Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện phụ sản trung ương

Tổng quan

Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân vô sinh

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất phải 2 lần mỗi tuần Đối với những phụ nữ trên

35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [12], [14]. Đối với những trờng hợp trong đó nguyên nhân VS đã tơng đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn đợc đặt ra.

Vô sinh nguyên phát là cha có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất một lần.

VS nữ là VS có nguyên nhân hoàn toàn do ngời vợ, VS nam là VS có nguyên nhân hoàn toàn do ngời chồng VS không rõ nguyên nhân là trờng hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện đợc nguyên nhân nào khả dĩ giải thích đợc [12], [14].

1.1.2 Tình hình và nguyên nhân vô sinh

Tuỳ từng nớc, tỷ lệ VS thay đổi từ 10 - 18%, đột xuất có nơi lên tới 40% Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó VS nữ 40%, VS nam 40% và do cả hai là 20% [12], [14].

Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng VS nữ là do rối loạn phóng noãn (30%); rối loạn chức năng của vòi TC (30%) Rối loạn chức năng của vòi

TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm Nhiễm khuẩn lậu cầu và ChlamydiaTrachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này Một số nguyên nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thờng về giải phẫu,các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác cha đợc biết tới [3].

Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đờng sinh dục [3] Theo tác giả Aribary

(1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thờng khoảng 35,2% [25].

Theo ®iÒu tra d©n sè quèc gia n¨m 1982, VS chiÕm 13% [12] Theo nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trờng hợp vô sinh có đầy đủ các xét nghiệm thăm dò về độ thông đờng sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và không rõ nguyên nhân 10% [12] Trong số VS nữ theo tác giả, nguyên nhân do tắc vòi

TC là 46,7% NC của Phạm Nh Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20].

Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6] TheoTrần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ bất thờng [16] Theo Phạm Nh Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS có tinh dịch đồ bất thờng [20].

Vai trò của trục: vùng dới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan của các hormon đợc chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết đợc thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1]

Vùng dới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH đợc giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trớc tuyến yên qua sợi trục thần kinh và đợc bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờ GnRH đợc bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phót [5].

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trớc tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [51] Khi sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống Vì vậy, thiếu GnRH hoặc nếu đa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không đợc bài tiết [58], [59].

Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xơng bớm Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau đó là thùy trớc và thùy sau [5].

Thùy trớc tuyến yên đợc cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hớng sinh dục FSH và LH dới tác dụng của GnRH [5], [39].

Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhng có liên quan đến tác dụng hiệp lực:

* FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn.

- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trởng thành.

- Phối hợp FSH gây hiện tợng phóng noãn.

- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen

Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu BT có rất nhiều nang noãn, số lợng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 400.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới trởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái hoá

BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hớng sinh dục FSH và LH Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục.

* Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)

Nang noãn nguyên thủy có đờng kính 0,05 mm Dới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín có đờng kính xấp xỉ 20 mm Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào Noãn chín có đờng kính khoảng 100 m Dới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh đợc vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3].

* Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục)

BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các hormon sinh dục có nhân steran nên còn đợc gọi là các steroid sinh dục.

Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.

Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.

Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen

Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ và nếu nh ngời phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [2], [5], [30].

Sự phát triển nang noãn và sự trởng thành của noãn

Sự phát triển và trởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trởng thành của nang noãn trong BT của một ngời phụ nữ [23].

1.3.1 Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)

Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vợt trội của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng noãn (ovulation) [3], [23].

Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trớc phóng noãn (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 1.1) Một chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông thờng chỉ có một nang trởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ kinh [3], [15], [23].

Hình 1.1 Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [23]

* Cấu trúc của nang noãn trởng thành

- Tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells)

- Tế bào vỏ trong (Theca interna cells)

- Hệ thống lới mao mạch (Capillary network)

- Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)

- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)

- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)

1.3.2 Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trởng thành của noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của ngời phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.

Các lớp tế bào hạt

Noãn Các lớp tế bào hạt quanh noãn

- Sự gia tăng số lợng các tế bào mầm bằng gián phân.

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân.

- Sự trởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn.

Giai đoạn trớc khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân tơng đối to Nhân này đợc gọi là nang mầm Noãn bào đợc bao quanh bởi lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đờng vận chuyển thông tin và cung cÊp chÊt dinh dìng [3].

Noãn bào đợc bao bọc bởi một màng huyết tơng Màng này có nhiều phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao Dới lớp màng tế bào là lớp hạt có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3].

Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có thể phát triển thêm Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi Ngay tr- ớc khi noãn bào I đợc giải phóng ra khỏi nang noãn, nhân của nó đợc phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất đợc tách khỏi nhân Sau đó noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể Vào cuối thời kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành tiền nhân cái cã 23 NST [3], [5].

Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5) có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vợt trội) để chín Trong số này có 10 nang đợc lựa chọn để tiếp tục trởng thành (ngày thứ 6 - 8) Nhng chỉ có một nang chiếm u thế đợc chọn để trởng thành và chín rồi phóng noãn vào vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn) Còn các nang khác lâm vào tình trạng thoái hóa rồi teo đi [10].

Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành hoàng thể Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 2 ngày tr± 2 ngày tr ớc khi thoái triển và thấy kinh (có kinh nguyệt).

Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngay cả trên cùng một ngời phụ nữ Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là

34 – Bệnh viện Phụ sản Trung 38 giờ sau sự khởi phát của đỉnh LH Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải đợc duy trì ít nhất trong 14 – Bệnh viện Phụ sản Trung 27 giờ để đảm bảo cho sự trởng thành hoàn toàn của noãn Thông thờng đỉnh LH kéo dài 48 -50 giờ.

Các hiện tợng xẩy ra lúc phóng noãn:

- Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên trong nang.

- Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng.

- Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thờng [10].

Kích thích buồng trứng trong TTTON

1.4.1 Mục đích của KTBT trong TTTON

Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 BT trong chu kỳ điều trị TTTON, số noãn và số phôi thu đợc sẽ nhiều hơn Từ đó, có thể chuyển vào buồng TC nhiều hơn một phôi và có cơ hội để chọn lựa đợc nhiều phôi chất l- ợng tốt, có khả năng làm tổ cao Hơn nữa, số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả năng có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT Ngoài ra phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện NMTC thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [17], [21], [22], [36].

1.4.2 Nguyên lý của sự KTBT

- Gia tăng số lợng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trởng thành.

- Vợt qua giai đoạn chọn lọc và vợt trội của các nang noãn.

- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát triển đến giai đoạn trởng thành.

- NMTC đợc chuẩn bị tốt với estradiol đợc tiết ra từ các nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ [9], [17], [21], [23].

1.4.3 Vai trò của LH và FSH trong KTBT

Sự phát triển nang noãn cần thiết cả FSH và LH KTBT với một lợng đầy đủ, phù hợp FSH và LH là rất quan trọng cho sự phát triển của nang noãn.

Nghiên cứu sự phối hợp của FSH và LH trong quá trình phát triển của nang noãn và sự ứng dụng của nó trong thực tế lâm sàng đã đa đến các khái niệm về "giá trị ngỡng” FSH và "giá trị trần" LH [29], [41] Sự phát triển hoàn chỉnh và có khả năng thụ tinh của nang noãn chỉ xảy ra khi nồng độ FSH vợt qua giá trị ngỡng và nồng độ LH không nên vợt quá giá trị trần cần thiết. Nồng độ LH thấp hơn giá trị trần sẽ dẫn đến sự phát triển nang noãn kém và giảm sự sản xuất estradiol ở tế bào hạt Tuy nhiên, nếu nồng độ LH quá cao v- ợt quá giá trị trần, quá trình thoái hoá nang noãn gia tăng, kết quả của chu kỳ điều trị kém và tần suất sẩy thai sớm tăng [22], [29], [41].

1.4.4 Đánh giá chất lợng noãn bào

Không có một sự thống nhất quốc gia về sự phân loại của noãn Sự phân loại hỗn hợp gò mầm noãn dới đây sử dụng ở Bệnh viện đa khoa Boum Hall ở Cambridge [3] Tiêu chuẩn này cũng đợc áp dụng tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.

- Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày đặc xung quanh noãn Nếu noãn đợc phóng ra có thể thấy nhân to và túi mầm Thể cực cha hình thành.

- Noãn bào non: các tế bào vòng tia vẫn còn bao dày đặc quanh noãn, bắt đầu có sự phát triển của gò mầm, thể cực cha hình thành.

- Noãn bào trớc khi phóng noãn: Các tế bào vòng tia từ noãn tỏa ra, gò mầm mở rộng nhng vẫn cấu tạo bằng tế bào Hình thành thể cực.

- Noãn bào giai đoạn trởng thành: có một số tế bào vòng tia, không còn bao dày đặc quanh noãn nữa Gò mầm mở rộng nhng vẫn cấu tạo bằng tế bào. Thờng có thể nhìn thấy thể cực thứ nhất.

- Noãn bào ở giai đoạn hoàng thể hóa: các tế bào vòng tia của gò mầm tạo thành từng mảng bao quanh noãn, phần còn lại của gò mầm tạo thành khối gelatin chứa một ít tế bào.

- Noãn bào thoái triển: chỉ còn một số tế bào hạt bao quanh noãn, có rất ít hoặc không có tế bào mầm và thờng có màu tối.

LH < 5 IU/l hCG E2 < 50 pg/ml

Các Phác đồ KTBT trong TTTON

Phác đồ dài là phác đồ đợc sử dụng nhiều nhất GnRHa đợc sử dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trớc Phác đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa.

Hình 1.4 Sơ đồ phác đồ dài [22] , [31]

- u: + Phác đồ dài đã hạn chế gần nh hoàn toàn hiện tợng phóng noãn và hoàng thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngng do phóng noãn sớm, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu đợc noãn trởng thành [22], [31].

+ Làm tăng số noãn thu đợc trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trởng thành cao Điều này giúp làm tăng số phôi có đợc trong một lần KTBT.

+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chơng trình và sắp xếp bệnh nhân.

- Nhợc: Do ức chế gần nh hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lợng

FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [22], [31].

- GnRHa đợc cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH.

- Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT.

- Ưu: ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng ít hơn PĐ dài

- Nhợc: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn sớm và hoàng thể hoá cao hơn PĐ dài, thu đợc ít noãn hơn.

1.5.3 Phác đồ sử dụng GnRH đối vận

- KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt đầu từ ngày thứ 6 – Bệnh viện Phụ sản Trung 7 của chu kỳ đến trớc ngày chọc hút noãn.

- Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng ít hơn, kiểm soát đợc đỉnh LH.

- Nhợc: tỷ lệ thai lâm sàng giảm nhẹ so với PĐ dài.

Các thuốc đợc sử dụng trong KTBT

1.6.1 Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa)

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin, tơng tự nh GnRH trong cơ thể ngời Tuy nhiên, ngời ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [21],

GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,

LH trong một thời gian ngắn Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm dần các chức năng và số lợng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [21], [22], [32].

GnRHa thờng đợc đóng dới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lợng sử dụng tuỳ thuộc vào hoạt tính sinh học của từng loại [21], [22], [32].

Có ba cách sử dụng GnRHa:

- Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất)

- Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG.

- Sử dụng chế phẩm dới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho ngời bệnh nhng ít đợc a chuộng vì liều thuốc đa vào không ổn định

Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3mg, Suprefact 6mg/6ml, DiphÐreline 0,1 mg [21].

* Tác dụng không mong muốn:

- Nóng bừng, suy nhợc, khô âm đạo.

- Nguy cơ loãng xơng khi dùng kéo dài [21], [22]

1.6.2 Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)

Nớc tiểu ngời thờng chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đợc hoàn toàn trong quá trình chiết xuất Ngời ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong nớc tiểu ngời trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết đợc tổng hợp bằng công nghệ tái tổ hợp đã đợc giới thiệu và đa vào sử dụng KTBT [22], [31].

FSHr đợc sản xuất dới dạng ống, dùng tiêm dới da, với liều lợng rất đa dạng từ 50 IU đến 600 IU dới các tên biệt dợc: Puregon (Organon), Gonal - F (Serono), gần đây còn có dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [22], [31].

Sử dụng FSH tái tổ hợp làm:

- Kích thích phát triển các nang noãn

- Tránh đợc LH ngoại sinh

- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh đợc hiện tợng hoàng thể hoá sớm vì vậy cải thiện đợc chất lợng noãn [21].

Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của bệnh nh©n [21], [42].

- UBT, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dới đồi.

- Phô n÷ cã thai, cho con bó.

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.

- Dị ứng thành phần của thuốc

- Nang BT hoặc BT to bất thờng không phải do BTĐN.

- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [21], [22].

* Tác dụng không mong muốn:

- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sng, ngứa… [ [21], [22].

1.6.3 Human Chorionic Gonadotropin (hCG) hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa chuỗi  hoàn toàn tơng tự nh LH vì vậy có thể gây đáp ứng tơng tự LH lên nang noãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thờng đợc sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [21], [22]. hCG thờng đợc cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng thờng 5.000 hoặc 10.000 IU.

Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [21], [22].

* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

- Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.

- Đa phóng noãn, hội chứng QKƯBT [21], [22].

* Tác dụng không mong muốn:

- Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [21], [22].

Theo dõi sự phát triển nang noãn trong chu kỳ có KTBT trong TTTON

Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp ứng của BT với các thuốc KTBT và quyết định tiến hành các kỹ thuật HTSS đúng thời điểm Theo dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát triển nang noãn một cách toàn diện hơn [4], [9], [14], [57].

1.7.1 Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT

Số lợng nang noãn phát triển cũng nh tốc độ gia tăng kích thớc của nang noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích đợc sử dụng. Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau [4].

+ Kích thớc nang noãn trớc ngày phóng noãn thay đổi từ 17 - 24 mm và ngay trớc khi phóng noãn cũng thay đổi từ 18 - 29 mm.

+ Vùng xám tơng ứng với mật độ âm vang tha ở khoang liên nang noãn quanh vùng không âm vang (nớc nang) phản ánh hiện tợng tăng sản tế bào hạt ở thời kỳ tiền phóng noãn.

+ Hình ảnh âm vang của gò mầm thờng thấy trớc khi phóng noãn khoảng

+ Lu lợng máu chảy ở động mạch BT tăng đo bằng siêu âm có giá trị xác định chẩn đoán phóng noãn trong vòng 36 giờ.

Trong quá trình siêu âm theo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể nhầm với nang noãn BT: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu, các quai ruột hay ứ dịch vòi TC [4]

Nang noãn đợc đo một đờng kính từ bờ trong bên này đến bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn Đo cả 2 đờng kính lớn nhất rồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [9].

Hình 1.5 Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm vào ngày tiêm hCG

1.7.2 Đánh giá NMTC Độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giá trong quá trình phát triển nang noãn [9], [59].

* Cách đánh giá độ dày NMTC trên siêu âm Độ dày NMTC đợc đo trên mặt phẳng siêu âm theo trục dọc giữa của TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua bên kia [9], [63].

Hình 1.6 Cách đo NMTC trên siêu âm [9]

* Sự phát triển của NMTC

Vào đầu chu kỳ, trớc khi KTBT, NMTC thờng mỏng  5 mm Độ dày NMTC tăng chậm trong vài ngày đầu của chu kỳ, tăng nhanh khoảng 1 - 2 mm/ngày vào 2 - 3 ngày trớc phóng noãn, ở thời điểm phóng noãn NMTC dày tõ 10 - 14 mm [9],[49].

Nhiều NC đã ghi nhận tỷ lệ thụ thai cao hơn ở những phụ nữ có NMTC dày và phát triển nhanh hơn Ngoài ra, nhiều báo cáo cũng ghi nhận hiếm có thụ thai khi độ dày NMTC < 6 mm [49], [63].

Hình ảnh NMTC thay đổi theo từng giai đoạn của CKKN Đầu chu kỳ, NMTC thờng có dạng phản âm đồng nhất với hình ảnh lòng TC là một đ - ờng tăng sáng NMTC có hình ảnh hạt cà phê (hình 3 lá) trong pha nang noãn Trong khi đó, trong pha hoàng thể, hình ảnh NMTC có dạng tăng sáng đồng nhất [9], [49]. ở giữa chu kỳ, hình ảnh NMTC đợc chia làm 3 dạng (Theo trung tâm phụ khoa và vô sinh của Luân Đôn) [9].

Dạng 1: Có sự phân chia rõ rệt của 3 đờng tăng âm so với 2 vùng giảm âm (hình hạt cà phê hay hình 3 lá) Đây là NMTC thuận tiện cho quá trình làm tổ.

Dạng 2: Có hình ảnh 3 đờng tăng âm nhng sự khác biệt với vùng giảm âm không rõ Dạng 2 sau một thời gian thờng diễn tiến về dạng 1.

Dạng 3: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm Đây là dạng

NMTC không thuận tiện cho quá trình làm tổ.

Các chu kỳ KTBT có sử dụng gonadotropins thờng cho hình ảnh NMTC dạng 1 (3 lá) vào ngày sử dụng hCG [9].

Thờng đợc sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do có sự tơng quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn trong các chu kỳ tự nhiên Tuy nhiên, sự tơng quan này ít hơn ở những chu kỳ có KTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lợng E2 của nhiều nang đang phát triển không phụ thuộc kích thớc của nang, do đó nồng độ E2 chỉ phản ánh một cách tơng đối chất lợng nang noãn Thông thờng nồng độ E2 tăng gấp rỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hôm trớc, dự báo nang noãn phát triển tốt. Nếu nồng độ E2 ít tăng, có thể là chất lợng nang noãn kém, nang cơ năng hay có thể xảy ra hiện tợng hoàng thể hoá sớm Khi nồng độ E2 trung bình 150 – Bệnh viện Phụ sản Trung 200pg/ml/nang chứng tỏ nang noãn đã trởng thành [9], [14], [61].

Đáp ứng kém với KTBT và một số yếu tố ảnh hởng

Đáp ứng kém với KTBT là một vấn đề khó khăn trong TTTON, làm hạn chế thành công của TTTON Nhng những can thiệp để đánh giá rất khó vì có rất nhiều định nghĩa khác nhau, cha có một định nghĩa thống nhất nào về đáp ứng kém với KTBT ở trên thế giới [44].

Theo Vơng Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tờng, Eldar thì đáp ứng kém với KTBT đợc xác định khi có ít hơn 5 nang noãn trởng thành, nồng độ E2 trong máu thấp hay giảm rõ rệt sau khi tiêm hCG [9], [23], [37] Đáp ứng kém xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [9] Đáp ứng kém với KTBT thờng xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những ng- ời có tiền sử phẫu thuật vùng bụng có dính gây co kéo, phẫu thuật trên BT làm giảm thể tích mô lành của BT, lạc NMTC, suy BT sớm và trong một số tr ờng hợp không rõ nguyên nhân [9], [23], [37].

Các phơng pháp xử trí đối với các trờng hợp đáp ứng kém bao gồm

- Tăng liều sử dụng ban đầu của gonadotropin.

- Sử dụng phác đồ KTBT ngắn, cực ngắn.

- Thuốc viên tránh thai 3 tháng, sau đó KTBT lại.

- Kết hợp sử dụng hormon tăng trởng (GH).

- TTTON với noãn ngời cho, có thể nói đây là giải pháp hiệu quả nhất cho các trờng hợp đáp ứng kém và với phụ nữ lớn tuổi.

* Một số yếu tố ảnh hởng đến đáp ứng kém với KTBT bao gồm:

Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lợng đáp ứng của BT Tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm.

Theo Popovic ở Đan Mạch (2003) và Mathur ở Anh (2006) tuổi là yếu tố dự báo có ý nghĩa với liều FSH, số nang noãn và số noãn thu đợc khi KTBT [18],

[27] NC của Van Rooij (2003) và Qublan (2005) cũng chỉ ra rằng: tỷ lệ có thai trong TTTON cũng giảm theo tuổi của phụ nữ [50], [62].

- Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI)

BMI cũng có giá trị để đánh giá đáp ứng BT khi KTBT Các NC củaSalha tại Anh (2001), Dechaud ở Pháp (2006) đã chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT và thu đợc ít nang noãn ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG [33], [52] Ian D Cook ở Anh (2006) cũng khuyên rằng để TTTON đạt kết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trớc khi KTBT [8].

Là một trong những nguyên nhân gây giảm đáp ứng của BT khi KTBT. Theo Somigliana và CS ở ý (2006): nồng độ E2, số nang noãn ≥ 15 mm vào ngày tiêm hCG và số noãn thu đợc giảm dần theo các nhóm: không bị LNMTC, có 1 nang LNMTC ở BT, có > 1 nang LNMTC ở BT Trong nhóm có 1 nang LNMTC ở BT, kích thớc nang càng lớn thì đáp ứng của BT càng giảm [55].

- Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung

Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính vùng tiểu khung, làm thay đổi giải phẫu Đặc biệt, các phẫu thuật ở vòi TC và BT có thể làm giảm lu lợng máu đến BT, làm mất phần tổ chức lành của BT do đó làm giảm dự trữ của BT, BT bị giảm chức năng, đáp ứng kém với KTBT.

Các NC của Demirol và Esinler tại Thổ Nhĩ Kỳ (2006) đã cho thấy rằng việc PT cắt bỏ nang LNMTC ở BT đã làm giảm đáp ứng của BT với KTBT: nhóm PT cắt bỏ nang LNMTC có thời gian KTBT dài hơn, tổng liều FSH nhiều hơn nhng thu đợc số noãn ít hơn nhóm không PT [34], [38].

PT ở vòi TC cũng ảnh hởng nhất định đến đáp ứng của BT Theo Gelbaya và CS ở Anh (2006) nhóm cắt vòi TC có nồng độ FSH cơ bản tăng so với tr ớc

PT Khi KTBT nhóm cắt vòi TC cho số nang noãn kích thớc 15 – Bệnh viện Phụ sản Trung 20 mm ít hơn, nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG thấp hơn và số noãn thu đợc cũng ít hơn so với nhóm không PT cắt vòi TC [40].

- Các thăm dò về dự trữ BT

Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ cấp và đo thể tích BT bằng SÂ là các thăm dò có khả năng dự đoán đợc đáp ứng BT và liều FSH phù hợp để đạt đợc kết quả khi KTBT.

Theo Ashrafi ở Iran: nhóm nồng độ FSH cơ bản ≥ 15 IU/l thu đợc số nang noãn, số noãn ít hơn và số chu kỳ bị ngừng cao hơn so với nhóm FSH < 15IU/l [26] NC của Shrim tại Israel (2006) cho thấy tỉ lệ FSH/LH có giá trị trong tiên lợng đáp ứng của BT với KTBT Nhóm có xét nghiệm ngày thứ 3 chu kỳ kinh nguyệt FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 vào ngày chọc noãn, số noãn thu đợc và tỉ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH < 3 [54].

Cùng với xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 CKKN, đếm số nang sơ cấp (Antral follicle count – Bệnh viện Phụ sản Trung AFC) và đo thể tích BT bằng SÂ cũng là một trong những yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng của BT khi KTBT Theo Muttukrishna ở Anh (2005), Keck ở Thuỵ sĩ (2005), Ng EH ở Trung Quốc

(2005) và Howles ở Singapore (2006) đều đa ra kết quả đếm số nang sơ cấp ngày thứ 3 CKKN và nồng độ FSH cơ bản là các yếu tố quan trọng để dự báo nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG và số noãn thu đợc [43], [46], [47], [48]

Các NC của Popovic ở Đan Mạch (2003), Ebrard ở Pháp (2005) và Merce ở Tây Ban Nha (2006) cho thấy: Đo thể tích BT và lu lợng dòng máu đến BT cũng là các chỉ số đáng tin cậy để dự báo cả về số nang noãn và số noãn thu đ- ợc khi KTBT Thể tích BT càng lớn, lu lợng máu đến BT nhiều tiên lợng sẽ thu đợc nhiều nang noãn và noãn khi KTBT [27], [45], [47].

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hởng đến kết quả của KTBT Với liều FSH phù hợp sẽ có đợc kết quả tối u của đáp ứng

Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

Đối tợng nghiên cứu

Hồ sơ của bệnh nhân TTTON đợc xác định đáp ứng kém với KTBT tại Trung t©m HTSS - BVPST¦ n¨m 2007.

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tợng nghiên cứu

Hồ sơ của bệnh nhân TTTON có 1 hoặc 2 tiêu chuẩn sau:

- Trên siêu âm có ít hơn 5 nang noãn trởng thành

- Nồng độ E2 < 1000 pg/ml/ngày vào ngày tiêm hCG

Có kết quả khám lâm sàng của cả hai vợ chồng

Có đầy đủ kết quả xét nghiệm: phim chụp tử cung – Bệnh viện Phụ sản Trung vòi trứng có chuẩn bị và phim chụp Cotte, các xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, xét nghiệm tinh dịch đồ, sàng lọc các bệnh lây truyền qua đờng tình dục, xét nghiệm chức năng gan, thận.

Có đầy đủ thông tin về kết quả chọc hút noãn, tình trạng thụ tinh, chất l- ợng phôi, quá trình chuyển phôi.

Có kết quả xét nghiệm  hCG sau chuyển phôi 2 tuần và kết quả siêu âm đầu dò âm đạo sau chuyển phôi 4 tuần

Hồ sơ bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn trong tiêu chuẩn lựa chọn đối t- ợng NC đều bị loại ra khỏi NC.

Phơng pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Đợc xác định theo công thức tính cỡ mẫu trong nghiên cứu mô tả: n= Z 1− 2 α /2 p( 1− p )

Trong đó: n: số lợng đối tợng nghiên cứu

Z = 1,96 víi  = 0,05 p = 0,22 Theo Vơng Thị Ngọc Lan (2004), tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT tại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ khoảng 22% [11].

 = 0,3: độ sai lệch kết quả tơng đối

Chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là 160.

2.2.3 Thu thập và xử lý số liệu

Phiếu nghiên cứu: Bao gồm những thông tin cần thiết cho nghiên cứu sẽ đợc thiết kế để thu thập thông tin từ bệnh án:

- Các thông tin về hành chính

- Trọng lợng cơ thể (tính bằng kg)

- Nồng độ FSH cơ bản

- Liều FSH sử dụng ban đầu

- Nồng độ FSH cơ bản

- Hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG

- Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG

- Số nang noãn trởng thành

- Tình trạng có thai sinh hoá

- Tình trạng có thai lâm sàng

2.2.3.2 Các biến số và cách đánh giá trong khi thu thập và xử lý số liệu

- Trọng lợng cơ thể: tính bằng kg.

- Chiều cao: tính bằng cm.

- Chỉ số khối cơ thể (BMI – Bệnh viện Phụ sản Trung Body Mass Index). Đợc tính bằng: chiều cao (m)/cân nặng 2 (kg)

VS nguyên phát: cha có thai lần nào.

VS thứ phát: đã có thai ít nhất một lần.

- Thời gian VS: tính bằng năm.

- Nguyên nhân vô sinh: tắc vòi TC, lạc NMTC, không rõ nguyên nhân, do chồng, nguyên nhân khác

- Tiền sử PTTK: Bệnh nhân có hay không có tiền sử phẫu thuật ở vùng tiểu khung nh: phẫu thuật CNTC, phẫu thuật tại buồng trứng, mổ đẻ, VRT… [

- Phác đồ KTBT: Phác đồ dài, phác đồ ngắn.

+ Phác đồ dài: GnRHa đợc sử dụng từ ngày 1 hoặc ngày 21 của chu kỳ kinh Bệnh nhân đợc xét nghiệm nội tiết vào ngày thứ 12 dùng GnRHa và SÂ vào ngày thứ 13 GnRHa Khi xét nghiệm LH < 5 IU/l, E2 < 50 pg/ml thì chuyển thuốc với liều GnRHa giảm còn 1/2 liều lúc trớc và bắt đầu cho FSH(Puregon hoặc Gonal F tiêm dới da) Ngày thứ 7 – Bệnh viện Phụ sản Trung 8 dùng FSH: đánh giá tình trạng đáp ứng BT bằng xét nghiệm E2 và SÂ đầu dò âm đạo để điều chỉnh liều

FSH Ngày 9 – Bệnh viện Phụ sản Trung 10 dùng FSH đếm số nang noãn có kích thớc ≥ 14 mm trên S Â và xét nghiệm E2 Tiêm bắp 5000 IU – Bệnh viện Phụ sản Trung 10000 IU hCG khi có ít nhất 1 nang kích thớc ≥ 18 mm hoặc 2 nang kích thớc 17 mm và E2 trung bình 150 – Bệnh viện Phụ sản Trung 200 pg/ml/nang Chọc hút noãn sau 34 -36 giờ tiêm hCG, chuyển phôi ngày 2 - 3 sau chọc hút noãn Thử hCG 2 tuần sau chuyển phôi để xác định có thai SÂ sau chuyển phôi 4 tuần xác định túi ối, tim thai.

+ Phác đồ ngắn agonist: ngày 2 của chu kỳ kinh bệnh nhân đợc tiêm dới da một ống diphereline 0,1 mg Từ ngày 3 của chu kỳ kinh tiêm 1/2 ống diphereline 0,1mg và phối hợp với FSH tái tổ hợp Tiêm bắp 5000 IU – Bệnh viện Phụ sản Trung

10000 IU hCG khi có ít nhất 1 nang kích thớc ≥ 18 mm hoặc 2 nang kích thớc

17 mm và E2 trung bình 150 – Bệnh viện Phụ sản Trung 200 pg/ml/nang Chọc hút noãn sau 34 -36 giờ tiêm hCG, chuyển phôi ngày 2 sau chọc hút noãn Thử hCG 2 tuần sau chuyển phôi để xác định có thai SÂ sau chuyển phôi 4 tuần xác định túi ối, tim thai.

- Nồng độ FSH cơ bản: là nồng độ FSH trong máu xét nghiệm vào ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, tính bằng IU/l

- Liều FSH sử dụng ban đầu: là số đơn vị FSH sử dụng vào ngày đầu tiên dùng FSH, tính bằng IU.

- Thời gian KTBT: là số ngày dùng FSH.

- Tổng liều FSH: tổng liều FSH sử dụng trong đợt kích thích buồng trứng.

- Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG: tính bằng pg/ml.

- Hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG: Hình ảnh 3 lá là trên SÂ thấy hình ảnh NMTC có sự phân chia rõ rệt của 3 đờng tăng âm so với 2 vùng giảm ©m [10]

- Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG: đợc đo trên mặt phẳng SÂ theo trục dọc giữa của TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua bên kia [9], [63]

- Số nang noãn trởng thành: Tổng số nang noãn có kích thớc ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG ở 2 BT.

- Số noãn thu đợc: số noãn chọc hút đợc.

- Tỷ lệ noãn trởng thành thu đợc: là số noãn trởng thành/số noãn thu đợc.

- Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc: số noãn thụ tinh/số noãn thu đợc.

- Tỷ lệ phôi/ noãn thu đợc đợc tính bằng số phôi thu đợc/số noãn thu đợc.

- Tình trạng có thai sinh hoá: XN hCG dơng tính sau 2 tuần chuyển phôi.

- Tình trạng có thai lâm sàng: là khi SÂ sau 4 tuần chuyển phôi thấy sự hoạt động của tim thai.

2.2.3.3 Các bớc tiến hành nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh nhân TTTON trong năm 2007.

- Chọn những hồ sơ có đủ tiêu chuẩn lựa chọn đối tợng nghiên cứu: có < 5 nang noãn kích thớc ≥ 14 mm và/hoặc nồng độ E2 < 1000 pg/ml vào ngày tiêm hCG.

- Thu thập số liệu vào phiếu nghiên cứu.

- Xử lý số liệu và hoàn chỉnh đề tài.

2.2.4 Xử lý và phân tích số liệu

+ Các số liệu đợc phân tích và xử lý theo phơng pháp toán thống kê y học bằng máy tính với phần mềm SPSS 15.0

+ Các biến định tính đợc trình bày dới dạng tỷ lệ % và dùng test khi bình phơng để kiểm định sự khác biệt.

+ Các biến định lợng đợc trình bày dới dạng giá trị trung bình và dùng test t – Bệnh viện Phụ sản Trung student để kiểm định sự khác biệt.

+ p < 0,05 đợc coi là có ý nghĩa thống kê.

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh án của bệnh nhân đã đợc điều trị tại bệnh viện nên không có bất cứ can thiệp nào vào đối tợng NC.

- Đề cơng đã đợc thông qua hội đồng đề cơng của bộ môn Phụ sản và hội đồng Y đức của Bệnh viện.

- Chúng tôi cam kết tiến hành nghiên cứu này với tinh thần trung thực, thu thập số liệu một cách chính xác, bảo quản cẩn thận hồ sơ NC và đảm bảo bí mật các thông tin cá nhân của đối tợng NC.

- Kết quả và phơng pháp NC sẽ đợc công bố cho các đồng nghiệp.

- Các thông tin về bệnh nhân đều đợc giữ bí mật chỉ phục vụ cho NC.

- Danh sách bệnh nhân sẽ không công bố tên đầy đủ để đảm bảo bí mật theo đúng qui định của pháp luật hiện hành.

Kết quả nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân đáp ứng kém với kích buồng trứng

Biểu đồ 3.1 Tuổi bệnh nhân Nhận xét : Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 35,5 ± 2 ngày tr 5,5 tuổi, thấp nhất là 23 tuổi, cao nhất là 46 tuổi Nhóm BN ≤ 35 tuổi chiếm tỷ lệ 51,3% và nhóm BN > 35 tuổi chiếm tỷ lệ 48,7%.

Bảng 3.1 Phân loại vô sinh

Loại vô sinh n Tỷ lệ %

Nhận xét : Trong số 160 BN nghiên cứu có 43,7% BN thuộc nhóm VS nguyên phát và 56,3% BN thuộc nhóm VS thứ phát.

Biểu đồ 3.2 Thời gian vô sinh

Nhận xét : Nhóm BN có thời gianVS > 5 năm chiếm tỷ lệ cao nhất

(45,6%), tiếp theo là nhóm BN có thời gian VS từ 2 – Bệnh viện Phụ sản Trung 5 năm (38,8%), thấp nhất là nhóm thời gian VS < 2 năm (15,6%) Thời gian VS trung bình của nhóm nghiên cứu là 6,7 5,7 năm, thấp nhất là 1 năm và cao nhất là 25 năm.± 2 ngày tr

Bảng 3.2 Nguyên nhân vô sinh

Nhận xét : Nguyên nhân VS do vòi TC chiếm tỷ lệ cao nhất 56,9%; tiếp theo là các nguyên nhân VS do chồng, do LNMTC và không rõ nguyên nhân chiếm tỷ lệ lần lợt là 25,5%; 11,9% và 8,7%.

Bảng 3.3 Tiền sử PT ở tiểu khung

Tiền sử PT tiểu khung n Tỷ lệ %

< 2 2 – Bệnh viện Phụ sản Trung 5 > 5

Không có tiền sử PT 67 41,9

Nhận xét: Nhóm bệnh nhân có tiền sử PTBT chiếm tỷ lệ 13,8% và nhóm BN không có tiền sử PTBT chiếm tỷ lệ 86,2%.

Biểu đồ 3.3 Tiền sử kích thích buồng trứng Nhận xét : Đa số BN làm IVF lần đầu (81,9%), chỉ có 18,1% BN làm

IVF từ lần 2 trở đi.

Biểu đồ 3.4 Nồng độ FSH cơ bản Nhận xét : Nồng độ FSH cơ bản trung bình là 8,6 4,1 IU/l, cao nhất là± 2 ngày tr

40 IU/l, thấp nhất là 2,5 IU/l Nhóm BN có xét nghiệm FSH cơ bản > 10 IU/l chiếm tỷ là 20,6% và nhóm BN có xét nghiệm FSH cơ bản ≤ 10 IU/l là 79,4%.

Một số yếu tố ảnh hởng và tỷ lệ noãn thụ tinh, tỷ lệ có thai của nhóm

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa nhóm tuổi và tiền sử PTBT

Nhận xét: Tỷ lệ BN có tiền sử PTBT ở nhóm ≤ 35 tuổi cao hơn ở nhóm

Phác đồ KTBT n Tỷ lệ %

Nhận xét: Trong số bệnh nhân đáp ứng kém có 54,4% bệnh nhân đợc sử dụng phác đồ ngắn agonist và 45,6% bệnh nhân đợc sử dụng phác đồ dài để kích thích buồng trứng

Biểu đồ 3.6 Liên quan giữa nhóm tuổi và sử dụng phác đồ KTBT

Nhận xét: Phác đồ ngắn chủ yếu đợc dùng cho BN > 35 tuổi còn phác đồ dài chủ yếu dùng cho BN ≤ 35 tuổi Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Bảng 3.5 Liều FSH ban đầu

Liều FSH ban đầu (IU) n Tỷ lệ %

Nhận xét : Nhóm BN đợc sử dụng liều FSH ban đầu 200 – Bệnh viện Phụ sản Trung 300 IU/ngày chiếm tỷ lệ 71,4% tiếp theo là nhóm BN đợc sử dụng liều FSH ban đầu < 200 IU/ngày (19,9%) và nhóm BN sử dụng liều FSH ban đầu > 300 IU/ngày chiếm tỷ lệ thấp nhất (8,7%) Liều FSH ban đầu trung bình là 241,3 ± 2 ngày tr 67,4 IU/ngày, thấp nhất là 75 IU/ngày và cao nhất là 400 IU/ngày.

Biểu đồ 3.7 Thời gian KTBT

Nhận xét: Thời gian KTBT trung bình là 10,1 1,5 ngày, dài nhất là± 2 ngày tr

20 ngày, ngắn nhất là 7 ngày Nhóm BN có thời gian KTBT > 10 ngày chiếm tỷ lệ 34,3% tơng đơng với các nhóm BN có thời gian KTBT < 10 ngày và

10 ngày (lần lợt là 31,9 % và 33,8%).

Bảng 3.6 Tổng liều FSH sử dụng

Tổng liều FSH (IU) n Tỷ lệ %

Nhận xét : Nhóm BN có tổng liều FSH sử dụng từ 2000 – Bệnh viện Phụ sản Trung 3000 IU chiếm tỷ lệ cao nhất (56,5%), tiếp theo là nhóm BN có tổng liều FSH < 2000

IU (28%) và nhóm BN có tổng liều FSH > 3000 IU (15,5%) Tổng liều FSH trung bình là 2460 635 IU, thấp nhất là 1300 IU và cao nhất là 5100 IU ± 2 ngày tr

Bảng 3.7 Liên quan giữa tuổi BN và đặc điểm sử dụng thuốc

Tuổi Đặc điểm dùng thuốc ≤ 35 > 35 p

Thời gian KTBT 10,5 1,6± 2 ngày tr 10,1 1,3± 2 ngày tr > 0,05 Liều FSH ban đầu 202,7 58,0± 2 ngày tr 281,7 51,1± 2 ngày tr < 0,05

Tổng FSH sử dụng 2198 530± 2 ngày tr 2735 623± 2 ngày tr < 0,05

+ Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian KTBT ở nhóm

BN > 35 tuổi và nhóm BN ≤ 35 tuổi (p < 0,05).

+ Ngợc lại, liều FSH ban đầu trung bình và tổng liều FSH trung bình sử dụng ở nhóm bệnh nhân > 35 tuổi cao hơn ở nhóm BN  35 tuổi (p < 0,05).

Bảng 3.8 Liên quan giữa thời gian VS và đặc điểm sử dụng thuốc

Thời gian KTBT 10,3 1,6± 2 ngày tr 10,0 1,4± 2 ngày tr > 0,05 Liều FSH ban đầu 222 66± 2 ngày tr 264 62± 2 ngày tr < 0,05

Tổng FSH sử dụng 2315 594± 2 ngày tr 2631 642± 2 ngày tr < 0,05

+ Thời gian KTBT trung bình ở các nhóm BN có thời gian VS  5 năm và > 5 năm là không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

+ Liều FSH ban đầu trung bình và tổng liều FSH trung bình ở nhóm BN có thời gian VS > 5 năm cao hơn nhóm BN có thời gian VS 

Bảng 3.9 Liên quan giữa số lần IVF và đặc điểm sử dụng thuốc

Sè lÇn IVF Đặc điểm Lần 1 ≥ 2 lần p

Thời gian KTBT 10,2 1,6± 2 ngày tr 10,0 1,2± 2 ngày tr > 0,05 FSH ban đầu 233,9 63,2± 2 ngày tr 274,1 76,9± 2 ngày tr < 0,01

+ Thời gian KTBT trung bình ở nhóm BN làm IVF lần 1 và nhóm BN làm IVF từ lần 2 trở lên là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

+ Tổng liều FSH sử dụng trung bình và liều FSH ban đầu ở nhóm BN làm IVF từ lần 2 trở lên cao hơn ở nhóm BN làm IVF lần 1 ( p < 0,05).

Bảng 3.10 Liên quan giữa FSH cơ bản và đặc điểm sử dụng thuốc

FSH cơ bản Đặc điểm dùng thuốc ≤ 10 IU/l > 10 IU/l p

Thời gian KTBT 10,1 1,4± 2 ngày tr 10,2 2,1± 2 ngày tr > 0,05 FSH ban đầu 233,7 68,3± 2 ngày tr 269,1 56,8± 2 ngày tr

< 0,05 Tổng FSH 2402 622± 2 ngày tr 2676 646± 2 ngày tr

+ Thời gian KTBT trung bình ở các nhóm BN có FSH cơ bản ≤ 10 IU/l và > 10 IU/l là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

+ Liều FSH ban đầu và tổng liều FSH trung bình ở nhóm BN có nồng độ FSH cơ bản > 10 IU/l cao hơn nhóm BN có nồng độ FSH cơ bản ≤ 10IU/l (p < 0,05).

Biểu đồ 3.8 Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG

Nhận xét : Nồng độ E2 trung bình vào ngày tiêm hCG là 904,8 339,7± 2 ngày tr pg/ml, cao nhất là 1737 pg/ml và thấp nhất là 267 pg/ml Đa số BN có nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG < 1000 pg/ml (61,3%).

Biểu đồ 3.9 Hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG Nhận xét: Hơn 2/3 số BN có hình ảnh NMTC vào ngày tiêm hCG dạng

3 lá (67,5%), các dạng khác chỉ chiếm 32,5%.

Biểu đồ 3.10 Độ dày niêm mạc tử cung vào ngày tiêm hCG

Vào ngày tiêm hCG, nhóm bệnh nhân có độ dày NMTC từ 8 – Bệnh viện Phụ sản Trung 12 mm chiếm đa số với tỷ lệ 81,3%, còn nhóm bệnh nhân có độ dày NMTC < 8 mm và nhóm có độ dày NMTC > 12 mm chiếm tỷ lệ thấp lần lợt là 8,1% và 10,6% Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG trung bình 10,05 0,16 mm, dày± 2 ngày tr nhất là 16 mm và mỏng nhất là 5,4 mm.

Bảng 3.11 Liên quan giữa tuổi và đáp ứng của BT

Nhóm tuổi Đáp ứng BT

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 830 308± 2 ngày tr 983 356± 2 ngày tr < 0,05

NMTC ngày tiêm hCG 10,2 1,8± 2 ngày tr 9,9 2,2± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn trởng thành 2,9 0,9± 2 ngày tr 2,7 0,9± 2 ngày tr > 0,05

Số noãn thu đợc 2,7 1,1± 2 ngày tr 2,1 1,2± 2 ngày tr < 0,05

+ Độ dày NMTC ngày tiêm hCG, số nang noãn trởng thành không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở nhóm > 35 tuổi và ở nhóm  35 tuổi.

< 8 8 – Bệnh viện Phụ sản Trung 12 > 12

+ Nồng độ E2 ngày tiêm hCG ở nhóm BN > 35 tuổi cao hơn ở nhóm

+ Số noãn thu đợc ở nhóm > 35 tuổi ít hơn ở nhóm  35 tuổi (p < 0,05).

Bảng 3.12 Liên quan giữa thời gian VS và đáp ứng của BT

Sè n¨m VS Đáp ứng BT ≤ 5 năm > 5 năm p

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 898 366± 2 ngày tr 912 308± 2 ngày tr > 0,05 NMTC ngày tiêm hCG 10,0 2,0± 2 ngày tr 10,1 1,9± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn trởng thành 2,9 1,0± 2 ngày tr 2,8 0,9± 2 ngày tr > 0,05

Số noãn thu đợc 2,6 1,1± 2 ngày tr 2,1 1,1± 2 ngày tr < 0,05

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ đáp ứng của BT ở nhóm

BN có thời gian VS  5 năm và nhóm BN có thời gian VS > 5 năm (p > 0,05).

Bảng 3.13 Liên quan giữa số lần IVF và đáp ứng của BT

Sè lÇn IVF Đáp ứng BT Lần 1 ≥ 2 lần p

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 886 337± 2 ngày tr 990 345± 2 ngày tr > 0,05 NMTC ngày tiêm hCG 10,0 2,0± 2 ngày tr 10,2 1,8± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn trởng thành 2,9 0,9± 2 ngày tr 2,8 0,9± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn thu đợc 2,4 1,1± 2 ngày tr 2,4 1,1± 2 ngày tr > 0,05

Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ đáp ứng của BT ở nhóm BN làm IVF lần đầu và nhóm BN làm IVF từ lần 2 trở đi (p > 0,05).

Bảng 3.14 Liên quan giữa tiền sử PTBT và đáp ứng của BT

Tiền sử PTBT Đáp ứng BT Có không p

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 833 372± 2 ngày tr 916 334± 2 ngày tr > 0,05 NMTC ngày tiêm hCG 9,9 1,7± 2 ngày tr 10,1 2,0± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn trởng thành 2,5 1,1± 2 ngày tr 2,9 0,9± 2 ngày tr > 0,05

Số noãn thu đợc 2,0 1,5± 2 ngày tr 2,5 1,1± 2 ngày tr > 0,05

Nhận xét: Mức độ đáp ứng của BT ở nhóm có tiền sử PTBT và ở nhóm không có tiền sử PTBT là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.15 Liên quan giữa xét nghiệm FSH cơ bản và đáp ứng của BT

FSH cơ bản Đáp ứng BT ≤ 10 IU/l > 10 IU/l p

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 912 338± 2 ngày tr 876 351± 2 ngày tr > 0,05 NMTC ngày tiêm hCG 10,1 2,0± 2 ngày tr 9,9 1,8± 2 ngày tr > 0,05

Số nang noãn trởng thành 2,9 0,9± 2 ngày tr 2,6 1,0± 2 ngày tr > 0,05

Số noãn thu đợc 2,5 1,1± 2 ngày tr 2,1 1,3± 2 ngày tr > 0,05

Nhận xét: Mức độ đáp ứng của BT ở nhóm có xét nghiệm FSH cơ bản

≤ 10 IU/l và ở nhóm có xét nghiệm FSH cơ bản > 10 IU/l là không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.16 Liên quan giữa liều FSH ban đầu và đáp ứng của BT

FSH ban ®Çu (IU) Đáp ứng BT < 200 200 - 300 > 300 p

Nồng độ E2 ngày tiêm hCG

574 270± 2 ngày tr 947 247± 2 ngày tr 890 341± 2 ngày tr 0,05

Số nang noãn trởng thành 3,1 0,8± 2 ngày tr 2,8 1,0± 2 ngày tr 2,4 0,6± 2 ngày tr > 0,05

Số noãn thu đợc 2,78 ± 2 ngày tr

+ Nồng độ E2 ngày tiêm hCG ở nhóm sử dụng liều FSH ban đầu < 200

IU thấp hơn 2 nhóm còn lại (p < 0,05).

+ Còn NMTC ngày tiêm hCG, số nang noãn trởng thành và số noãn thu đ- ợc ở 3 nhóm FSH ban đầu là không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Bảng 3.17 Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc

Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc (%) n Tỷ lệ %

Nhận xét: Nhóm các chu kỳ có tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc trên

75% chiếm hơn một nửa (60,7%), các nhóm còn lại có tỷ lệ tơng đơng Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc trung bình là 0,762 0,354.± 2 ngày tr

Bảng 3.18 Tỷ lệ phôi/noãn thu đợc

Tỷ lệ phôi/noãn thu đợc n Tỷ lệ %

Nhận xét: Nhóm có tỷ lệ phôi/noãn thu đợc trên 75% chiếm tỷ lệ cao nhất (50,6%), tiếp theo là các nhóm có tỷ lệ phôi/noãn ≤ 25%, 26 – Bệnh viện Phụ sản Trung 50% và

51 – Bệnh viện Phụ sản Trung 75% lần lợt là 19,4%; 18,7% và 11,3% Tỷ lệ phôi/noãn thu đợc trung bình là 0,681 0,390± 2 ngày tr

Bảng 3.19 Liên quan giữa thụ tinh và FSH cơ bản

Tỷ lệ FSH cơ bản ≤ 10 IU/l > 10 IU/l p Noãn thụ tinh/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr

Phôi/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr

Nhận xét: Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc ở nhóm có FSH cơ bản >

10 IU/l thấp hơn ở nhóm có FSH cơ bản  10 IU/l (p < 0,05).

Tỷ lệ phôi/noãn thu đợc ở ở nhóm FSH cơ bản > 10 IU/l thấp hơn ở nhóm FSH cơ bản  10 IU/l (p < 0,05).

Bảng 3.20a Liên quan giữa thụ tinh và tuổi

Noãn thụ tinh/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr

Phôi/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr 0,677 0,37± 2 ngày tr 0,685 0,40± 2 ngày tr > 0,05

Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc và tỷ lệ phôi/noãn thu đợc ở nhóm BN ≤ 35 tuổi và nhóm

Bảng 3.20b Liên quan giữa thụ tinh và tuổi

Noãn thụ tinh/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr

Phôi/noãn thu đợc X ± 2 ngày tr

Nhận xét: Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc ở nhóm BN > 40 tuổi và nhóm BN  40 tuổi là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

Tỷ lệ phôi/noãn thu đợc ở nhóm BN > 40 tuổi thấp hơn ở nhóm BN

Bảng 3.21 Tỷ lệ có thai lâm sàng và liên quan theo nhóm tuổi

Tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm BN nghiên cứu là 15,6% Tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm BN > 40 tuổi là 4% thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm BN  40 tuổi là 21,1% (p < 0,05).

Bàn luận

Đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng 50 1 Tuổi

Qua biểu đồ 3.1 cho thấy trong 160 BN nghiên cứu, tuổi thấp nhất là

23 tuổi và tuổi cao nhất là 46 tuổi.

Tuổi trung bình của nhóm NC là 35,5 ± 2 ngày tr 5,5 tuổi tơng tự nh tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng kém trong NC của Raga là 36,6 6 tuổi và cũng± 2 ngày tr tơng tự nh tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng kém trong NC của Zhen là 36,6 4,2 tuổi Và theo Zhen thì tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng kém± 2 ngày tr cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng bình thờng (36,6  4,2 so với 33,3  4,04) (p < 0,05) [53], [64] Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi lại thấp hơn tuổi trung bình của nhóm BN đáp ứng kém trong nghiên cứu của Mehmet là 38,5 tuổi [44] Sự khác nhau này có thể đợc giải thích là Mehmet đã chọn những BN đáp ứng kém có FSH > 15 IU/l và đã có tiền sử đáp ứng kém [44] còn trong nghiên cứu của chúng tôi thì chọn tất cả những BN có số nang noãn trởng thành < 5, có hoặc không có tiền sử đáp ứng BT kém và nồng độ FSH cơ bản > 15 IU/l và  15 IU/l Điều này cho thấy tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm và do đó đáp ứng của buồng trứng với các thuốc KTBT càng giảm.

Tuổi trung bình trong NC này cũng cao hơn tuổi trung bình của các đối t- ợng đợc chỉ định làm TTTON chung tại BVPSTƯ (năm 2003) là 34,0 ± 2 ngày tr 4,9

[7] Điều này là hợp lý bởi lẽ các đối tợng trong NC của chúng tôi là những

BN đáp ứng kém với KTBT và tuổi càng cao thì đáp ứng của buồng trứng với các thuốc KTBT càng giảm.

Từ kết quả nghiên cứu trong bảng 3.1 cho thấy tỷ lệ VSNP là 43,7% vàVSTP là 56,3% tơng tự nh mẫu NC chung về đối tợng TTTON tại BVPSTƯ

(VSNP: 43,8% và VSTP: 56,2%) [7] Kết quả này khác so với NC ở BV Từ Dũ (VSNP: 27,4%; VSTP: 72,6%) và NC ở Trung quốc (VSNP: 60,8%; VSTP: 39,2%) [10], [64] Sự khác nhau này có thể là do đặc điểm bệnh tật của bệnh nhân ở các nớc và các vùng miền khác nhau do đó tỷ lệ VSNP và VSTP trong nhóm bệnh nhân đáp ứng kém có thể khác nhau.

Theo định nghĩa, VS là sau một năm chung sống vợ chồng không dùng một biện pháp tránh thai nào mà không có thai [14] Trong biểu đồ 3.2, chúng tôi chia thời gian VS ra làm các mốc < 2 năm, từ 2 – Bệnh viện Phụ sản Trung 5 năm và trên 5 năm Vì

BN của chúng tôi là BN TTTON, để đi đến chỉ định cuối cùng là làm TTTON thờng BN phải có một thời gian đi khám, làm các XN thăm dò về VS, điều trị những phơng pháp đơn giản trớc nh IUI, mổ nội soi Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 15,6% BN có thời gian VS < 2 năm, thời gian VS > 5 năm chiếm tỷ lệ cao 45,6%.

Thời gian VS trung bình của nhóm NC là 6,7 5,7 năm, thấp nhất là 1± 2 ngày tr năm và cao nhất là 25 năm Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả trong nghiên cứu của Zhen với thời gian VS trung bình là 7,02 ± 2 ngày tr 4,8 năm

[64] Thời gian VS trung bình của chúng tôi thấp hơn thời gian VS trung bình trong NC của Mehmet là 13,5 năm (trong nghiên cứu của Mehmet thời gian

VS thấp nhất cũng là 1 năm và cao nhất là 26 năm) [44]

Thời gian VS trung bình trong NC của chúng tôi cao hơn thời gian VS trung bình của các đối tợng đợc làm TTTON chung tại BVPSTƯ (5,6 ± 2 ngày tr 3,5 năm) [7] Sỡ dĩ thời gian VS trung bình trong NC của chúng tôi cao hơn là vì các đối tợng trong NC của chúng tôi có tuổi trung bình cao hơn nên có thể kéo theo thời gian VS trung bình cao lên

Có sự khác nhau về thời gian VS giữa các nghiên cứu có thể là do quan niệm và sự quan tâm của gia đình và xã hội đối với VS ở các n ớc và các vùng miền khác nhau do đó các cặp vợ chồng VS đi khám và điều trị VS sớm hay muộn hơn Tuổi cao và thời gian VS kéo dài thì đáp ứng của BT càng kém, do đó cần tuyên truyền cho các cặp vợ chồng VS có ý thức đi khám và chữa VS sớm.

Qua bảng 3.2 cho thấy về nguyên nhân VS chúng tôi chia ra nguyên nhân do vòi tử cung, do LNMTC, do chồng và không rõ nguyên nhân Trong đó nguyên nhân do vòi TC chiếm tỷ lệ cao nhất 56,9%, nguyên nhân do chồng chiếm tỷ lệ 22,5%, nguyên nhân do LNMTC chiếm tỷ lệ 11,9% và không rõ nguyên nhân chiếm tỷ lệ 8,7% Kết quả của chúng tôi phù hợp với Zhen trong nhóm đáp ứng kém tỷ lệ VS do vòi TC là 53,8%, do chồng là 21%, do LNMTC là 14,8% và một tỷ lệ không rõ nguyên nhân là 10,4% [64] Nghiên cứu của Raga nguyên nhân do vòi chiếm tỷ lệ 47% [53] Nhóm không rõ nguyên nhân thờng là những cặp vợ chồng qua thăm khám thấy chu kỳ kinh nguyệt bình thờng, hai vòi trứng thông, tinh dịch đồ bình thờng và BN đã đợc điều trị bơm tinh trùng vào buồng TC nhiều đợt, mổ nội soi đánh giá BT và vòi trứng nhng vẫn không thể có thai và những trờng hợp này chúng tôi thờng làm IVF – Bệnh viện Phụ sản Trung ICSI

4.1.5 Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung

Kết quả ở bảng 3.3 cho thấy trong 160 BN nghiên cứu có 93 trờng hợp có tiền sử phẩu thuật ở tiểu khung chiếm 58,1%, trong đó PT do CNTC là 15,0%

BN, PT tại BT là 13,8% BN và các PT khác nh mổ đẻ, mổ bóc nhân xơ TC, viêm ruột thừa, mổ NSVS … [ chiếm 29,3% BN Tỷ lệ BN có tiền sử PTBT trong NC của chúng tôi (13,8%) cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Zhen là trong nhóm BN đáp ứng kém với KTBT có 13,6% BN có tiền sử PTBT

[64] ở biểu 3.5 cho thấy tỷ lệ BN có tiền sử PTBT ở nhóm  35 tuổi cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm > 35 tuổi Điều này có thể đợc giải thích ở

BN tuổi cao thì thờng kết hợp với đáp ứng kém còn ở những bệnh nhân trẻ tuổi mà đáp ứng kém thì phải có một nguyên nhân nào đó trong đó tiền sử phẫu thuật tại BT là một nguyên nhân ở trong nớc cha có NC nào so sánh tỷ lệ BN có tiền sử PTBT ở nhóm BN đáp ứng kém với nhóm BN đáp ứng bình thờng nhng theo Zhen tại Trung quốc, tỷ lệ BN có tiền sử PTBT ở nhóm BN đáp ứng kém cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đáp ứng bình thờng (13,6% so với 2,8%) (p < 0,05) và ông đã đa ra kết luận là tiền sử phẫu thuật tại BT kết hợp với đáp ứng kém [64] Điều này cho thấy những BN có tiền sử PT ở BT sẽ làm giảm dự trữ BT và khả năng đáp ứng kém với KTBT sẽ xẩy ra

4.1.6 Xét nghiệm FSH cơ bản

Kết quả nghiên cứu ở biểu đồ 3.5 trình bày về nồng độ FSH ngày 3 của vòng kinh Trong 160 BN nghiên cứu, chúng tôi làm xét nghiệm FSH vào ngày thứ 3 của vòng kinh, có 127 BN có nồng độ FSH < 10 IU/l chiếm 79,4%, có 33 BN có nồng độ FSH > 10 IU/l chiếm 20,6% Nồng độ FSH cơ bản trung bình của nhóm NC là 8,6 ± 2 ngày tr 4,1 IU/l, cao nhất là 40 IU/l và thấp nhất là 2,5 IU/l Trong NC của Mehmet, nồng độ FSH cơ bản trung bình là 9,8 ± 2 ngày tr 4,2 IU/l, cao nhất là 22,41 IU/l và thấp nhất là 4,4 IU/l Sỡ dĩ, nồng độ FSH cơ bản trung bình trong NC của chúng tôi thấp hơn trong NC của Mehmet là vì trong NC của Mehmet có tới 37,5% BN có nồng độ FSH > 12 IU/l trong khi đó trong NC của chúng tôi chỉ có 20,6% BN có nồng độ FSH

Nồng độ FSH cơ bản trung bình trong nhóm NC của chúng tôi thấp hơn trong NC của Zhen Ông đã chia ra 2 nhóm, một nhóm đáp ứng kém và một nhóm đáp ứng bình thờng với KTBT, mỗi nhóm có 472 BN thì thấy nồng độ FSH cơ bản trung bình của nhóm đáp ứng kém là 11,8 ± 2 ngày tr 5,1 IU/l khác nhau có ý nghĩa thống kê với nhóm đáp ứng bình thờng có nồng độ FSH cơ bản trung bình là 8,33 2,89 IU/l [± 2 ngày tr 64].Theo Zhen nồng độ FSH cơ bản cao có giá trị là dấu hiệu của đáp ứng kém, là marker thể hiện đáp ứng của BT hơn là tuổi Nồng độFSH kết hợp với nồng độ E2 là những thông số đặc biệt trong IVF [64].

Một số yếu tố ảnh hởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có thai của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém

Trong 160 BN của chúng tôi đã đợc sử dụng một trong hai phác đồ, đó là phác đồ dài và phác đồ ngắn agonist ở bảng 3.4 cho thấy tỷ lệ dùng phác đồ dài là 45,6%, đây là một tỷ lệ khá cao Thờng khi đã tiên lợng BT đáp ứng kém chúng tôi sẽ dùng phác đồ ngắn, còn 45,6% dùng phác đồ dài chủ yếu là

BN trẻ tuổi (biểu đồ 3.6) và một phần nào đó sự tiên lợng khả năng đáp ứng của buồng trứng cha phù hợp với đáp ứng BT thực sự.

Tuy nhiên theo Zhen trong nghiên cứu vẫn có một tỷ lệ sử dụng phác đồ dài là 21% Tỷ lệ dùng phác đồ dài thấp hơn NC của chúng tôi, điều này cũng phù hợp với những so sánh của chúng tôi so với nghiên cứu của ông về tuổi, nồng độ FSH [64] Trong nghiên cứu của chúng tôi BN > 35 tuổi chủ yếu dùng phác đồ ngắn và BN  35 tuổi thì chủ yếu dùng phác đồ dài và ở biểu đồ 3.6 cho thấy sự khác nhau này là có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).

4.2.2 Liều FSH và số ngày dùng thuốc

Qua bảng 3.5, chúng tôi chia ra liều FSH ban đầu < 200 IU/ngày, từ 200 -

300 IU/ngày và > 300 IU/ngày Có 71,4% bệnh nhân đợc sử dụng liều FSH ban đầu từ 200 – Bệnh viện Phụ sản Trung 300 IU/ngày, 19,9% BN đợc sử dụng liều FSH ban đầu 300 IU/ngày.

Số ngày dùng thuốc ngắn nhất là 7 ngày và dài nhất là 12 ngày Số ngày dùng thuốc trung bình là 10,1  1,5 ngày Nh vậy kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của Zhen về số ngày dùng thuốc Trong nghiên cứu của ông trung bình số ngày dùng thuốc của nhóm đáp ứng kém là 10,8  2 ngày, của nhóm đáp ứng bình thờng là 10,2  1,7 ngày và số ngày dùng thuốc giữa

2 nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [64].

Trong nghiên cứu của Raga số ngày dùng thuốc của BN đáp ứng kém cũng là 10,2  0,12 ngày [53]

Nh vậy, nhìn chung số ngày dùng thuốc FSH xung quanh 10 ngày (từ 9 - 11 ngày) là thời gian phù hợp cho các phác đồ điều trị.

Về tổng liều FSH, trong nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 3.6 có 56,5%

BN đợc dùng liều từ 2000 - 3000 IU, nhóm dùng liều > 3000 IU chỉ chiếm 15,5% Kết quả này của chúng tôi có phần khác với nghiên cứu của Zhen là tổng liều FSH > 3000 IU là chủ yếu Sở dĩ có sự khác nhau này là do cách lựa chọn BN của ông cho vào mẫu nghiên cứu khi số noãn thu đ ợc < 4 và tổng liều FSH > 3000 IU, còn nghiên cứu của chúng tôi lấy tất cả những BN thu đợc số noãn  4 nên tổng FSH có phần thấp hơn [64]

So sánh về mức độ đáp ứng của BT giữa nhóm BN  35 tuổi và nhóm

BN > 35 tuổi Qua bảng 3.7 chúng tôi thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian dùng thuốc ở hai nhóm BN Nhng ở nhóm BN > 35 tuổi liều FSH ban đầu và tổng liều FSH sử dụng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN  35 tuổi (p < 0,05) Và qua bảng 3.12 chúng tôi thấy số noãn thu đ- ợc ở nhóm BN > 35 tuổi thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN  35 tuổi (p < 0,05).

Nh vậy, đáp ứng của BT ở ngời > 35 tuổi là thấp hơn ngời  35 tuổi và sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê.

Qua bảng 3.8 chúng tôi thấy nhóm BN có thời gian VS > 5 năm thì liều FSH ban đầu và tổng liều FSH sử dụng cao hơn ở nhóm BN có thời gian VS 

5 năm Sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Qua bảng 3.12 cho thấy số nang noãn trởng thành và số noãn thu đợc ở nhóm có thời gian VS > 5 năm ít hơn ở nhóm có thời gian VS  5 năm Đặc biệt số noãn thu đợc ở nhóm có thời gian VS > 5 năm ít hơn hẳn ở nhóm  5 năm (p < 0,05) Nh vậy ở nhóm BN có thời gian VS > 5 năm tuy liều FSH phải sử dụng cao hơn nhng số noãn thu đợc lại ít hơn ở nhóm BN có thời gian VS ≤ 5 năm Điều này có thể đợc lý giải thời gian VS càng dài thì tuổi càng cao do đó càng đáp ứng kÐm víi KTBT.

Trong bảng 3.9 chúng tôi đánh giá mối liên quan giữa số lần IVF và đặc điểm sử dụng thuốc Chúng tôi thấy có một số BN đã từng KTBT và số lần KTBT nhiều nhất là hai lần Qua so sánh chúng tôi thấy thời gian KTBT của nhóm làm IVF lần đầu và nhóm làm IVF từ lần 2 trở đi là không khác nhau, nhng liều FSH ban đầu trung bình và tổng liều FSH trung bình của hai nhóm là khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) ở nhóm làm IVF từ lần 2 trở đi liều FSH ban đầu trung bình và tổng liều FSH sử dụng trung bình cao hơn nhóm làm IVF lần đầu Qua đây cho thấy rằng khi số lần KTBT tăng lên thì khả năng đáp ứng BT sẽ giảm. ở bảng 3.10 chúng tôi thấy giữa nồng độ FSH cơ bản và liều FSH cần dùng có mối liên hệ với nhau Cụ thể là nhóm có nồng độ FSH cơ bản > 10 IU/l có liều FSH ban đầu và tổng liều FSH cao hơn ở nhóm có nồng độ FSH cơ bản  10 IU/l và sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Nh vậy chỉ số FSH ngày 3 của vòng kinh cũng là một yếu tố tiên l - ợng khả năng đáp ứng của BT Những BN có FSH ngày thứ 3 của vòng kinh > 10 IU/l, liều FSH sẽ phải đợc tăng lên nhằm tăng khả năng đáp ứng của BT Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Zhen, ông đã so sánh 2 nhóm đáp ứng kém và đáp ứng bình thờng thấy nồng độ FSH ngày 3 của vòng kinh của nhóm đáp ứng kém cao hơn nhóm đáp ứng bình thờng có ý nghĩa thống kê và theo ông thì tuổi, nồng độ FSH, tỷ lệ FSH/LH và nang noãn ngày

3 của vòng kinh là các dấu hiệu cơ bản để đánh giá, tiên l ợng sự đáp ứng của

4.2.3 Nồng độ E2 ngày tiêm hCG ở biểu đồ 3.8 cho thấy nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG trung bình là 904,8  339,7 pg/ml, cao nhất là 1737 pg/ml, thấp nhất là 267 pg/ml Có 50,6% BN có nồng độ E2 từ 500 - 1000 pg/ml Nh vậy đáp ứng BT kém song song với số noãn thu đợc ít là nồng độ E2 trong máu thấp Kết qủa của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu của Mehmet là nồng độ E2 là

4.2.4 Niêm mạc tử cung ở biểu đồ 3.10 cho thấy bề dày NMTC từ 8 - 12 mm chiếm tỷ lệ cao (81,3% BN), chỉ 8,1% BN có NMTC < 8 mm NMCT trung bình là 10,05  0,16 mm Nh vậy, chúng tôi thấy mặc dù kích thích buồng trứng số noãn thu đợc ít nhng sự phát triển NMTC vẫn tốt, NMTC thuận lợi cho sự làm tổ là 8 - 12mm (theo Nguyễn Ngọc Phợng) vẫn chiếm đa số, điều này cũng cho thấy nếu nh có noãn tốt, phôi tốt thì khả năng đầu thai vẫn cao Tuy nhiên, theo Zhen vì BT đáp ứng kém thờng kèm theo giảm chất lợng noãn nên khả năng thu tinh đặc biệt là sau 35 tuổi thấp hơn làm cho tỷ lệ có thai của nhóm đáp ứng kém thấp Theo ông, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ có thai ở nhóm BN đáp ứng

BT kém thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN đáp ứng BT bình thờng (p < 0,05) [64].

4.2.5 Thụ tinh và có thai ở bảng 3.17 cho thấy tỷ lệ noãn thụ tinh/số noãn thu đợc > 75% chiếm 60,7% và có 13,7% BN có tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc < 25%, trong đó có trờng hợp không thụ tinh Tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc trung bình là 0,762  0,354 và qua bảng 3.18 thấy tỷ lệ có phôi phát triển/số noãn thu đợc > 75% chỉ có 50,6% và có 19,4% tỷ lệ phôi/noãn < 25% Và tỷ lệ phôi/noãn trung bình chỉ còn 0,681  0,39 Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của Zhen tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc trung bình ở nhóm đáp ứng kém là 71% và khác nhau có ý nghĩa thống kê với nhóm đáp ứng BT bình th ờng là 86% (p 35 tuổi không khác nhau có ý nghĩa thống kê Nhng ở bảng 3.20b chúng tôi thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu đợc ở hai nhóm ≤ 40 tuổi và > 40 tuổi nhng tỷ lệ phôi/noãn thu đợc ở nhóm > 40 tuổi thấp hơn hẳn ở nhóm ≤ 40 tuổi và sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Điều này có thể đợc giải thích là ở trung tâm HTSS, mặc dù có những phơng pháp hỗ trợ để làm tăng tỷ lệ thụ tinh nh ICSI nhng ở BN > 40 tuổi thì tỷ lệ tạo phôi vÉn kÐm.

Qua bảng 3.19 ta thấy tỷ lệ noãn thu tinh/noãn thu đợc cũng nh tỷ lệ phôi/noãn thu đợc ở nhóm FSH cơ bản > 10 IU/l thấp hơn ở nhóm FSH cơ bản  10 IU/l và sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Qua đây cho thấy FSH ngày 3 của vòng kinh cũng là một yếu tố tiên l- ợng về tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ tạo phôi Những BN có FSH > 10 IU/l thì tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ tạo phôi thấp hơn nhóm BN có FSH  10 IU/l. ở bảng 3.21 cho thấy tỷ lệ có thai trong nhóm nghiên cứu là 15,6% Kết quả NC của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả NC của Zhen và Mehmet Tỷ lệ có thai của nhóm đáp ứng kém trong nghiên cứu của Zhen là 14,8% và trong nghiên cứu của Mehmet là 18,8% [44], [64] Theo Zhen tỷ lệ có thai trong nhóm đáp ứng BT kém là thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đáp ứng BT bình thờng (14,8% so với 36,7%) (p < 0,05) [64] Cũng ở bảng 3.21 chỉ ra rằng tỷ lệ có thai LS ở hai nhóm BN ≤ 40 tuổi và > 40 tuổi là khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Cụ thể ở nhóm BN > 40 tuổi chỉ có 2/51 trờng hợp có thai chiếm tỷ lệ 4%, trong khi đó ở nhóm BN ≤ 40 tuổi có 23/109

BN có thai chiếm tỷ lệ 21,1% Kết qủa của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả