Thay đổi kết hợp: Nghịch sừng Bình thường, biểu mô cô tử cung không sừng hoá Nghịch sừng nghĩa là tất cả sự sừng hoá bất thường, có một số tác giả mô tả thay đổi hình thái này là cận sừng (parakeratosis) hay là giả cận sừng (pseudoparakeratosis) Trên phết mỏng được nhuộm bằng phương pháp Papanicolaou, những tế bào nghịch sừng bắt màu cam của OG-6 rất rõ, các tế bào này thường xếp thành đám ba chiều, dày, mất cực tính, các tế bào này có nhân bọng, sợi nhiễm sắc không phân biệt rõ giống như chất nhiễm sắc của nhân tế bào rỗng Theo Hội Tế bào bệnh học Mỹ (ASCP), đây cũng là hình ảnh đặc hiệu của nhiễm HPV Trong một số trường hợp, nghịch sừng là dấu hiệu duy nhất của nhiễm HPV, nếu có hình ảnh này cũng nên chẩn đoán là nhiễm HPV cho dù không có hình ảnh tế bào rỗng

Theo phân loại mới của Hệ thống Bethesda,

trên mẫu phết tế bào cổ tử cung, những biến đổi

tế bào được chia ra các loại sau đây:

- ASC (Atypical Squamous Cells): Tế bào gai không điển hình, với 2 nhóm:

- ASC–US (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): Tế bào gai không bình thường, không điển hình, nhưng không thể biết tại sao, đôi khi do HPV Trong tình huống này, có thể làm xét nghiệm HPV để xác định

- ASC–H (Atypical Squamous Cells cannot exclude a High-grade squamous intraepithelial

abnormality): Tế bào gai không bình thường, không điển hình, nhưng không thể biết tại sao,

có thể liên quan với tổn thương tiền ung thư

- AGC (Atypical Glandular Cells): Tế bào tuyến cổ trong không bình thường, không điển hình, nhưng không thể biết tại sao

- AIS (endocervical Adenocarcinoma In Situ): Có tế bào tiền ung thư tuyến tại chỗ

- LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion): Tổn thương trong biểu mô độ thấp: tổn

thương nhẹ, thường gặp, nhất là ở phụ nữ trẻ,

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007 Tổng Quan

thường được coi là tổn thương do HPV, đa số

tự khỏi sau vài tháng đến vài năm

- HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial

Lesion): Tổn thương trong biểu mô độ cao Tổn

thương này có tế bào kích thước và hình dạng

khác nhiều so với tế bào bình thường, là tổn

thương nặng, có thể diễn tiến thành ung thư nếu

không được điều trị đúng và kịp thời

Theo phân loại tế bào học cổ tử cung trước

đây, người ta thường dùng thuật ngữ dị sản

(dysplasia) để chỉ các tổn thương tiền ung thư của

cổ tử cung, với 4 mức độ: dị sản nhẹ, dị sản vừa,

dị sản nặng và carcinôm tại chỗ Đối chiếu với

phân loại trong hệ thống Bethesda, dị sản nhẹ

tương đương với LSIL, dị sản vừa, dị sản nặng và

carcinôm tại chỗ tương đương với HSIL Cũng có

cách phân loại dùng thuật ngữ tổn thương trong

biểu mô (Cervical intraepithelial neoplasia - CIN)

với các mức độ 1, 2, 3 (CIN-1, CIN-2, CIN-3) để chỉ

các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung, trong đó

CIN-3 bao gồm cả carcinôm tại chỗ

Tại nước ta, từ năm 2002 đến nay, đã có

một số công trình nghiên cứu nhằm tầm soát

nhiễm HPV ở cổ tử cung qua phết tế bào học

cổ tử cung(9,10,11,12) Theo một nghiên cứu của Bộ

môn Giải phẫu bệnh, Đại Học Y Dược TP Hồ

Chí Minh, trên các bệnh nhân khám phụ khoa

tại Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí

Minh và Bệnh Viện Từ Dũ(4), trong đó những

bệnh nhân này được làm phết mỏng trước khi

sinh thiết, sau đó có kết quả giải phẫu bệnh là

condylôm sùi hoặc condylôm phẳng Kết quả

nghiên cứu cho thấy tuổi thấp nhất 21 tuổi,

tuổi cao nhất 52 tuổi, trung bình 33,5 tuổi Từ

25 đến 40 tuổi, xuất độ của nhiễm HPV tăng

cao, trung bình là 33,5 tuổi Qua đối chiếu tế

bào và mô bệnh học các trường hợp có chẩn

đoán mô bệnh học là condylôm sùi hoặc

condylôm phẳng, nghiên cứu nhận thấy:

condylôm phẳng nhiều nhất, chiếm 64,6%,

tiếp đến là condylôm sùi (20,8%), có 14,6%

condylôm có kết hợp với CIN Hình ảnh tế bào

học tương ứng là: Tế bào rỗng 16,66%, tế bào

rỗng và hiện tượng nghịch sừng 14,58%, hiện

tượng nghịch sừng không có tế bào rỗng đi kèm 18,75%, thay đổi do viêm 37,5%, tế bào rỗng và tổn thương trong biểu mô (SIL) 4,17%, SIL không có hình ảnh nhiễm HPV 8,33%, Tỉ lệ phù hợp (có tế bào rỗng) là 35,41%, tỉ lệ này cho thấy, chẩn đoán tế bào học PAP đã bỏ sót hơn phân nửa trường hợp có nhiễm HPV, vì thế các tác giả đã đề nghị nên ghi nhận hình ảnh nghịch sừng vào kết quả tế bào để cảnh báo tình trạng nhiễm HPV, để các bác sĩ có thể theo dõi kỹ những bệnh nhân này và nên soi

cổ tử cung

Y văn cho thấy có những khác biệt nhiều

về tỉ lệ phát hiện nhiễm HPV trên phết mỏng

ở những nghiên cứu khác nhau Theo Bibbo(1), nhiễm HPV cổ tử cung, trên phết tế bào có thể phát hiện được tới 60% Theo Sasagawa(13) thì chỉ phát hiện được 20% mà thôi Theo Demay(2), hình ảnh tế bào rỗng phát hiện trong khoảng 20-33%

Xét nghiệm HPV (HPV test)

Xét nghiệm này ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử nhằm xác định DNA của virus trong mẫu bệnh phẩm lấy từ cổ tử cung, bất

kỳ mẫu bệnh phẩm đó đang ở giai đoạn phát triển nào của bệnh, kể cả lúc chưa có tổn thương tế bào rõ rệt Kỹ thuật này được khuyên dùng theo dõi cho những phụ nữ có kết quả xét nghiệm tế bào học (PAP) nghi ngờ Loại xét nghiệm này có thể chẩn đoán được 13 loại HPV thuộc nhóm nguy cơ cao(6)

Liên quan đến loại xét nghiệm này, đã có công trình nghiên cứu của BV Ung Bướu(8)

nhằm xây dựng quy trình PCR phát hiện Human Papillomavirus (HPV) trong dịch phết

tế bào âm đạo Cụ thể và chi tiết hơn trong xét nghiệm HPV, tác giả Vũ Thị Nhung(15) đã dùng

kỹ thuật sinh học phân tử (test HPV DNA) để

khảo sát tình hình nhiễm các týp HPV ở 1500 phụ nữ trong lưá tuổi 18 - 69 ở 10 quận, huyện

1, 3, 6, 8, 11, Tân Bình, Bình Thạnh, Thủ Đức, Hóc Môn, Bình Chánh thuộc TP HCM, trong thời gian 18 tháng, từ tháng 3/2005 đến tháng

Tổng quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007

6/2006 với kết quả như sau: Bệnh phẩm được

lấy bằng que gòn quẹt ở lỗ trong cổ tử cung và

được áp dụng phương pháp PCR để định tính

và định týp HPV Kết quả ghi nhận như sau:

tỷ lệ nhiễm HPV của phụ nữ ở TP HCM phát

hiện bằng phương pháp PCR là 12% Những

người có nhiều bạn tình khả năng nhiễm HPV

cao gấp 4,31 lần những phụ nữ chỉ có quan hệ

tình dục với 1 người Tỷ lệ nhiễm các týp HPV

nguy cơ cao là 77,78% và chiếm đa số là týp 18

(52,23%), kế đó là týp 58 (22,23%) và týp 16

(13,34%) Tỷ lệ các týp HPV nguy cơ thấp là

13,88% trong đó nhiều nhất là týp 81 (7,22%)

Tỷ lệ nhiễm cả 2 loại nhóm là 8,34% Đa số chỉ

nhiễm 1 týp (66,12%) Có thể nhiễm một lúc

nhiều týp nhưng đa số là nhiễm 2 týp

(24,45%) Ngoài ra, còn có một số týp hiếm

nguy cơ cao như týp 82 và các týp HPV nguy

cơ thấp là 70, 71, 81 khiến việc định týp sẽ khó

khăn và tốn kém

PHỐI HỢP XÉT NGHIỆM TRONG CHẨN

ĐOÁN HPV

Xét nghiệm Pap đã được sử dụng từ rất

lâu, đến nay vẫn còn hữu dụng trong tầm soát

tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử

cung Qua thời gian, phương pháp này bộc lộ

một khuyết điểm bất lợi cho việc tầm soát, đó

là có nhiều kết quả âm tính giả và độ nhạy

tương đối không cao Chất lượng chẩn đoán

phụ thuộc một số yếu tố chủ quan là: kinh

nghiệm của bác sĩ lấy mẫu, kỹ thuật của

phòng xét nghiệm, kinh nghiệm của kỹ thuật

viên và bác sĩ tế bào học Do đó người ta

thường phối hợp xét nghiệm Pap với sinh

thiết cổ tử cung qua máy soi khi xét nghiệm

Pap có kết quả bất thường Trong chẩn đoán

nhiễm HPV, người ta thường dùng xét

nghiệm HPV như là xét nghiệm bổ trợ để làm

tăng độ nhạy và làm giảm bớt tỷ lệ dương tính

giả Một nghiên cứu(5) cho thấy nếu chỉ dùng

xét nghiệm HPV, độ nhạy đạt được 74% trong

phát hiện CIN, nhưng nếu phối hợp để dùng

cho những ca có xét nghiệm Pap là LSIL, HSIL hay ung thư thì độ nhạy tăng lên đến 91%

TÀI LIỆU THAM KHẢO

edition pp125-160

Art & Science of cytopathology, ASCP press

papillomavirus infection Scand J Urol Nephrol Suppl 205:194-200

Trực (2005) Khảo sát sự thay đổi hình thái tế bào đối với

các condylôm ở cổ tử cung Y học TP Hồ Chí Minh, Tập 9, phụ bản của số 4, trang 51-54

evaluation of human papillomavirus testing for intermediate- and high-risk types as triage before colposcopy Am J Obstet Gynecol;172(4 pt 1): 1150-7

human papillomavirus testing to cervical cancer screening” Yonsei Medical Journal 43(6) 763-8

changes in the genital tract.In: Human papilomavirus and Cervical Cancer Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, IARC Scientific Pulication No 94, pp67-85

Quốc Trực, Nguyễn Chấn Hùng, Hồ Huỳnh Thùy Dương

(2005) : “Xây dựng quy trình PCR phát hiện Human Papillomavirus (HPV) trong dịch phết tế bào âm đạo” Tạp chí Y học TPHCM Tập 9, số 1 : 49-53

lệ nhiễm HPV qua phết tê bào âm đạo tại bệnh viện Hùng Vương” Y Học TP.Hồ Chí Minh- 4 :382-4

TP HCM và Hà Nội” Tạp Chí Phụ sản – Số 1-2 Tập 4 Tháng 6-2004- Tr 64-72

Nguyen Thuy TT, Nguyen HN, Nguyen BD, Ashley R, Snijders PJ, Meijer CJ, Munoz N, Parkin DM, Franceschi S,

(2003) “Human papillomavirus infection among women

in South and North Vietnam” International Journal of Cancer 104 : 213 – 220

Papilloma Virus” (HPV) trong ung thư cổ tử cung” Tạp chí Y học thực hành 550 : 13-24

papillomavirus infection associated with cervical abnormalities in Japanese women Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10:45-52

các tổn thương biểu mô và ung thư cổ tử cung bằng phương pháp tế bào học” Y học thực hành, 11 :69-71

HPV (Human Papilloma Virus) ở phụ nữ Thành phố Hồ

Chí Minh bằng kỹ thuật sinh học phân tử Y học TP Hồ Chí Minh, Phụ bản chuyên đề ung bướu học, Tập 10, số 4, trang 402-407