Nguyễn thị mây nghiên cứu phát hiện clorpheniramin trộn lẫn trong chế phẩm có nguồn gốc dược liệu bằng sắc ký lớp mỏng kết hợp phổ raman tăng cường bề mặt (tlc sers) luận văn thạc sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MÂY NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN CLORPHENIRAMIN TRỘN LẪN TRONG CHẾ PHẨM CÓ NGUỒN GỐC DƯỢC LIỆU BẰNG SẮC KÝ LỚP MỎNG KẾT HỢP PHỔ RAMAN TĂNG CƯỜNG BỀ MẶT (TLC-SERS) LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MÂY NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN CLORPHENIRAMIN TRỘN LẪN TRONG CHẾ PHẨM CÓ NGUỒN GỐC DƯỢC LIỆU BẰNG SẮC KÝ LỚP MỎNG KẾT HỢP PHỔ RAMAN TĂNG CƯỜNG BỀ MẶT (TLC-SERS) LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 Người hướng dẫn khoa học: TS Đào Thị Cẩm Minh PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà HÀ NỘI 2023 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc mình, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cô TS Đào Thị Cẩm Minh cô PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà ln quan tâm, tận tình hướng dẫn, dạy bảo, động viên hỗ trợ em suốt trình làm luận văn Em xin cảm ơn q Thầy Cơ Khoa Hóa phân tích Độc chất quý Thầy Cô trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền dạy kiến thức, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ ln tạo điều kiện tốt để em học tập, nghiên cứu Em xin cảm ơn hỗ trợ kinh phí thiết bị máy móc từ đề tài Khoa học Công nghệ cấp Bộ, mã số đề tài B2023-DHH-10 Em xin trân trọng cảm ơn Hội đồng Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau Đại học tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ chúng em trình học tập nghiên cứu Lời sau cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới người thân gia đình, tới người bạn, tới lãnh đạo đồng nghiệp Khoa Kiểm nghiệm Nguyên liệu, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, anh chị lớp đồng hành, giúp đỡ, động viên tạo điều kiện thuận lợi suốt thời gian học tập hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Học viên Nguyễn Thị Mây MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan đối tượng nghiên cứu 1.1.1 Thuốc kháng Histamin H1 1.1.2 Tình hình trộn lẫn clorpheniramin chế phẩm nguồn gốc dược liệu…………………………………………………………………………… 1.2 Tổng quan phương pháp sắc ký lớp mỏng kết hợp phổ Raman tăng cường bề mặt TLC – SERS 1.2.1 Phương pháp quang phổ Raman 1.2.2 Phổ Raman tăng cường bề mặt (SERS) 1.2.3 Dung dịch keo sử dụng cho phương pháp SERS 10 1.2.4 Phương pháp sắc ký lớp mỏng kết hợp quang phổ Raman tăng cường bề mặt (TLC – SERS) 12 1.2.4 Cấu tạo nguyên lý phép đo Raman 15 1.2.5 Một số ứng dụng phương pháp TLC – SERS 17 1.3 Một số nghiên cứu phân tích phát clorpheniramin trộn trái phép chế phẩm đông dược 17 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị, đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 22 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 22 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình định tính clorpheniramin trộn lẫn chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu phương pháp sắc ký lớp mỏng kết hợp phổ Raman tăng cường bề mặt (TLC – SERS) 23 2.2.2 Ứng dụng quy trình xây dựng để phát clorpheniramin trộn trái phép số chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu thu thập thị trường 26 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định tính clorpheniramin trộn lẫn chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu phương pháp sắc ký lớp mỏng kết hợp phổ Raman tăng cường bề mặt (TLC – SERS) 27 3.1.1 Xây dựng quy trình định tính clorpheniramin 27 3.1.2 Thẩm định quy trình định tính Clorpheniramin 35 3.2 Ứng dụng quy trình xây dựng để phát clorpheniramin trộn trái phép số chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu thu thập thị trường 40 4.1 Lựa chọn phương pháp 44 4.2 Quy trình định tính clorpheniramin trộn lẫn chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu TLC – SERS 44 4.2.1 Xây dựng quy trình định tính clorpheniramin 44 4.2.2 Thẩm định phương pháp 47 4.3 Ứng dụng phương pháp TLC – SERS để phát clorpheniramin trộn trái phép số chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu thu thập thị trường 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC 57 Phụ lục Kết thẩm định phương pháp TLC-SERS 57 1.1 Hình ảnh mẫu 57 1.2 Thẩm định giới hạn phát (LOD) 58 Phụ lục Danh mục mẫu chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu có tác dụng điều trị hỗ trợ điều trị trường hợp viêm xoang viêm mũi dị ứng cấp mạn tính, cảm sổ mũi thị trường 59 Phụ lục Kết đo LC-MS/MS mẫu dương tính 60 3.1 Mẫu VNA35 60 3.2 Mẫu VNA36 61 3.3 Mẫu VNA03 62 3.4 Mẫu VNA19 63 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt ACN AOAC CCD Tiếng Anh tên khoa học Tiếng Việt Acetonitrile Association of Official Analytical Hiệp hội nhà hóa Chemists phân tích thống Cảm biến điện tích kép Charge Coupled Device (CCD) Cục quản lý Thực FDA phẩm Dược phẩm Food & Drug Administration Hoa Kỳ HPLC HPTLC LC High Liquid Sắc ký lỏng hiệu Performance Chromatography High Performance cao Thin cao Chromatography – Liquid Chromatography Layer Sắc ký lớp mỏng hiệu – Mass Sắc ký lỏng hai lần MS/MS Spectrometry/ Mass Spectrometry khối phổ LOD Limit of Detection Giới hạn phát MeOH Methanol PDA Photodiode Array Detector PMT Photomultipliter tube RSD Relative Standard Deviation S/N Signal/Noise Đầu dò chuỗi diot quang Ống nhân quang Độ lệch chuẩn tương đối Tín hiệu/Nhiễu TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng Thin Layer Chromatography combined Sắc ký lớp mỏng kết TLC – SERS with surface hợp phổ Raman tăng cường bề mặt enhanced Raman spectroscopy SERS SWGDRUG Surface-enhanced Raman spectroscopy Scientific Working Group Analysis of Seized Drugs for the Phổ Raman tăng cường bề mặt Nhóm cơng tác khoa học cho phân tích thuốc bị thu giữ DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Bảng 1.1 Phân loại kỹ thuật phân tích SWGDRUG Bảng 1.2 Các nghiên cứu phân tích clorpheniramin trộn trái phép chế phẩm đông dược Trang 13 17 Bảng 3.1 Các đỉnh đặc trưng clorpheniramin 29 Bảng 3.2 Cách chuẩn bị hỗn dịch keo bạc có nồng độ khác 31 Bảng 3.3 Các đỉnh đặc trưng tỷ lệ cường độ SERS đỉnh clorpheniramin với nồng độ khác Bảng 3.4 Kết xác định giới hạn phát clorpheniramin Bảng 3.5 Bảng đỉnh đặc trưng tỉ lệ cường độ SERS đỉnh mẫu dương tính clorpheniramin 36 40 42 DANH MỤC HÌNH STT Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Tên hình Các thành phần tán xạ thu sau cho ánh sáng kích thích đến mẫu Quy trình phân tích mẫu theo phương pháp TLC – SERS Thiết bị Raman LabRAM HR800Raman, Khoa Vật lý, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Trang 15 15 Phổ Raman clorpheniramin, silicagelHình 3.1 keo bạc dung dịch clorpheniramin TLC 28 đo tia laser 785 nm (a) 633 nm (b) Hình ảnh phổ SERS (a) sắc ký đồ TLC (b) Hình 3.2 clorpheniramin nhỏ keo bạc tâm vết 30 rìa vết Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình ảnh phổ SERS clorpheniramin nhỏ keo bạc nồng độ khác Kết khảo sát thể tích nhỏ kheo bạc (a) vị trí chiếu tia laser (b) Kết khảo sát thời gian chiếu tia laser Phổ SERS dung dịch clorpheniramin nồng độ khác 32 33 34 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết thực nghiệm thu được, đề tài rút kết luận sau: Đã xây dựng quy trình định tính clorpheniramin trộn lẫn chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu phương pháp sắc ký lớp mỏng kết hợp phổ Raman tăng cường bề mặt (TLC – SERS), cụ thể: * Chuẩn bị mẫu:  Mẫu chuẩn: Pha dung dịch chuẩn clorpheniramin methanol  Mẫu thử: Nghiền mịn, cân lượng khoảng 700 mg vào ống falcon Thêm 25 ml methanol, lắc xoáy phút, siêu âm 10 phút, ly tâm 6000 vịng/phút phút, lấy lớp dịch phía * Phương pháp tiến hành: Các mẫu chuẩn mẫu thử tiến hành TLC với hệ dung môi pha động cyclohexan: aceton: triethylamin (8:2:0,5) Các điểm phân tách đánh dấu bước sóng 254 nm Nhỏ 1,5 μl keo bạc lên vết TLC Phổ SERS ghi lại máy Raman, với bước sóng kích thích 785 nm, cơng suất laser 10mW, thời gian ghi tín hiệu 240s, vị trí chiếu tia laser vành keo Phương pháp TLC – SERS xây dựng được thẩm định tiêu chí độ chọn lọc giới hạn phát Kết cho thấy phương pháp có độ chọn lọc cao với giới hạn phát 20 ppm clorpheniramin đảm bảo để phát clorpheniramin chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu Đã ứng dụng quy trình xây dựng để phát clorpheniramin trộn trái phép số chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu thu thập thị trường Cụ thể: 49 - Phương pháp TLC – SERS phát thành công 04 mẫu dương tính với clorpheniramin 37 mẫu chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu lưu hành thị trường Các kết dương tính âm tính xác định TLC – SERS đối chiếu với kết phân tích song song LC-MS/MS, khơng có báo cáo âm tính hay dương tính giả phát KIẾN NGHỊ Tiếp tục thu thập thêm mẫu chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu có tác dụng điều trị hỗ trợ điều trị trường hợp viêm xoang viêm mũi dị ứng cấp mạn tính, cảm sổ mũi Ứng dụng phương pháp TLC- SERS mẫu chế phẩm thị trường nhiều hơn, mở rộng đối tượng nghiên cứu mẫu dạng bào chế khác viên nang mềm, dung dịch góp phần kiểm tra, giám sát chất lượng chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu, thực phẩm bảo vệ sức khỏe điều trị hỗ trợ điều trị trường hợp viêm xoang viêm mũi dị ứng cấp mạn tính, cảm sổ mũi lưu hành thị trường 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Thị Lan (2020), Xây dựng phương pháp xác định số thuốc kháng Histamin H1 trộn trái phép chế phẩm đông dược HPLC HPTLC, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Phạm Thị Thanh Tuyền, et al (2018), "Nghiên cứu phát thuốc chống dị ứng trộn trái phép chế phẩm đông dược LC-MS/MS", Tạp chí Dược học, 517(3), p 7074 Nguyễn Thị Kiều Anh, cộng (2021), "Xây dựng phương pháp HPTLC xác định số thuốc kháng histamin H1 trộn trái phép chế phẩm đông dược", Tạp chí Nghiên cứu dược thơng tin thuốc,, 12(2), pp 18-24 Trần Thị Lan, Nguyễn Thị Quỳnh, Nguyễn Thị Kiều (2020), "Nghiên cứu xác định số thuốc kháng histamin H1 trộn trái phép chế phẩm Đơng dược HPLC-PDA", Tạp chí Dược học, 60(528), pp 35-40 Lin-hu YE., et al (2016), "Simultaneous determination of antihistamine agents added into traditional Chinese medicine preparation by LC-MS/MS", Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 36(11), pp 2022-2028 Guo B., and Wang M (2015), "Wide-scope screening of illegal adulterants in dietary and herbal supplements via rapid polarity - switching and multistage accurate mass confirmation using an LC-IT/TOF hybird instrument", Journal of agricultural and food chemistry, 6954-6967 Fang F., et al (2016), "Highly sensitive on-site detection of drugs adulterated in botanical dietary supplements using thin layer chromatograply combined witj dynamic surface enhanced Raman spectroscopy", Talanta, 146, pp 352357 Bộ Y tế (2012), Dược lý học , Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 342-354 51 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 265, 298, 322, 583, 798 10 Bộ Y tế (2009), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 192, 206, 255, 546 11 Calahan J., et al (2016), "Chemical Adulterants in Herbal Medicinal Products: A Review", Planta Med, 82, pp 505-515 14 Nguyễn Đăng Lâm (2012), "Chất lượng dược liệu, đông dược thị trường nay", Cây thuốc quý, 216, p 15 Đoàn Cao Sơn, et al (2016), Ứng dụng phương pháp quang phổ Raman cận hồng ngoại kiểm nghiệm thuốc, Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Hà Nội 16 Nguyễn Đình Triệu (2005), Các phương pháp phân tích vật lý hóa lý, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội 17 Kneipp K., et al (1999), "Ultrasensitive Chemical Analysis by Raman Spectroscopy", Chemical Reviews, 99(10), pp 2957-2975 18 Mokhtar S.U., Chin S.T., and Kee C.L., (2016), "Rapid determination of sildenafil and its analogues in dietary spplements using gas chromatographytriple quadrupole mass spectrometry", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 121, pp 188-196 19 Katrin K., Martin M., and Harald K., (2006), "Surface-Enhanced Raman Scatttering", Topics Physics and Applications, 103, pp 261-278 20 Huang C., (2016), "Applications of Raman spectroscopy in herbal medicine", Applied Spectroscopy Reviews, 51(1), pp 1-11 21 Kamaruzaman N.A., Mohideen M., and Leong Y.H (2020), "Determination of Phosphodiesterase Type Enzym (PDE-5) Inhibitors and Analogues as Adulterants in Selected Herbal Products using Gas Chromatgraphy-Electron 52 Impact-Mass Spectrometer", Baghdad Science Journal, 17(4), pp 11901197 22 Ru E.C.L., Etchegoin P.G (2009), "Principles of Surface-Enhanced Raman Spectroscopy and Related Plasmonic Effects", Elseiver 23 McCreery R.L (2000), Raman spectroscpy for chemical analysis, John Wiley and sons, Canada 24 Fan M., Andrade G.F.S, and Brolod A.G (2011), "A review on the fabrication of substrates for surface enchaned Raman spectroscopy and their applications in analytical chemistry", Analytica Chimica Acta, 693, pp 7-25 25 Meng W., et al (2015), "Preparation of silver colloids with improved uniformity and stable surface-enhanced Raman scattering", Nanoscale Res Lett, 10, p 34 26 Abudulrahman, Heman B., and Krajczewski J (2015), "Silica-Protected Hollow Silver and Gold Nanoparticicles: New Material for Raman Analysis of Surfaces", The Journal of Physical Chemistry C, 119(34), pp 2003020028 27 Lee P.C., and Meisel D (1982), "Adsorption and Surfae-Enhanced Raman of Dyes on Silver and Gold Sols", The Journal of Physical Chemistry 86(17), pp 3391-3395 28 SWGDRUG (2014), Scientific working group for the analysis of seized drugs recommendations, Editor^Editors, pp 1-79 29 Trần Tử An (2010), Kiểm nghiệm dược phẩm, Nhà xuất Y học, Hà Nội 30 Limin M., Johnsen N., and Hellstrom J.G (2010), "Avanafil, a new rapidonset phosphodiesterase inhibitor for the treatment of erectile dysfunction", Expert Opinion on Investigational Drugs, 19(11), pp 1427-1437 53 31 Ding B., Wang Z., and Xie J (2018), "Phosphodiesterase-5 inhibitors in Chinese tonic liquors by liqiud chromatography coupled with quadrupole time of flight mass spectrometry", Food Additives and Contaminants: Part B Surveillance, 11(3), pp 214-222 32 Minh D.T.C (2019), "Detection of sildenafil adulterated in herbal products using thin layer chromatography combined with surface enhanced Raman spectroscopy: "Double coffee-ring effect" based enchancement", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 174, pp 340-347 33 Đặng Thị Ngọc Lan, Đoàn Cao Sơn Thái Nguyễn Hùng Thu (2016), Nghiên cứu xác định dịch chuyển Raman sildenafil, ibuprofen lamivudin để sàng lọc nhanh thuốc giả, Tạp chí Dược học, 483 34 He F., Yang J., and Zou T (2021), "A gold nanoparticle-based immunochromatographic assay for simultaneous detection of multiplex sildenafil adulterants in health food by only one antibody", Analytica Chimica Acta, 1141, pp 1-12 35 Janci T., et al (2017), "Determination of histamine in fish by Surface Enhanced Raman Spectroscopy using silver colloid SERS substrates", Food Chemistry, 224, pp 48-54 36 Vankeirsbilck T., et al (2002), "Applications of Raman spectroscopy in pharmaceutical analysis", TrAC Trends in Analytical Chemistry, 21(12), pp 869-877 37 Ningning S., et al (2015), "Determination of twelve chemical drugs illegally added in herbal tea by ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry coupled with modified QuEChERS", Chinese Journal of Chromatography, 33(10), pp 1026-1031 54 38 Lin YP., et al (2018), "Detection of adulterated drugs in traditional Chinese medicine and dietary supplements using hydrogen as a carrier gas", PLoS One, 13(10), p 0205371 39 Bogusz MJ., et al (2006), "Application of LC-ESI-MS-MS for detection of synthetic adulterants in herbal remedies", J Pharm Biomed Anal, 41(2), pp 554-564 40 Wang Tie-jie., et al (2015), "HPLC determination of 17 additive chemical components in traditional Chinese medicines and health food", Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 37(7), pp 1223-1230 41 Nguyễn Thị An (2019), Xây dựng phương pháp xác định thuốc kháng Histamine trộn trái phép chế phẩm đông dược LC-MS/MS TLC, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 42 Trịnh Thị Quy Đoàn Cao Sơn (2013), Nghiên cứu phát số Glucocorticoid trộn trái phép thuốc đông dược phương pháp HPLC, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, 3, pp 13-18 43 Lyric W (2019), "Analysis of Over-the-Counter Antihistamines Through Raman Spectroscopy and Density Functional Theory Calculations", Honors College Theses, 264 44 Lucotti A., Tommasini M., and Casella M., et al (2012), "TLC-surface enhanced Raman scattering of apomorphine in human plasma", Vibrational Spectroscopy, 62, pp 286-291 45 Lv D., Cao Y., and Lou Z., et al (2015), "Rapid on-site detection of ephedrine and its analogues used as adulterants in slimming dietary supplements by TLC-SERS", Analytical and Bioanalytical Chemistry, 407(5), pp 1313-1325 55 46 Ru E C L., and Etchegoin P G., (2009), Principles of Surface-Enhanced Raman Spectroscopy and Related Plasmonic Effects, Elsevier 47 Zhang Y., Huang X., and Liu W., et al (2013), "Analysis of drugs added into Chinese traditional Patent medicine using Surface-enhanced Raman scattering", Analytical sciences, 29(10), pp 985-990 48 Zhu Q., et al (2014), "Rapid Detection of Four Antipertensive Chemicals Adulterated in Traditional Chinese Medicine for Hypertension Using TLCSERS", Spectroscopy and Spectral Analysis, 34(4), pp 990-993 56 PHỤ LỤC Phụ lục Kết thẩm định phương pháp TLC-SERS 1.1 Hình ảnh mẫu Hình PL1.1.1 Nền nang Hình PL1.1.2 Nền hồn 57 Hình PL1.1.3 Nền trà túi 1.2 Thẩm định giới hạn phát (LOD) Hình PL1.2.1 Phổ SERS mẫu placebo thêm chuẩn clorpheniramin mức nồng độ 20 µg/ml 58 Phụ lục Danh mục mẫu chế phẩm có nguồn gốc từ dược liệu có tác dụng điều trị hỗ trợ điều trị trường hợp viêm xoang viêm mũi dị ứng cấp mạn tính, cảm sổ mũi thị trường ST T Mã SP Dạng bào ST chế T Mã SP Dạng chế HA18 Viên hoàn 20 VNA08 Viên nang HA22 Viên hoàn 21 VNA09 Viên nang TRA01 Trà túi 22 VNA10 Viên nang TRA02 Trà túi 23 VNA17 Viên nang VNE01 Viên nén 24 VNA19 Viên nang VNE02 Viên nén 25 VNA21 Viên nang VNE04 Viên nén 26 VNA27 Viên nang VNE05 Viên nén 27 VNA28 Viên nang VNE06 Viên nén 28 VNA34 Viên nang 10 VNE07 Viên nén 29 VNA36 Viên nang 11 VNE08 Viên nén 30 VNA37 Viên nang 12 VNE09 Viên nén 31 VNA38 Viên nang 13 BA01 Bột 32 VNA39 Viên nang 14 BA02 Bột 33 VNA40 Viên nang 15 VNA01 Viên nang 34 VNA40 Viên nang 16 VNA02 Viên nang 35 VNA40 Viên nang 17 VNA03 Viên nang 36 VNA40 Viên nang 18 VNA04 Viên nang 37 VNA99 Viên nang 19 VNA05 Viên nang 59 bào Phụ lục Kết đo LC-MS/MS mẫu dương tính 3.1 Mẫu VNA35 Hình PL3.1.1 Kết định danh clorpheniramin mẫu VNA35 Hình PL3.1.1 Mẫu dương tính VNA35 60 3.2 Mẫu VNA36 Hình PL3.2.1 Kết định danh clorpheniramin mẫu VNA36 Hình PL3.2.2 Mẫu dương tính VNA36 61 3.3 Mẫu VNA03 Hình PL3.3.1 Kết định danh clorpheniramin mẫu VNA03 Hình PL3.3.1 Mẫu dương tính VNA03 62 3.4 Mẫu VNA19 Hình PL3.4.1 Kết định danh clorpheniramin mẫu VNA19 Hình PL3.4.1 Mẫu dương tính VNA19 63