Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện phụ sản trung ương

1 đặt vấn đề Louise Brown - đứa trẻ giới đời từ kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm Anh năm 1978 đà đánh dấu bớc đột phá điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng đợc làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng vô sinh Kỹ thuật ngày phát triển nhanh chóng không ngừng đợc hoàn thiện nhiều nớc giới [24] Song song với phát triển vợt bậc kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm kỹ thuật liên quan, đặc biệt kích thích buồng trứng - tiến điều trị vô sinh ë nưa sau thÕ kû 20 Víi sù ph¸t triển thuốc kích buồng trứng phác ®å kÝch thÝch bng trøng, kÕt qu¶ cđa thơ tinh ống nghiệm ngày đợc cải thiện Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang ý nghĩa đặc biệt quan trọng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đáp ứng với kích thích buồng trứng khó khăn thụ tinh ống nghiệm [19] Khả đáp ứng buồng trứng với gonadotropin giảm dần tuổi bệnh nhân tăng lên Tuy nhiên, quan sát thấy tình trạng không đáp ứng với gonadotropin bệnh nhân trẻ tuổi Bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng nhóm đông [19] Việc tiên đoán xác bệnh nhân có nguy ®¸p øng kÐm víi kÝch thÝch bng trøng cã thĨ giúp cho thầy thuốc thay đổi chế độ kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết tối u [43] Vì vậy, việc tìm hiểu đặc điểm yếu tố liên quan nhóm bệnh nhân góp phần quan trọng việc xây dựng phác đồ điều trị tiên l ợng khả thành c«ng cđa chu kú thơ tinh èng nghiƯm Xt phát từ thực tế trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: Tìm hiểu đặc điểm nhóm bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung Bệnh viện Phụ sản Trung ơng với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm nhóm bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ơng Xác định số yếu tố ảnh hởng, tỷ lệ noÃn thụ tinh tỷ lệ có thai nhóm bệnh nhân đáp ứng Chơng Tổng quan 1.1 Định nghĩa, tình hình nguyên nhân vô sinh 1.1.1 Định nghĩa v« sinh Theo Tỉ chøc Y tÕ ThÕ giíi, v« sinh tình trạng thai sau năm chung sống vợ chồng mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp phải lần tuần Đối với phụ nữ 35 tuổi tính thời gian tháng [12], [14] Đối với trờng hợp nguyên nhân VS đà tơng đối rõ ràng việc tính thời gian không đợc đặt Vô sinh nguyên phát cha có thai lần nào, vô sinh thứ phát tiền sử đà có thai lần VS nữ VS có nguyên nhân hoàn toàn ngời vợ, VS nam VS có nguyên nhân hoàn toàn ngời chồng VS không rõ nguyên nhân trờng hợp khám làm xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát đợc nguyên nhân giải thích đợc [12], [14] 1.1.2 Tình hình nguyên nhân vô sinh * Trªn thÕ giíi T tõng níc, tû lƯ VS thay ®ỉi tõ 10 - 18%, ®ét xt cã nơi lên tới 40% Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân VS nữ 40%, VS nam 40% hai 20% [12], [14] Các nguyên nhân gây nên tình trạng VS nữ rối loạn phóng noÃn (30%); rối loạn chức vòi TC (30%) Rối loạn chức vòi TC xảy dính vòi TC sau viêm nhiễm Nhiễm khuẩn lậu cầu Chlamydia Trachomatis nguyên nhân gây nên rối loạn Một số nguyên nhân khác gây nên VS bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thờng giải phẫu, kháng thể kháng tinh trùng yếu tố khác cha đợc biết tới [3] Nguyên nhân dẫn đến VS nam suy giảm sinh tinh di truyền, di chứng bệnh quai bị vết sẹo thừng tinh xuất sau nhiễm khuẩn lây qua đờng sinh dục [3] Theo tác giả Aribary (1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thờng khoảng 35,2% [25] * Việt Nam Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, VS chiếm 13% [12] Theo nghiên cứu (NC) Nguyễn Khắc Liêu cộng Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinh năm 1993 - 1997 1000 trờng hợp vô sinh có đầy đủ xét nghiệm thăm dò độ thông đờng sinh dục nữ, phóng noÃn, tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% không rõ nguyên nhân 10% [12] Trong số VS nữ theo tác giả, nguyên nhân tắc vòi TC 46,7% NC Phạm Nh Thảo (2003) Bệnh viện Phụ sản Trung ơng cho thấy nguyên nhân VS nữ tắc vòi TC 58,6% [20] Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam rối loạn sinh tinh [6] Theo Trần Đức Phấn (2001) số cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ bất thờng [16] Theo Phạm Nh Thảo (2003), 58,4% cặp vợ chồng VS có tinh dịch đồ bất thờng [20] 1.2 Vai trò trục: vùng dới đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động trục vùng dới đồi - tuyÕn yªn - buång trøng Trong mèi liªn quan hormon đợc chế tiết tầng nói trên, đồng nhịp điệu chế tiết đợc thực hài hoà nhờ có chế hồi tác [1] 1.2.1 Vïng díi ®åi Vïng díi ®åi (hypothalamus) thc trung nÃo, nằm quanh nÃo thất nằm hệ thống viền, tiết hormon giải phóng FSH LH gọi GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH đợc giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trớc tuyến yên qua sợi trục thần kinh đợc tiết theo nhịp, đến GnRH đợc tiết lần, lần kéo dài vài phút [5] Tác dụng GnRH kích thích tế bào thuỳ trớc tuyến yên tiết FSH LH theo chế: gắn vào thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng hoạt hoá tiểu đơn vị gonadotropin [51] Khi sử dụng GnRH liều cao liên tục làm nghẽn kênh calci dẫn đến làm giảm thụ thể, làm gián đoạn hoạt động hệ thống Vì vậy, thiếu GnRH đa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên FSH LH không đợc tiết [58], [59] 1.2.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ nằm hố yên xơng bớm Tuyến yên gồm phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác thùy trớc thùy sau [5] Thùy trớc tuyến yên đợc cấu tạo tế bào có khả chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, có tế bào tiết hormon hớng sinh dục FSH LH dới tác dụng GnRH [5], [39] Mỗi hormon mang đặc tính, tác dụng riêng nhng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: * FSH: Cã t¸c dơng kÝch thÝch c¸c nang noÃn buồng trứng phát triển trởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang noÃn * LH: Có tác dụng: - Phối hợp với FSH làm phát triển nang noÃn tiến tới trởng thành - Phối hợp FSH gây tợng phóng noÃn - Kích thích tế bào hạt lớp vỏ lại phát triển thành hoàng thể đồng thời trì tồn hoàng thể - Kích thích lớp tế bào hạt nang no·n vµ hoµng thĨ bµi tiÕt progesteron vµ tiÕp tơc tiết estrogen 1.2.3 Buồng trứng Mỗi phụ nữ có buång trøng n»m ë hè chËu BT cã nhiều nang noÃn, số lợng nang noÃn giảm nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy khoảng 400.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới trởng thành phóng noÃn hàng tháng, số lại bị thoái hoá [3], [5], [51] BT hoạt động chịu kiểm soát tuyến yên qua hormon hớng sinh dơc FSH vµ LH Bng trøng cã chøc năng: chức ngoại tiết tạo noÃn chức nội tiết tạo hormon sinh dục * Chức ngoại tiết (sinh noÃn) Nang noÃn nguyên thủy có đờng kính 0,05 mm Dới tác dụng cđa FSH nang no·n lín lªn, chÝn Nang no·n chÝn cã ®êng kÝnh xÊp xØ 20 mm No·n chøa nang chín chịu tác dụng phân bào NoÃn chín có đờng kính khoảng 100 m Dới tác dơng cđa LH nang no·n chÝn phãng no·n chín thụ tinh đợc vào chu kỳ kinh nguyệt [2], [3] * Chức nội tiết (chế tiÕt hormon sinh dôc) BT chÕ tiÕt hormon chính: estrogen, progesteron androgen hormon sinh dục có nhân steran nên đợc gọi steroid sinh dục Estrogen tế bào hạt lớp áo nang noÃn tiết nửa đầu CKKN vµ nưa sau hoµng thĨ bµi tiÕt Progesteron tế bào hạt hoàng thể chế tiết Các tế bào rốn BT chế tiết androgen Các hormon nang noÃn hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ nh ngời phụ nữ không thụ thai đủ gây kinh nguyệt [2], [5], [30] 1.3 Sự phát triển nang noÃn trởng thành noÃn Sự phát triển trởng thành noÃn tách rời với phát triển trởng thµnh cđa nang no·n BT cđa mét ngêi phơ nữ [23] 1.3.1 Sự phát triển nang noÃn (Folliculogenesis) Sự phát triển nang noÃn gồm chuỗi kiện xảy cách có trật tự dẫn tới sù phãng no·n ë gi÷a chu kú, bao gåm: sù huy động nang noÃn (recruitment), chọn lọc nang no·n (selection), sù vỵt tréi cđa mét nang no·n (dominance), thoái hoá nang noÃn (atresia) phóng noÃn (ovulation) [3], [23] Quá trình phát triển nang noÃn nguyên thuỷ (primordial follicle), qua giai đoạn nang noÃn sơ cấp (preantral follicle), nang no·n thø cÊp (antral follicle) vµ nang tríc phãng no·n (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (h×nh 1.1) Mét chu kỳ phát triển nang noÃn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng chu kỳ kinh) thông thờng chØ cã mét nang trëng thµnh vµ phãng no·n chu kỳ kinh [3], [15], [23] NoÃn Các lớp tế bào hạt quanh noÃn Khoang chứa dịch Các lớp tế bào hạt Màng đáy Tế bào vỏ Tế bào vỏ Hình 1.1 Sự phát triển nang no·n chu kú kinh ngut [23] * CÊu tróc cđa nang no·n trëng thµnh - TÕ bµo vá ngoµi (Theca externa cells) - TÕ bµo vá (Theca interna cells) - HƯ thèng líi mao m¹ch (Capillary network) - Màng đáy (Basement membrane) - Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells) - Khoang chøa dÞch nang (Follicular fluid) - NoÃn (Oocyte) - Các lớp tế bào hạt bao quanh noÃn (Cumulus and corona radiate cells) 1.3.2 Sự hình thành phát triển noÃn (Oogenesis) Sự phát triển noÃn hình thành, lớn lên trởng thành noÃn Quá trình sớm bµo thai vµ chÊm døt vµo ti m·n kinh ngời phụ nữ, gồm có giai đoạn: - Nguồn gốc quan sinh dục tế bào mầm nguyên thủy di chuyển tế bào mầm vào quan sinh dục - Sự gia tăng số lợng tế bào mầm gián phân - Sự giảm chất liệu di truyền giảm phân - Sự trởng thành cấu trúc chức noÃn * Cấu trúc noÃn Giai đoạn trớc chín, noÃn tế bào hình tròn lớn có nhân tơng đối to Nhân đợc gọi nang mầm NoÃn bào đợc bao quanh lớp st gäi lµ vïng st Líp tÕ bµo hạt bao quanh vùng suốt tạo thành tia nhánh ăn sâu vào noÃn bào, đờng vận chuyển thông tin cung cấp chất dinh dỡng [3] NoÃn bào đợc bao bọc màng huyết tơng Màng có nhiều phần kéo dài tạo thành vi lông mao Dới lớp màng tế bào lớp hạt có vai trò quan nội bào bao vòng quanh [3] Trong giai đoạn chín, tia nhánh từ tế bào hạt thu lại noÃn phát triển thêm Nang mầm biến mất, bắt đầu noÃn bào chín muồi Ngay trớc noÃn bào I đợc giải phóng khỏi nang noÃn, nhân đợc phân chia giảm nhiễm cực cầu thứ đợc tách khỏi nhân Sau noÃn bào I trở thành noÃn bào II lại 23 nhiễm sắc thể Vào cuối thời kỳ phân bào nguyên nhiễm, noÃn bào II loại cực cầu II để trở thành tiền nhân có 23 NST [3], [5] 1.3.3 Sinh lý phãng no·n Trong nh÷ng ngày đầu chu kỳ kinh (từ ngày thứ đến ngày thứ 5) có khoảng 100 nang noÃn sẵn sàng vào lựa chọn (vợt trội) để chín Trong số có 10 nang đợc lựa chọn để tiÕp tơc trëng thµnh (ngµy thø - 8) Nhng có nang chiếm u đợc chọn để trëng thµnh vµ chÝn råi phãng no·n vµo vµo ngµy thứ 14 (ngày phóng noÃn) Còn nang khác lâm vào tình trạng thoái hóa teo [10] Khi có phóng noÃn, vỏ nang lại buồng trứng thay đổi thành hoàng thể Nếu thai, hCG sản sinh tế bào nuôi thai, giai đoạn hoàng thể kéo dài 14 ± ngµy tr ngµy tr íc thoái triển thấy kinh (có kinh nguyệt) Thêi ®iĨm phãng no·n thay ®ỉi rÊt nhiỊu chu kỳ, ngời phụ nữ Ước tính thời gian trung bình phóng noÃn 34 Bệnh viện Phụ sản Trung 38 sau khởi phát đỉnh LH Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải đợc trì 14 Bệnh viện Phụ sản Trung 27 để đảm bảo cho trởng thành hoàn toàn noÃn Thông thờng đỉnh LH kéo dài 48 -50 Các tợng xẩy lúc phóng noÃn: - Đỉnh LH kích thích tiếp tục phân chia giảm phân noÃn, hoàng thể hóa tế bào hạt, tổng hợp progesteron prostaglandin bên nang - Progesteron làm gia tăng hoạt động men phân giải, với prostaglandin tiêu hóa làm vỡ thành nang trứng - Đỉnh FSH chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành plasmin, men ly giải để đảm bảo đầy đủ thụ thể LH tế bào hạt để tạo giai đoạn hoàng thể bình thờng [10]