Nghiên cứu quy trình tạo muối carbocistein lysin

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VIỆT MỸ NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TẠO MUỐI CARBOCISTEIN LYSIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI- 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VIỆT MỸ Mã sinh viên: 1501334 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TẠO MUỐI CARBOCISTEIN LYSIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải TS Lê Nguyễn Thành Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dƣợc Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI- 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Văn Hải TS Lê Nguyễn Thành, người trực tiếp hướng dẫn, tận tình truyền đạt, bảo cho kiến thức, kinh nghiệ u u v tạ i điều iện gi p đ tr ng suốt qng thời gian tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời ơn chân th nh tới GS.TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Giang, TS Đào Nguyệt Sương Huyền NCS Nguyễn Thị Ngọc phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ mơn Cơng nghiệp Dược hướng dẫn, gi p đ tạo m i điều kiện tốt cho suốt thời gian thực khóa luận vừa qua Tơi xin ơn c c c c anh chị bạn, em nghiên cứu khoa h c phịng Tổng hợp hóa dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược, người ln đồng hành, gắn ó, động viên, gi p đ , sẻ chia suốt quãng thời gian thực khóa luận Cuối tơi xin gửi lời ơn đến gia đình bạn bè động viên tinh thần, tạo chỗ dựa vững nguồn động lực to lớn để tơi vượt qua m i hó hăn tr ng suốt thời gian h c suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp Do thời gian làm thực nghiệ iến thức thân cịn hạn chế, nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đóng góp tận tình q thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng nă 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Việt Mỹ MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan carbocistein 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dƣợc lý 1.2.Tổng quan carbocistein lysin 1.2.1 Cấu trúc hóa học 1.2.2 Tính chất vật lý 1.2.3 Tác dụng dƣợc lý, định carbocistein lysin ƣu điểm so với carbocistein 1.3.Các phƣơng pháp điều chế muối carbocistein lysin 10 1.4.Phân tích lựa chọn phƣơng pháp 12 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Xây dựng quy trình tạo muối tinh chế sản phẩm 15 2.3.2 Kiểm tra sơ độ tinh khiết 15 2.3.3 Xác định số đặc trƣng sản phẩm 15 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 17 3.1 Xây dựng quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin 17 3.1.1 Tạo muối carbocistein lysin quy mô g/mẻ 17 3.1.2 Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng tạo muối kết tinh muối 17 3.1.3 Tinh chế sản phẩm 27 3.1.4 Quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin g/mẻ 28 3.1.5 Nâng cấp quy mô 20 g/mẻ 29 3.2 Đánh giá số đặc trƣng sản phẩm 29 3.2.1 Phổ hồng ngoại 30 3.2.2 Phổ khối lƣợng 30 3.2.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (1H-NMR) 31 3.2.4 Phổ cộng hƣởng từ carbon (13C-NMR) 31 3.2.5 Phổ nhiễu xạ tia X 32 3.2.6 Quét nhiệt lƣợng vi sai (DSC) 34 3.2.7 Đo pH dung dịch muối carbocistein lysin 34 3.3 Bàn luận 34 3.3.1 Về tạo muối tinh chế muối carbocistein lysin 34 3.3.2 Về xác định số đặc trƣng sản phẩm 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ∆T Khoảng nhiệt độ nóng chảy 13 Phổ cộng hƣởng từ carbon 13 (Carbon-13 nuclear C-NMR magnetic resonance spectroscopy) H-NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) CTCT Công thức cấu tạo DSC Quét nhiệt lƣợng vi sai (Differential scanning calorimetry) đvC Đơn vị carbon g Gam h IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) L Lít ml Mililit MS Phổ khối lƣợng (Mass spectrometry) STT Số thứ tự tonc Nhiệt độ nóng chảy to Nhiệt độ v/v Tỷ lệ thể tích/ thể tích XRPD Nhiễu xạ tia X (X-ray powder differaction) δ Độ dịch chuyển hóa học DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo carbocistein Hình 1.2 Phản ứng carbocistein với ninhydrin Hình 1.3 Phản ứng Biure α-amino acid Hình 1.4 Phản ứng acid amin với Fluorescamin Hình 1.5 Phản ứng Sanger acid amin Hình 1.6 Cơng thức cấu tạo carbocistein lysin Hình 1.7 Sơ đồ phƣơng pháp tạo muối carbocistein lysin theo Wang L 10 Hình 1.8 Sơ đồ phƣơng pháp tạo muối carbocistein lysin theo Maria A 11 Hình 1.9 Sơ đồ phƣơng pháp tạo muối carbocistein lysin theo Wang T 11 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tỷ lệ mol tới hiệu suất phản ứng 18 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng 19 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng thời gian tới hiệu suất phản ứng 21 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng thời gian kết tinh đến hiệu suất 24 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 13 Bảng 2.2 Thiết bị, máy móc dụng cụ nghiên cứu 13 Bảng 3.1 Kết khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ mol L-lysin : carbocistein tới phản ứng 18 Bảng 3.2 Kết khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ tới phản ứng 19 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hƣởng thời gian tới phản ứng 20 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hƣởng khí trơ tới phản ứng 21 Bảng 3.5 Kết khảo sát dung môi kết tinh 22 Bảng 3.6 Kết khảo sát tỷ lệ dung môi kết tinh 23 Bảng 3.7 Kết khảo sát thời gian kết tinh 23 Bảng 3.8 Kết khảo sát nhiệt độ kết tinh 25 Bảng 3.9 Kết khảo sát ảnh hƣởng khuấy trộn đến kết tinh 25 Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hƣởng khí trơ tới kết tinh 26 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ lặp lại quy trình tạo muối carbocistein lysin quy mô g/mẻ 27 Bảng 3.12 Kết khảo sát số lần kết tinh lại 28 Bảng 3.13 Kết khảo sát độ lặp lại quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin quy mô g/mẻ 29 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ lặp lại quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin quy mô 20 g/mẻ 29 Bảng 3.15 Kết phân tích phổ IR carbocistein lysin 30 Bảng 3.16 Số liệu phân tích phổ khối lƣợng carbocistein 30 Bảng 3.17 Kết phân tích phổ 1H-NMR carbocistein lysin 31 Bảng 3.18 Kết phân tích phổ 13C-NMR carbocistein lysin 32 Bảng 3.19 Kết phân tích phổ nhiễu xạ tia X carbocistein lysin 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời đại cơng nghiệp hóa đại hóa ngày nay, vấn đề hơ hấp ngày trở nên phổ biến mà môi trƣờng sống dần nhiễm khói bụi làm ảnh hƣởng lớn đến chất lƣợng khơng khí Trên thực tế, có nguy mắc phải bệnh đƣờng hô hấp, từ trẻ em, niên đến ngƣời cao tuổi Những bệnh gây ảnh hƣởng không nhỏ đến hoạt động ngày nhƣ chất lƣợng sống bệnh nhân Vì vậy, bệnh đƣờng hô hấp mối quan tâm hàng đầu việc chăm sóc sức khỏe Một số bệnh đƣờng hô hấp thƣờng gặp nhƣ viêm phổi, viêm phế quản, hen suyễn, lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính…[1] Nhóm thuốc điều hịa đờm đƣợc sử dụng dùng phổ biến điều trị bệnh lý đƣờng hơ hấp Các thuốc điều hịa đờm có tác dụng làm lỏng dịch nhầy đƣờng hơ hấp dựa chế cắt đứt cầu nối disulfid chuỗi peptit mucin, làm giảm độ nhớt đờm [12] Carbocistein thuốc điều hòa đờm đƣợc sử dụng trƣờng hợp rối loạn hô hấp, đặc biệt liên quan đến tăng tiết tăng độ nhầy nhớt nhƣ viêm phế quản cấp mạn tính, giãn phế quản, viêm phế quản dạng hen khí phế thũng Điều trị hỗ trợ viêm tai, viêm xoang, viêm mũi họng, chảy dịch ống tai giảm việc tăng tiết trƣớc phẫu thuật [16], [21] Dạng muối carbocistein lysin có nhiều ƣu điểm carbocistein nhƣ dễ tan nƣớc, có độ chua vừa phải ảnh hƣởng đến hệ tiêu hóa, có tác dụng long đờm, kháng viêm tƣơng tự carbocistein, đƣợc sử dụng nhiều điều trị triệu chứng rối loạn đƣờng hô hấp [30], [34] Muối carbocistein lysin đƣợc sử dụng nhiều nƣớc châu Âu nhƣ Ý, Tây Ban Nha, Nga dƣới dạng rắn (cốm, bột pha uống), dạng lỏng (siro, dung dịch uống) với số biệt dƣợc nhƣ Fluifort®, Mucvitt®…[3], [36] Tại Việt Nam chế phẩm chứa carbocistein hầu hết dạng tự do, chƣa có sở nghiên cứu thƣơng mại hóa carbocistein lysin, nhƣ tiêu chuẩn nhà sản xuất loại hoạt chất chƣa đƣợc cơng bố Vì đề tài chúng tơi đƣợc tiến hành với mục tiêu: - Xây dựng đƣợc quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin quy mô 20 g/mẻ - Xác định cấu trúc đánh giá số đặc trƣng sản phẩm Phân tích nhiệt quét vi sai cho phép xác định tính chất chuyển pha nhiệt mẫu thơng qua việc đo dòng nhiệt tỏa (hoặc thu vào) từ mẫu đƣợc đốt nóng dịng nhiệt với nhiệt độ quét tốc độ khác Kết phân tích nhiệt vi sai sản phẩm cho đỉnh nội nhiệt cực đại tƣơng tự so với tài liệu [20] 3.3.2.7 Về pH dung dịch 9% tr ng nước pH dung dịch chất cho biết độ acid hay base pH dung dịch carbocistein lysin 9% nƣớc đo đƣợc 6,35 với tài liệu (pH= 6,0-7,0 [20]) Muối carbocistein lysin có tính kiềm so với carbocistein Từ kết phân tích cấu trúc số đặc trƣng sản phẩm trên, kết luận: sản phẩm thu đƣợc carbocistein lysin 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Đã xây dựng đƣợc quy trình tạo muối carbocistein lysin quy mơ phịng thí nghiệm với quy mơ 20 g/mẻ đạt hiệu suất trung bình tồn quy trình 93,57% Đã xác định đƣợc cấu trúc đánh giá đƣợc số đặc trƣng sản phẩm qua phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, XRPD, DSC, pH Đề xuất: Với kết đạt đƣợc, hi vọng góp phần vào việc nghiên cứu tạo nguyên liệu carbocistein lysin để tạo nguồn nguyên liệu phục vụ ngành công nghiệp Dƣợc Để tiếp tục phát triển kết đạt đƣợc, chúng tơi có đề xuất sau: - Nghiên cứu, hồn thiện quy trình để nâng cấp quy mô đƣa vào triển khai quy mô pilot - Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Y Tế (2009), Các bệnh đường hô hấp, tr.90-94 Bộ Y Tế (2009), Hóa h c hữu cơ, Tập II, Nhà xuất Y học, tr.203-211 Mims (2010), Cẩm nang sử dụng thuốc Việt Nam Nguyễn Đình Triệu (2005), C c phương ph p phân tích vật lý hóa lý tập II, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr.61-204 Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất Giáo Dục, Hà Nội, tr.27-29, 296-320 Trần Mạnh Bình, Nguyễn Quang Đạt (2007), Hóa h c hữu tập I, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.112-130 Tài liệu Tiếng Anh Allegra L., Cordaro C., Grassi C (1996), “Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate”, A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial Respiration, 63, pp.174–180 Braga P.C., Borsa M., De Anglis L et al (1982), “Pharmacokinetic behaviour of S-carboxymethyl-cysteine-lys in patients with chronic bronchitis”, Clin Ther, 4, pp.480–488 Colombo B., Turconi P., Daffonchino L et al (1994), “Stimulation of Cl− secretion by the mucoactive drug S-carboxymethylcysteine lysine – salt in the isolated rabbit trachea”, Eur Resp J, 7, pp.1622–1628 10 Decramer M., Janssens W (2010), "Mucoactive therapy in COPD", Eur Respir Rev , 19(116), pp.134-140 11 Edwards G F., Steel A E., Scott J K., et al (1976), “S-carboxy-methyl- cysteine in the humidifi cation of sputum and treatment of chronic airways disease”, Chest, 70, pp.505–513 12 Francesco S., Orlando P (2019), “Mucoactive Agents in the Therapy of Upper Respiratory Airways Infections: Fair to Describe Them Just as Mucoactive?” , Clinical Medicine Insight: Ear, Nose and Throat, 12, pp.1-9 13 Goodmans L et al (1958), “Potential anticancer agents V Some sulfur- substituted derivatives of cysteine”, J Org Chem., 23, pp.1251 14 Hooper C., Calvert J (2008), “The role for S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease”, International Journal of COPD 2008, 3(4), pp.659–669 15 Inc Merck and Co., The Merck Index 2001: USA 16 Ishibashi Y., T.G., Inouye Y., Taniguchi A (2010), “Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins”, Eur.J.Pharmacol 641 (2-3), pp.226228 17 Kohler D., Siebold A., Daikeler G (1982), “The influence of carbocysteine on mucociliary clearance”, Atamweg – Lungenkrankankh, 8, pp.201–204 18 Lamblin A., Humbert P., Degand P et al (1977), “Heterogenicity of the sugar side chains of bronchial mucins isolated from two subjects with chronic bronchitis”, Clin Chim Acta, 79, pp.425–436 19 Laura B et al (2003), “Carbocysteine lysine salt monohydrate is a selective scavenger of reactive oxygen intermediates (ROIs)”, Eur Cytokine Netw, 14, pp.20-26 20 Maria A et al (1992), “S-carboxymethylcysteine lysine salt monohydrate and a process for the preparation thereof”, Patents, EP0546272A1 21 Martin R et al (1976), “The effect of mucolytic agents on the rheologic and transport properties of canine tracheal mucus”, Chest, 70(4), pp.506-513 22 Meyer G et al (1997), “S-carbocysteine-lysine salt monohydrate and cAMP cause non-additive activation of the cystic fibrosis transmembrane regulator channel in human respiratory epithelium”, FEBS Lett, 404(1), pp.1114 23 Mighelland A.D et al (1979), “S-Carboxymethyl-L-cysteine”, Acta Cryst., B35, pp.1258-1261 24 Paone G et al (2019) “A prospective study of the effects of carbocysteine lysine salt on frequency of exacerbations in COPD patients treated with or without inhaled steroids”, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 23, pp.6727-6735 25 Servin A., Garcet S., Huyen N., et al (1976), “Comparative pharmacokinetics of L-cysteine and one of its S-substituted derivatives, Scarboxymethylcysteine”, J Pharmacol (Paris), 7, pp.275–86 26 The specifications allowed for the active substance carbocisteine lysine salt produced at the plant Pharmazell (India) Private Limited (2009) 27 Wang L (2012), “L-lysine-S-carboxymethyl-L-cysteine salt production process”, Patents, CN102775334B 28 Wang T et al (2018), “A kind of preparation method of lysine carbocisteine”, Patents, CN108715582A 29 Yamaya M., Nishimura H., Shinya K et al (2010), "Inhibitory effects of carbocisteine on type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells", American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 299(2), pp.160-168 30 Zheng Z et al (2017), “Effect of carbocisteine on patients with COPD: a systematic review and meta-analysis”, International Journal of COPD, 12, pp.2281-2282 31 Zhong N et al (2012), “S-(carboxymethyl)-cysteine pharmaceutical compound and preparation method and usage thereof”, Patents, CN102863364B Tài liệu tiếng Nga 32 Д.С ТЫРТОВ, Е.И ШМЕЛЁВ (2014), “КАРБОЦИСТЕИНА ЛИЗИНОВАЯ СОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ”, медицинский cовет, 4, 8-11 33 Т.А Крючкова (2013), “Лизиновая соль карбоцистеина в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей”, Вопросы современной педиатрии, 12(6), 136–139 34 Ю Л Мизерницкий (2011), “Клиническая эффективность комбинированной мукоактивной отхаркивающей терапии у детей с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей”, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ ДЕКАБРЬ 2011, 11, 1-5 Website 35 Electronic medicines compendium (1999), “medicines.org.uk/emc”, truy cập lúc 11h ngày 20-5-2020 36 Prescription drug information interactions and side effects (2001), “drugs.com.”, truy cập lúc 12h ngày 20-5-2020 37 Substance and compound database (2019), “pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.”, truy cập lúc 18h ngày 21-5-2020 PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phổ hồng ngoại carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ khối lƣợng carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR giãn carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 13C-NMR carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 13C-NMR giãn carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ nhiễu xạ tia X carbocistein lysin PHỤ LỤC Quét nhiệt lƣợng vi sai carbocistein lysin 100 95 90 1058.46 85 904.90 2123.80cm-1 1006.41 80 1115.72 798.20 860.66 743.54 642.04 431.20cm-1 486.76cm-1 977.78 %T 75 70 1159.96 717.52 554.61cm-1 1185.99 3427.69cm -1 1407.05cm-1 1287.49 1227.63 65 1427.54cm-1 1303.10 cm -1 1342.14 2636.63cm-1 60 1599.09cm-1 55 2935.15cm-1 1382.89cm-1 2867.52cm-1 50 1631.02cm-1 1500.87cm-1 45 44 4000 4 cm -1 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 cm-1 PHỤ LỤC Phổ hồng ngoại carbocistein lysin 1000 750 500 400 PHỤ LỤC Phổ khối lƣợng carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR giãn carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 13C-NMR carbocistein lysin PHỤ LỤC Phổ 13C-NMR giãn carbocistein lysin My DHD d=4.419 200 190 180 170 160 150 140 d=4.476 130 d=4.145 10 d=1.720 d=1.879 d=1.938 d=2.084 d=2.056 d=2.031 d=2.002 d=2.160 d=2.128 d=2.370 d=2.343 d=2.309 d=2.508 d=2.729 d=2.674 d=2.637 d=2.612 d=2.576 d=2.775 d=3.455 d=3.227 d=3.153 d=3.080 d=3.030 d=2.985 d=2.944 d=5.488 d=7.148 d=6.637 d=8.857 20 d=16.673 30 d=13.157 40 d=3.527 50 d=4.741 d=5.827 60 d=3.584 70 d=3.882 80 d=3.738 90 d=4.609 d=10.858 d=4.004 100 d=3.358 110 d=22.470 Lin (Cps) 120 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale My DHD - File: My DHD raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - Aux PHỤ LỤC Phổ nhiễu xạ tia X carbocistein lysin 60 Figure: Experiment:MyDHD Carbo-lys Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Air 05/07/2020 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 14.11 HeatFlow/mW 2.5 Exo 0.0 -2.5 -5.0 -7.5 Peak :146.8394 °C Peak :169.0616 °C Onset Point :117.1660 °C Enthalpy /J/g : 97.8034 (Endothermic effect) (66.7706 + 31.0329) -10.0 -12.5 -15.0 -17.5 Peak :236.8732 °C Onset Point :219.4571 °C Enthalpy /J/g : 114.5506 (Endothermic effect) -20.0 Peak :192.3431 °C Peak :204.9618 °C Onset Point :183.3001 °C Enthalpy /J/g : 102.8889 (Endothermic effect) (27.8966 + 74.9923) -22.5 -25.0 -27.5 50 75 100 125 150 175 200 225 Furnace temperature /°C PHỤ LỤC Quét nhiệt lƣợng vi sai carbocistein lysin ... Xây dựng quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin 17 3.1.1 Tạo muối carbocistein lysin quy mô g/mẻ 17 3.1.2 Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng tạo muối kết tinh muối 17 3.1.3... hƣớng nghiên cứu theo quy trình Maria A cộng với ƣu điểm ngun liệu sẵn có, q trình tinh chế đơn giản, dễ dàng tiến hành quy mô Dựa theo quy trình, nhóm nghiên cứu tiến hành tạo muối carbocistein lysin. .. lần carbocistein lysin thô để thu đƣợc sản phẩm tinh khiết 3.1.4 Quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin g/mẻ Từ kết khảo sát, chúng tơi đề nghị quy trình tạo muối tinh chế carbocistein lysin