NGUYỄN THỊ HẰNG NGHIÊN cứu QUY TRÌNH tạo MUỐI CHOLIN FENOFIBRAT KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THỊ HẰNG MÃ SINH VIÊN: 1601213 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TẠO MUỐI CHOLIN FENOFIBRAT KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy tôi, TS Nguyễn Văn Giang, thầy đồng hành từ ngày đầu vượt qua bao khó khăn, thầy tận tình hướng dẫn, bảo, truyền đạt kiến thức quý báu tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Hải TS Đào Nguyệt Sương Huyền kịp thời động viên, quan tâm, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên, anh chị khóa trên, các em đặc biệt bạn tơi thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược gắn bó tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu môn Tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc tới Ban giám hiệu, phòng ban, mơn trường tồn thể cán bộ, giảng viên Trường Đại học Dược Hà Nội, ngơi trường kính mến gắn bó với tơi suốt năm qua Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ anh trai Cảm ơn gia đình ln u thương tơi, bên tơi, ủng hộ tơi để tơi có ngày hơm nay! Do thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân cịn hạn chế nên khóa luận tơi cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy cô bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2021 SINH VIÊN Nguyễn Thị Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………… …………………………………………… CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan muối cholin fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo cholin fenofibrat 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Biệt dược 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Tác dụng dược lý chế hoạt động 1.1.7 Chỉ định, cách dùng 1.1.8 Tương tác thuốc 1.2 Các phương pháp tạo muối cholin fenofibrat 1.3 Lựa chọn hướng nghiên cứu 1.3.1 Tổng hợp acid fenofibric 1.3.2 Chuyển dạng cholin clorid thành cholin hydroxid 1.3.3 Tạo muối cholin fenofibrat CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 10 2.1 Nguyên liệu thiết bị 10 2.2 Nội dung nghiên cứu 12 2.2.1 Tổng hợp hóa học 12 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc chất 13 2.2.3 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 13 2.3.1 Tổng hợp hóa học 13 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 13 2.3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 14 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 15 3.1 Kết thực nghiệm 15 3.1.1 Tổng hợp acid fenofibric 15 3.1.2 Chuyển dạng cholin clorid thành cholin hydroxid 18 3.1.3 Tạo muối cholin fenofibrat 20 3.2 Xác định cấu trúc cholin fenofibrat 33 3.2.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 33 3.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 33 3.2.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 33 3.3 Bàn luận 35 3.3.1 Bàn luận phản ứng tổng hợp hóa học 35 3.3.2 Bàn luận phương pháp tổng hợp 38 3.3.3 Bàn luận cấu trúc hóa học 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic AR Hóa chất tiêu chuẩn phân tích (Analytical Reagent) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DĐVN V Dược điển Việt Nam V DMSO Dimethyl sulfoxid đvC Đơn vị carbon EtOH Ethanol EtOAc Ethyl acetat G Gam H Giờ IPA Isopropanol IR Phổ hồng ngoại (Infrared) KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MeOH Methanol MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) PP Phương pháp Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương to Nhiệt độ Tonc Nhiệt độ nóng chảy Vas Vsy Δ Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ xạ hồng ngoại dao động hóa trị khơng đối xứng Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ xạ hồng ngoại dao động hóa trị đối xứng Độ dịch chuyển hoá học (ppm) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 10 Bảng 2.2 Danh mục thiết bị, dụng cụ 11 Bảng 3.1 Khảo sát thời gian thủy phân tạo 17 Bảng 3.2 Ảnh hưởng dung môi phản ứng đến hiệu suất phản ứng 22 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol cholin hydroxid : acid fenofibric đến phản ứng 23 Bảng 3.4 Kết ảnh hưởng thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng 24 Bảng 3.5 Ảnh hưởng dung môi phản ứng đến hiệu suất phản ứng 25 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol cholin hydroxid : fenofibrat đến phản ứng 26 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 27 Bảng 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 28 Bảng 3.9 Kết khảo sát dung môi tinh chế 29 Bảng 3.10 Kết khảo sát số lần kết tinh 30 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ ổn định quy trình tạo muối tinh chế cholin fenofibrat 31 Bảng 3.12 Kết phổ hồng ngoại (IR) cholin fenofibrat tổng hợp 33 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ 1H-NMR 13C-NMR 34 Bảng 3.14 Kết so sánh phương pháp tổng hợp acid fenofibric 38 Bảng 3.15 Kết so sánh nguyên liệu tạo muối cholin fenofibric 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Công thức cấu tạo cholin fenofibrat Hình 1.2 Phản ứng cholin fenofibrat với phenyhydrazin Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp cholin fenofibrat Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp acid fenofibric Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp cholin fenofibrat Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp hóa học lựa chọn nghiên cứu………………….12 Hình 3.1 Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic từ chất 15 Hình 3.2 Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic (acid fenofibric) từ chất 16 Hình 3.3 Chuyển dạng cholin clorid (6) thành cholin hydroxid (7) 18 Hình 3.4 Sơ đồ tạo muối cholin fenofibrat từ cholin clorid 20 Hình 3.5 Sơ đồ tạo muối cholin fenofibrat từ acid fenofibric cholin hydroxid 22 Hình 3.6 Sơ đồ tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid 24 Hình 3.7 Sơ đồ quy trình tạo muối cholin fenofibrat 32 Hình 3.8 Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic từ chất 35 Hình 3.9 Sơ đồ chế phản ứng Bargellini 35 Hình 3.10 Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic (acid fenofibric) từ chất 36 Hình 3.11 Cơ chế thủy phân ester môi trường acid 37 Hình 3.12 Cơ chế thủy phân ester mơi trường base 37 Hình 3.13 Các quy trình tạo muối cholin fenofibrat 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong số toàn cầu, cướp sinh mạng 17,9 triệu người năm Rối loạn chuyển hóa lipid máu yếu tố nguy quan trọng liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch bệnh tim mạch [10] Các biện pháp can thiệp để điều trị rối loạn lipid máu phần thiếu chiến lược nhằm ngăn ngừa bệnh lý tim mạch [13] Các fibrat đóng vai trị quan trọng điều trị tăng lipid máu ba thập kỷ Thành viên nhóm fibrat, clofibrat, xác định vào năm 1962 Thorp Waring có mặt Mỹ vào năm 1967 Nhiều fibrat khác, bao gồm ciprofibrat, bezafibrat, etofibrat, beclofibrat, pirifibrat, sử dụng rộng rãi châu Âu [15] Fenofibrat, tiền thuốc acid fenofibric hệ thứ ba, tổng hợp vào năm 1975 đưa vào lâm sàng Pháp vào năm [5] Fenofibrat thực tế khó tan nước, làm giảm sinh khả dụng thuốc sử dụng qua đường uống [9] Để khắc phục vấn đề này, nhóm nghiên cứu thử nghiệm nhiều phương pháp khác nhau: giảm kích thước phân tử, kết hợp với vitamin E, sử dụng thêm chất hòa tan, song chưa mong muốn [25] Một biện pháp khác đề xuất, tạo muối acid fenofibric với base, muối dễ tan nước, dễ dàng chuyển dạng acid fenofibric có hoạt tính điều kiện sinh lý [23] Theo hướng phát triển đó, cholin fenofibrat (biệt dược Trilipix®) đời đưa vào điều trị năm 2008 hãng dược phẩm Abbott Laboratories sản xuất Cholin fenofibrat nghiên cứu tổng hợp châu Âu, Trung Quốc, Ấn Độ Song, Việt Nam chưa có nghiên cứu vấn đề tổng hợp bào chế cholin fenofibrat Vì vậy, để góp phần hướng tới tự chủ mặt nguyên liệu phục vụ cho nghiên cứu tiến xa sản xuất dạng bào chế Việt Nam tương lai, thực đề tài: “Nghiên cứu quy trình tạo muối cholin fenofibrat” với mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp cholin fenofibrat quy mơ phịng thí nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan muối cholin fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo cholin fenofibrat ✓ Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1 Công thức cấu tạo cholin fenofibrat ✓ Công thức phân tử: C22H28ClNO5 ✓ Khối lượng mol phân tử: 421,91 đvC ✓ Tên khoa học: 2-hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)2 methylpropanoat ✓ Cholin fenofibrat muối acid fenofibric, dẫn xuất tổng hợp acid phenoxy-isobutyric tiền chất chống tăng lipid máu [27] 1.1.2 Tính chất vật lý ✓ Cảm quan: Bột màu trắng đến vàng, ổn định điều kiện bình thường [4] ✓ Độ tan: • Tan tốt nước [4] • Ethanol: 33,33 mg/mL • DMSO: 20 mg/mL [14] ✓ Nhiệt độ nóng chảy: 206-212°C [11], [24] ✓ Điểm sôi: 486,5°C 760 mmHg [17] ✓ Điểm bắt lửa: 248°C [17] 1.1.3 Tính chất hóa học Tính chất nhóm carbonyl C=O: phản ứng với phenylhydrazin tạo hydrazon Bảng 3.15 Kết so sánh nguyên liệu tạo muối cholin fenofibric Đi từ cholin clorid (6) Nguyên liệu Điều kiện phản ứng Hiệu suất Rẻ tiền, dễ kiếm - Phản ứng đẩy muối - Phức tạp - Thời gian dài (15h) - Nhiệt độ phòng Đi từ cholin hydroxid (7) Đắt tiền, khó mua với số lượng nhỏ - Phản ứng trung hòa acid base - Đơn giản, dễ thực - Thời gian phản ứng ngắn (8h) - Nhiệt độ phản ứng cao (80°C) Thấp (80%) Nhận xét: Dựa vào bảng 3.15, nhận thấy từ nguyên liệu cholin hydroxid cho hiệu suất cao hơn, thao tác điều kiện phản ứng thuận tiện Tuy nhiên, cholin hydroxid gặp phải số nhược điểm sau: đắt tiền, khó mua với số lượng nhỏ, bền dạng dung dịch, có mùi đặc trưng Bên cạnh đó, cholin clorid: rẻ tiền, dễ mua, dạng chất rắn, dễ dàng bảo quản Chính vậy, với quy mơ phịng thí nghiệm, chúng tơi tiến hành chuyển dạng cholin clorid thành cholin hydroxid sắc ký cột trao đổi ion (mục 3.1.2), sau dùng cholin hydroxid làm nguyên liệu để tạo muối cholin fenofibrat b) Bàn luận quy trình tạo muối cholin fenofibrat Hình 3.13 Các quy trình tạo muối cholin fenofibrat Dựa vào hình 3.13, có quy trình tạo muối cholin fenofibrat: 39 - Quy trình 1: từ fenofibrat (5) thủy phân liên kết ester với xúc tác NaOH tạo acid fenofibric (3), sau chất tác dụng với cholin hydroxid tạo muối cholin fenofibrat - Quy trình 2: từ fenofibrat (5) xảy đồng thời phản ứng thủy phân liên kết ester với xúc tác cholin hydroxid phản ứng trung hòa acid fenofibric với cholin hydroxid Hai quy trình cho hiệu suất xấp xỉ (~85%) Song quy trình đơn giản hơn, dễ thực hơn, tiết kiệm thời gian tốn nhiệt Vì vậy, chúng tơi lựa chọn quy trình để tạo muối cholin fenofibrat 3.3.2.3 Bàn quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat tinh chế muối a) Bàn luận quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid Quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid đồng thời xảy phản ứng thủy phân liên kết ester phản ứng trung hòa acid base nên có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quy trình: dung mơi phản ứng, tỉ lệ mol cholin hydroxid : fenofibrat, thời gian, nhiệt độ Vì thế, chúng tơi tiến hành khảo sát yếu tố để tìm thơng số tối ưu cho quy trình: ✓ Dung môi phản ứng: Cholin fenofibrat tan tốt nước, tan dung môi hữu EtOH IPA dung môi thường sử dụng công nghiệp nên khảo sát với dung môi EtOH cho hiệu suất tốt ✓ Tỉ lệ mol chất tham gia phản ứng đóng vai trò quan trọng việc nâng cao hiệu suất độ tinh khiết sản phẩm Tỉ lệ mol cholin hydroxid : fenofibrat tốt 1,5:1 Cholin hydroxid vừa đóng vai trị xúc tác thủy phân liên kết ester, vừa tham gia tạo muối cholin với acid fenofibric Hơn nữa, lượng cholin hydroxid không đủ dễ lẫn tạp fenofibrat, acid fenofibric sản phẩm thu được; tạp khó loại để thu muối cholin fenofibrat tinh khiết Vì vậy, cần sử dụng dư cholin hydroxid Khi tăng tỉ lệ mol cholin hydroxid : fenofibrat lên đến 1,75:1 2:1 không làm 40 tăng hiệu suất phản ứng, lãng phí cholin hydroxid mà tăng lượng tạp làm giảm độ tinh khiết sản phẩm ✓ Trong tài liệu chưa đưa thời gian cụ thể, chúng tơi tiến hành khảo sát thời gian tối ưu cho quy trình Qua trình khảo sát cho thấy, thời gian tốt cho quy trình Thời gian ngắn cho hiệu suất không cao, thời gian dài hiệu suất tăng không đáng kể ✓ Trong tài liệu chưa đưa nhiệt độ cụ thể, chúng tơi tiến hành khảo sát nhiệt độ tối ưu cho quy trình Qua trình khảo sát cho thấy, nhiệt độ tốt cho quy trình 80°C Nhiệt độ thấp cho hiệu suất khơng cao, tăng nhiệt độ cao hiệu suất giảm chất tham gia phản ứng bền với nhiệt độ cao b) Bàn luận quy trình tinh chế cholin fenofibrat Cholin fenofibrat tan tốt nước, tan dung môi hữu EtOH, IPA Vậy nên, chúng tơi hịa tan cholin fenofibrat dung mơi hữu (loại bỏ hoàn toàn nước), tẩy màu với than hoạt, để kết tinh thu sản phẩm tinh khiết Cholin fenofibrat tan EtOH tuyệt đối tốt IPA, hiệu suất kết tinh EtOH tuyệt đối cao IPA nên lựa chọn dung môi kết tinh EtOH tuyệt đối Sau tinh chế, sản phẩm có khoảng nhiệt độ nóng chảy thu hẹp so với sản phẩm thô, tinh thể trắng đẹp so với sản phẩm thô Số lần kết tinh lại khảo sát sản phẩm đạt độ tinh khiết lần kết tinh lại Thông qua thí nghiệm khảo sát trên, điều kiện phản ứng tinh chế tối ưu hóa để hồn thiện quy trình Quy trình ổn định quy mơ 10 g/mẻ hiệu suất trung bình 85,52% 3.3.3 Bàn luận cấu trúc hóa học ✓ Trên phổ hồng ngoại (IR) xuất dải hấp thụ với đỉnh đặc trưng cho nhóm chức, cụ thể sau: - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 3032 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-H thơm 41 - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 2976-2934 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=H no - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 1638 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 1584-1389 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O carboxylat - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 1599-1497 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=C thơm - Đỉnh hấp thụ với số sóng vùng 1254-1090 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-O ether Các giải hấp thụ tham khảo tài liệu [18], [12] ✓ Trên phổ khối lượng (ESI-MS, MeOH) cholin fenofibrat xuất pic ion phân tử [M-C5H14NO]⁻ (m/z = 315,1), phù hợp với KLPT chất (M = 421,9 đvC), ứng với CTPT C22H28ClNO5 ✓ Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR, 500 MHz, DMSO) có tín hiệu đặc trưng cho proton phân tử: - Tín hiệu doublet 7,70 ppm số tương tác J = 8,5 Hz tín hiệu thuộc proton nhóm C-H vị trí số 2” 6” - Tín hiệu doublet 7,62 ppm số tương tác J = 8,5 Hz tín hiệu thuộc proton nhóm C-H vị trí số 2’ 6’ - Tín hiệu doublet 7,60 ppm số tương tác J = 8,0 Hz tín hiệu thuộc proton nhóm C-H vị trí số 3” 5” - Tín hiệu doublet 6,90 ppm số tương tác J = 9,0 Hz tín hiệu thuộc proton nhóm C-H vị trí số 3’ 5’ - Tín hiệu multiplet 3,86-3,83 ppm tín hiệu thuộc proton nhóm CH2 vị trí số 1a - Tín hiệu triplet 3,42 ppm tín hiệu thuộc proton nhóm CH2 vị trí số 2a - Tín hiệu singlet 3,14 ppm tín hiệu thuộc proton nhóm CH3 vị trí số 1’a, 1’b, 1’c 42 - Tín hiệu singlet 1,45 ppm tín hiệu thuộc proton nhóm CH3 vị trí số - Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C-NMR, 125 MHz, DMSO) có 15 tín hiệu tương ứng 22 carbon phân tử carbon số 2’ đối xứng với carbon số 6’, carbon số 3’ đối xứng với carbon số 5’, carbon số 2’’ đối xứng với carbon số 6’’, carbon số 3’’ đối xứng với carbon số 5’’, carbon số đối xứng với carbon số 4, carbon số 1’a đối xứng với carbon số 1’b carbon số 1’c Từ kết phân tích phổ, khẳng định sản phẩm thu phù hợp với cơng thức dự đốn 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN: Từ kết nghiên cứu tiến hành trình bày trên, rút kết luận: Đã xây đựng quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid quy mơ phịng thí nghiệm Trong đó: • Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid • Khẳng định cấu trúc chất tổng hợp phổ IR, MS, NMR KIẾN NGHỊ: Để tiếp tục phát triển kết đạt được, tiếp tục đề xuất hướng nghiên cứu sau: • Xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu tổng hợp • Kiểm nghiệm nguyên liệu tổng hợp đạt tiêu chuẩn sở • Tiếp tục nghiên cứu tổng hợp cholin fenofibrat quy mô pilot 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Từ Minh Kng, Nguyễn Đình Luyện (2007), "Kỹ thuật sản xuất dược phẩm", tập 1, Nhà xuất Y học, tr 76-78 Trương Phương, Nguyễn Tường Vi (2013), "Nghiên cứu điều chế fenofibrate", Tạp chí dược học, 443, tr 35-41 Thái Dỗn Tĩnh (2006), "Cơ sở hóa học", Nhà xuất khoa học kỹ thuật Hà Nội Tiếng Anh Abbott Laboratories (2020), Product Monograph, Trilipix®, pp 1-24 Brown W (1988), "Focus on fenofibrate", Hospital Practic, 231, pp 3140 Cheng Qingqing, Lu Hualong (2019), "The preparation method of fenofibrate choline salt", National Intellectual Property Rights of the People's Republic of China, CN109369425A Clayden, Greeves, et al (2001), "Organic Chemistry", United States by Oxford University Press Inc., New York, pp 289-293 Drugbank.ca (2021), "Choline fenofibrate", Retrieved 2/5/2021, from https://www.drugbank.ca/drugs/DB13873 Hua L., John T L., et al (2013), "A Review of Currently Available Fenofibrate and Fenofibric Acid Formulations", PMC, 4(2), pp 47-55 10 Jahangir M., Raheleh A., et al (2020), "Chapter 18 - Perspective on economics and obesity", Elsevier, pp 411-423 11 James A., Amy M., et al (2016), "Crystal structure of choline fenofibrate (Trilipix®)", Technical article, 31, pp 142 12 Jiaan S., En C., et al (2016), "Bioorganic & Medicinal Chemistry" 13 Konstantinos T., Vasilios G.A (2006), "Fenofibrate: a novel formulation (Triglide™) in the treatment of lipid disorders: a review", International Journal of Nanomedicine 2006, pp 129-130 14 MedChemExpress (2021), "Choline fenofibrate", Retrieved 2/5/2021, from https://www.medchemexpress.com/Choline-Fenofibrate.html 15 Miller D., Spence J (1998), "Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates)", Clinical Pharmacokinetics, 34(2) pp 155-162 16 Molbase (2021), "Acid fenofibric", Retrieved 6/5/2021, from http://www.molbase.com/supplier/755530-product-2055679.html 17 Molbase (2021), "Choline fenofibrate", Retrieved 2/5/2021, from http://www.molbase.com/moldata/1536894.html 18 Philippe B., Martin B (2009), "Structure Determination of Organic Compounds", Springer-Verlag Berlin Heidelberg 19 Philippe D., Kamel N (2008), "Process for preparing quaternary acid and ammonium salts", United Stated Patent, US20080275270A1 20 Philippe D., Kamel N (2010), "Process for preparing quaternacy acid anh ammonium salts", United Stated Patent, US7714163B2 21 Ravi Ponnaiah, Sanjay Desai, et al (2010), "An improved process for the preparation of choline salt of fenofibric acid and its novel polymorph", World Intellectual Property Organization, WO2010086700A2 22 Ravi P., Sanjay D., et al (2011), "Process for the preparation of choline salt of fenofibric aicd and its novel polymoroh", United Stated Patent, US20110288331A1 23 Russell D C., Joseph B., et al (2005), "Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof", United Stated Patent, US 2005/0148594 A1 24 Sean C Sweetman, "Martindale: The complete drug reference", Pharmaceutical Press, pp 1381 25 Tong Sun, Shawn Watson, et al (2009), "Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof", World Intellectual Property Organization, WO2009085766A2 26 Xudan W., Ping L., et al (2016), "Absolute oral bioavailability of fenofibric acid and choline fenofibrate in rats determined by ultraperformance liquid chromatography tandem mass spectrometry", 314, pp 27 Pubchem (2021), "Choline fenofibrate", Retrieved 2/5/2021, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Choline-fenofibrate PHỤ LỤC Phụ lục Phổ 13C-NMR Phụ lục Phổ 1H-NMR Phụ lục Phổ MS Phụ lục Phổ IR Phụ lục Phổ 13C-NMR Phụ lục Phổ 1H-NMR CTPT: C22H28ClNO5 M = 421,9 đvC Phụ lục Phổ MS Phụ lục Phổ IR BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TẠO MUỐI CHOLIN FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... dùng cholin hydroxid làm nguyên liệu để tạo muối cholin fenofibrat b) Bàn luận quy trình tạo muối cholin fenofibrat Hình 3.13 Các quy trình tạo muối cholin fenofibrat Dựa vào hình 3.13, có quy trình. .. fenofibrat từ fenofibrat tinh chế muối a) Bàn luận quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid Quy trình tạo muối cholin fenofibrat từ fenofibrat cholin hydroxid đồng thời xảy... cho nghiên cứu tiến xa sản xuất dạng bào chế Việt Nam tương lai, thực đề tài: ? ?Nghiên cứu quy trình tạo muối cholin fenofibrat? ?? với mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp cholin fenofibrat quy