Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 21 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân vảy nến

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH **************** LÊ HỮU HOÀNG HẢI MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 21 HUYẾT THANH VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VẢY NẾN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH **************** LÊ HỮU HOÀNG HẢI MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 21 HUYẾT THANH VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VẢY NẾN CHUYÊN NGÀNH: DA LIỄU MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS.BS VĂN THẾ TRUNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Đây luận văn tơi trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.BS Văn Thế Trung – trưởng môn Da Liễu đại học Y Dược thành phố HCM Cơng trình khơng trùng lắp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nhiên cứu hồn tồn trung thực, khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu bệnh viện Da liễu thành phố HCM Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Tp HCM, ngày 28 tháng 11 năm 2022 Tác giả Lê Hữu Hoàng Hải DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ACR Albumin/creatinin ratio BMI Body Mass Index BSA Body surface area CASPAR ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis CTL Cytotoxic T lymphocyte DC Dendritic cell DLQI Dermatology life quality index DNA Deoxyribonucleic acid ĐTĐ2 ELISA Đái tháo đường típ Enzyme-linked Immunosorbent assay HLA Human leukocyte antigen IFN Interferon IL Interleukin IRF Interferon regulatory factor JAK Janus kinase MACE Major adverse cardiovascular events Maf Muscle aponeurosis fibromatosis MAPK Mitogen-activated protein kinase NK Natural killer NSAIDs Non-steroid anti-inflammatory drugs PASI Psoriasis Area and Severity Index PBMC Peripheral Blood Mononuclear Cell PI3K Phosphoinositide 3-kinase PUVA Psoralen and ultraviolet A ROCK RhoA/Rho kinase RLLP SLE Rối loạn lipid máu Systemic lupus erythematosus STAT Signal transducer and activator of transcription THA T-bet Tăng huyết áp T-box expressed in T cells Tc T cytotoxic Tfh T follicular helper Th T-helper TNF Tumor necrosis factor Treg T regular UVA Ultraviolet B UVB Ultraviolet B VDCĐ VKVN WHO Viêm da địa Viêm khớp vảy nến World health orgnization BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Tiếng Anh Tiếng Việt Albumin/creatinin ratio Tỷ số albumin/creatinin niệu Body Mass Index Chỉ số khối thể Body Surface Area Diện tích da bị tổn thương ClASsification criteria for Psoriatic Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp vảy Arthritis nến Cytotoxic T lymphocyte Dendritic cell Dermatology life quality index Tế bào lympho gây độc tế bào Tế bào nhiều chân Chỉ số chất lượng sống bệnh da Kháng nguyên bạch cầu người Yếu tố điều hòa inteferon Biến cố tim mạch U xơ cân Protein kinase hoạt hóa Mitogen Tế bào diệt tự nhiên Thuốc kháng viêm không chứa steroid Số chênh Human leukocyte antigen Interferon regulatory factor Major adverse cardiovascular events muscle aponeurosis fibromatosis Mitogen-activated protein kinase Natural killer Non-steroid anti-inflammatory drugs Odd ratio Psoriasis Area and Severity Index Peripheral Blood Mononuclear Cell Systemic lupus erythematosus Signal transducer and activator of transcription T cytotoxic T follicular helper T-helper Tumor necrosis factor T regular Ultraviolet A Ultraviolet B World health orgnization Chỉ số độ nặng theo vùng Tế bào đơn nhân máu ngoại vi Lupus ban đỏ hệ thống Bộ chuyển tín hiệu hoạt hóa phiên mã T gây độc tế bào T giúp đỡ nang T giúp đỡ Yếu tố hoại tử bướu T điều hịa Tia cực tím A Tia cực tím B Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC Trang DANH MỤC BẢNG i DANH MỤC BIỂU ĐỒ ii DANH MỤC HÌNH ẢNH ii ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh vảy nến 1.2 Interleukin 21 19 1.3 Những nghiên cứu liên quan 29 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 33 2.3 Cỡ mẫu 33 2.4 Phương pháp lấy mẫu .33 2.5 Đối tượng nghiên cứu .34 2.6 Tiêu chuẩn chọn mẫu .34 2.7 Các biến số thu thập .35 2.8 Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu 38 2.9 Quy trình nghiên cứu 42 2.10 Phương pháp phân tích liệu 42 2.11 Vấn đề y đức .43 Chương KẾT QUẢ 44 3.1 Đặc điểm dịch tễ 44 3.2 Đặc điểm bệnh nhân vảy nến 47 3.3 Xác định nồng độ IL-21 bệnh nhân vảy nến 55 3.4 IL-21 huyết với đặc điểm bệnh nhân vảy nến .56 Chương BÀN LUẬN .61 4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh nhân vảy nến .61 4.2 Nồng độ IL-21 bệnh nhân vảy nến 72 4.3 Mối liên quan IL-21 với đặc điểm bệnh nhân vảy nến 75 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 79 KẾT LUẬN 80 KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1-1 Một số cách phân loại vảy nến lâm sàng Bảng 1-2 Diện tích da theo quy luật số Bảng 1-3 Cách tính số độ nặng theo vùng (PASI) Bảng 1-4 Tiêu chuẩn CASPAR Bảng 1-5 Tóm tắt nghiên cứu nồng độ IL-21 Bảng 1-6 Tóm tắt nghiên cứu ứng dụng liên quan IL-21 Bảng 3-1 Tỉ lệ bệnh nhân thể vảy nến theo giới tính Bảng 3-2 Phân bố tuổi bệnh nhân vảy nến .4 Bảng 3-3 Tương đồng tuổi, giới nhóm chứng nhóm bệnh .4 Bảng 3-4 Sự tương đồng tuổi, giới nhóm chứng thể vảy nến Bảng 3-5 Tỉ lệ bệnh nhân có tiền gia đình Bảng 3-6 Phân bố bệnh nhân theo tổng trạng Bảng 3-7 Đặc điểm độ tuổi khởi phát .4 Bảng 3-8 So sánh tuổi khởi phát theo giới tính .4 Bảng 3-9 Loại tổn thương móng tay .4 Bảng 3-10 Điểm số tổn thương móng (NAPSI) Bảng 3-11 Tỉ lệ số bệnh đồng mắc vảy nến Bảng 3-12 Một số đặc điểm bệnh nhân VKVN Bảng 3-13 Điểm số NAPSI nhóm có khơng có VKVN .4 Bảng 3-14 Tỉ lệ bệnh nhân có điều trị vòng tháng Bảng 3-15 Điểm số đánh giá độ nặng vảy nến mảng Bảng 3-16 Mức độ nặng bệnh nhân vảy nến mảng Bảng 3-17 So sánh số PASI BSA giới Bảng 3-18 So sánh PASI BSA với số đặc điểm bệnh nhân vảy nến mảng .4 Bảng 3-19 Nồng độ IL-21 huyết thể vảy nến Bảng 3-20 Nồng độ IL-21 với số đặc điểm dịch tễ Bảng 3-21 Nồng độ IL-21 với số đặc điểm bệnh nhân vảy nến .4 Bảng 3-22 Nồng độ IL-21 huyết với số bệnh kèm .4 Bảng 3-23 Nồng độ IL-21 theo mức độ bệnh vảy nến mảng (PASI) Bảng 3-24 So sánh nồng độ IL-21 huyết mức độ bệnh (PASI) .4 Bảng 3-25 Nồng độ IL-21 theo mức độ bệnh vảy nến mảng (BSA) Bảng 3-26 Tương quan IL-21 với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vảy nến Bảng 4-1 Tóm tắt số kết nghiên cứu IL-21 huyết giới DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố nghề nghiệp bệnh nhân vảy nến .4 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo nơi .4 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thể lâm sàng Biểu đồ 3.4 Biểu đồ tỉ lệ phân bố theo nhóm tuổi khởi phát Biểu đồ 3.5 Phân bố theo thời gian mắc bệnh Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ loại thuốc thoa chỗ thường dùng Biểu đồ 3.7 So sánh nồng độ IL-21 huyết nhóm bệnh với nhóm chứng .4 Biểu đồ 3.8 Sự khác nồng độ IL-21 huyết nhóm chứng với thể vảy nến Biểu đồ 3.9 Tương quan IL-21 huyết với số PASI Biểu đồ 3.10 Tương quan IL-21 huyết với số BSA DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Tỉ lệ mắc vảy nến toàn giới Hình 1.2 Vảy nến giọt .4 Hình 1.3 Những đường viêm sinh bệnh học vảy nến .4 Hình 1.4 Mơ bệnh học vảy nến Hình 1.5 Hình ảnh minh họa thể vảy nến thường gặp .4 Hình 1.6 Một số tổn thương móng thường gặp vảy nến Hình 1.7 Điều hòa sản xuất IL-21 Hình 1.8 Dịng thác tín hiệu IL-21 Hình 1.9 Tác động điều hồ IL-21 lên tế bào miễn dịch không miễn dịch Hình 1.10 Vai trị IL-21 bệnh lý miễn dịch Hình 1.11 Biểu IL-21 IL-21R sang thương da người bình thường bệnh nhân vảy nến Hình 1.12 IL-21 làm cân Th17/Treg vảy nến ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến bệnh viêm mãn tính đa yếu tố thường gặp, tỉ lệ mắc dân số chung dao động từ 0,09% đến 5,1%1 Vảy nến thông thường thể hay gặp nhất, biểu đặc trưng sẩn, mảng màu đỏ tươi giới hạn rõ, bề mặt tróc vảy thơ thành phiến2 Hiện nay, vảy nến xem bệnh trung gian miễn dịch, có chế bệnh sinh phức tạp chưa hiểu rõ hoàn toàn Mô học vảy nến cho thấy tăng sinh mức tế bào sừng thượng bì thấm nhập tế bào lympho T, tế bào nhiều chân, bạch cầu đa nhân trung tính tế bào viêm khác4 Trong tế bào T giúp đỡ 17 (Th17), tiết interleukin (IL)-17 đóng vai trị yếu5, nhờ thuốc sinh học nhắm trúng đích vào tín hiệu IL-17 đời ngày tỏ hữu dụng6 IL-21 cytokine toàn thân, sản xuất tế bào T CD4+, đặc biệt tế bào Th17 tế bào T giúp đỡ nang (Tfh) Không cytokine khác, IL-21 tác động lên tế bào miễn dịch miễn dịch IL-21 xuất nhiều bệnh tự miễn khác, viêm khớp dạng thấp (VKDT), đái tháo đường típ 1, xơ cứng bì hệ thống, lupus ban đỏ hệ thống, viêm da địa 7,8 Một số thử nghiệm ứng dụng IL-21 điều trị số bệnh tự miễn lupus ban đỏ hệ thống9, đái tháo đường típ 10 chuột cho kết khả quan Đặc biệt có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng hiệu kháng thể đơn dòng kháng IL-21 người bệnh VKDT bước đầu cho thấy an toàn, hiệu quả11 Vai trò IL-21 bệnh vảy nến tìm hiểu Bằng chứng người cho thấy IL-21 thụ thể (IL-21R) gia tăng biểu sang thương vảy nến thể trung bình nặng 12,13 Nồng độ IL-21 thấy tăng đáng kể máu bệnh nhân vảy nến, cịn tương quan thuận có ý nghĩa với số PASI12,14,15 IL-21 thúc đẩy tăng sinh, biệt hóa tế bào T CD4+, kích thích tạo tế bào Th17 kìm hãm tế bào T điều hòa (Treg) 7,8 Trên chuột chuyển gene cho thấy IL-21 gây sang thương tương tự vảy nến tiêm vào da Bên cạnh kháng thể trung hịa hoạt động IL-21 làm giảm biểu viêm nồng độ cytokine Th1 Th17 kết giảm trình tăng sinh tế bào sừng 12 Những kết hứa hẹn chọn lựa điều trị vảy nến IL-21 cytokine mới, tác động lên nhiều đường viêm, miễn dịch Mặc dù nghiên cứu nhiều bệnh dị ứng – miễn dịch khác nhau, hiểu biết ảnh hưởng IL-21 bệnh nhân vảy nến cịn hạn chế, chúng tơi thực nghiên cứu với mục tiêu khảo sát “MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 21 HUYẾT THANH VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VẢY NẾN” Kết nghiên cứu đóng góp thêm chứng vai trò IL-21 chế sinh bệnh học phức tạp bệnh vảy nến, đồng thời tạo tiền đề cho nghiên cứu sau đường IL-21 ứng dụng vào điều trị vảy nến MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Xác định nồng độ IL-21 huyết mối liên quan với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vảy nến Mục tiêu cụ thể Xác định nồng độ IL-21 huyết bệnh nhân vảy nến Xác định mối liên quan nồng độ IL-21 huyết với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vảy nến Chương 1.1 TỔNG QUAN Đại cương bệnh vảy nến Vảy nến bệnh viêm mạn tính thơng qua trung gian miễn dịch thường gặp, đặc trưng viêm da, tăng sinh thượng bì, làm tăng nguy viêm khớp thối hóa gây đau bệnh lý tim mạch, thách thức tâm lý xã hội để lại gánh nặng sức khỏe kinh tế đáng kể 1.1.1 Vài nét lịch sử bệnh vảy nến Vào năm 400 trước công nguyên, ông tổ ngành y Hippocrates học trị sử dụng từ psora lepra cho bệnh da mà có đặc điểm vảy nến Sau đó, Celsus mô tả dạng chốc Robert Willian giải nghĩa vảy nến Hơn 30 năm sau, Hebra (1841) phân biệt rõ ràng đặc điểm lâm sàng vảy nến với bệnh phong16 Tại Việt Nam, Đặng Vũ Hỷ người đặt tên bệnh vảy nến sử dụng nay17 1.1.2 Dịch tễ Bệnh phổ biến trẻ em người lớn khắp giới 18, nhiên tỉ lệ mắc bệnh khơng giống (Hình 1), thay đổi từ 0,5-11,4% người lớn 1,4% trẻ em1 Hầu hết nghiên cứu tỉ lệ mắc vảy nến thực Châu Âu Hoa Kì, nhiên có nghiên cứu Úc, Trung Quốc, Ai Cập, Đài Loan… Những khác biệt tỉ lệ mắc tùy thuộc vào dân số nghiên cứu tồn trẻ em, tồn người lớn, lứa tuổi cấu trúc toàn dân số 19 Xấp xỉ 3% dân số Mỹ khoảng 125 triệu người giới bị ảnh hưởng Tỉ lệ mắc bệnh nam nữ tương đương nhau19 Mặc dù vảy nến khởi phát tuổi nào, trẻ em thường bị người lớn Đỉnh khởi phát từ 18 đến 39 tuổi từ 50-69 tuổi2 Nữ thường có tuổi khởi phát sớm hơn19,20 “Nguồn: Greb, J.E., et al., Psoriasis Nat Rev Dis Primers, 2016”18 Hình 1.1 Tỉ lệ mắc vảy nến toàn giới Ở Việt Nam chưa có thống kê xác số lượng bệnh nhân vảy nến, số liệu thu thập đa số từ nghiên cứu nhỏ lẻ Một nghiên cứu 150 bệnh nhân vảy nến thông thường đến khám bệnh bệnh viện Da Liễu trung bình 14 tuổi, nhóm tuổi 40-59 chiếm tỉ lệ cao 45,34%, tỉ lệ nam nữ tương đương nhau21 1.1.3 Các thể lâm sàng Có nhiều cách phân loại, dựa vào tuổi khởi phát, diện tích da bị ảnh hưởng, vị trí tổn thương… (Bảng -1) trình bày số cách phân loại vảy nến lâm sàng22 Bảng 1-1 Một số cách phân loại vảy nến lâm sàng Tiêu chí phân loại Tuổi khởi phát Thể bệnh lâm sàng Típ I: trước 40 tuổi Típ II: sau 40 tuổi Mức độ nặng Nhẹ Trung bình – nặng Vảy nến da đầu, đảo ngược, sinh dục, móng, lịng bàn tay bàn Vị trí giải phẫu chân, móng Theo hình thái Vảy nến mảng, giọt, đỏ da toàn thân, mủ 1.1.4 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.1.4.1 Yếu tố di truyền Vảy nến cho hậu tương tác gene với yếu tố mơi trường Trong đó, yếu tố di truyền đóng vai trị quan trọng Tần suất mắc bệnh 4% cha mẹ khơng bị, tăng lên 28% có hai 65% có cha lẫn mẹ mắc bệnh22 Tuổi khởi phát chia vảy nến làm hai típ khác nhau: Típ I có đặc điểm khởi phát sớm, diễn tiến nặng, liên quan mạnh với HLA (đặc biệt HLA-C*06:02) típ II với khởi phát muộn, diễn tiến nhẹ không liên quan HLA Vảy nến giọt thể bệnh có liên quan chặt chẽ đến HLA-C06:02 vảy nến típ I22 1.1.4.2 Yếu tố mơi trường Có nhiều nguyên nhân gây bùng phát vảy nến Dưới số yếu tố thường gặp lâm sàng22  Nhiễm trùng: Vảy nến khởi phát nhiễm trùng liên cầu khuẩn, đặc biệt thể vảy nến giọt, vảy nến mảng Nhiễm HIV gây bùng phát vảy nến  Thuốc: Nhiều thuốc ghi nhận nguyên nhân yếu tố làm nặng thêm vảy nến có sẵn muối lithium, kháng sốt rét tổng hợp, Interferon-α, chất ức chế TNF- α, chẹn beta, NSAIDs, ức chế men chuyển  Lạm dụng rượu: Uống rượu nhiều yếu tố ghi nhận có liên quan tới vảy nến nặng, tăng tần suất lo lắng, trầm cảm nguy tim mạch  Hút thuốc: Những người hút thuốc có nguy cao mắc bệnh vảy nến, bị nặng VKVN Hút thuốc khiến bệnh khởi phát kéo dài tồn sang thương Có liên quan chặt chẽ hút thuốc vảy nến mủ lòng bàn tay – lòng bàn chân  Stress: 80% bệnh nhân cho biết stress gây bùng phát bệnh Vảy nến trung bình nặng làm tăng tỉ lệ trầm cảm, lo âu Khoảng 20% phải trị thuốc chống trầm cảm  Chấn thương: sang thương vảy nến xuất vị trí chấn thương sẹo cũ gọi tượng Koebner (Hình B, C)  Ánh sáng mặt trời: Dù cho có lợi với bệnh nhân vảy nến, khoảng 520% bệnh nhân bùng phát vảy nến ánh sáng mặt trời A Nhiều sẩn nhỏ, rời rạc, bề mặt có vảy bên đùi B Hiện tượng Koebner dạng đường kèm vảy nến giọt C Hiện tượng Koebner liên quan bỏng nắng “Nguồn: Dermatology 4th edition, 2018”23 Hình 1.2 Vảy nến giọt 1.1.4.3 Cơ chế bệnh sinh Vảy nến rối loạn miễn dịch thơng qua vai trị trung tâm tế bào lympho T Về có ba đường viêm dẫn đến thể bệnh khác sinh bệnh học vảy nến6 (Hình 3) Những tế bào tua gai bị hoạt hố bất thường lớp bì sản xuất TNF IL23, kích thích tế bào Th17 Tc17 di chuyển vào thượng bì tế bào nhận diện tự kháng nguyên sản xuất Th17 cytokines bao gồm IL-17 IL-22 Các cytokines kích hoạt tăng sản thượng bì hoạt hố tế bào tạo sừng sản xuất peptide kháng khuẩn chemokines Trục đáp ứng viêm TNF – IL-23 – Th17 chuỗi sinh bệnh học quan trọng thể vảy nến mảng (con đường Hình 3) Hiểu biết đường sinh bệnh học vảy nến mảng giúp ích cho phát triển nhiều liệu pháp nhắm trúng đích vào đường cytokine, ức chế TNF (etanercept, infliximab, adalimumab), ức chế p40 (IL-12/IL-23, ustekinumab), ức chế IL-17A (secukinumab, ixekizumab) Những kháng thể xem tiêu chuẩn vàng để điều trị vảy nến trung bình tới nặng Một đường viêm khác tìm chứng tỏ có liên quan tới thể vảy nến mủ (bao gồm vảy nến mủ tồn thân, vảy nến mủ lịng bàn tay bàn chân viêm da đầu chi liên tục Hallopeau) Trong nhiều năm, tiếng thể vảy nến khó trị Điều trị đầu tay cho vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân cyclosporin acitretin, kháng TNF thường không hiệu xem lựa chọn thứ Điều trị đầu tay cho vảy nến mủ toàn thân gồm acitretin, cyclosporine, methotrexate inliximab tình khẩn cấp Nguyên nhân cho đáp ứng với thuốc kháng TNF thể bệnh vảy nến mủ có liên quan đến đột biến liên quan đến gene mã hóa thụ thể đồng vận interleukin-36 (IL36RN) mà không gặp vảy nến mảng 24 Đột biến dẫn đến tăng hoạt đường tín hiệu IL-36, gây tăng sản xuất IL-1 chất tiền viêm quan trọng thể vảy nến mủ (phần bên phải Hình 3) Theo đó, anakinra – chất ức chế IL-1 báo cáo điều trị hiệu người bị vảy nến mủ mang đột biến gene IL-36RN25 Mặt khác, nghiên cứu ứng dụng chất ức chế IL-17 vảy nến mủ lịng bàn tay bàn chân khơng cho thấy hiệu 26 Thật vậy, vảy nến mủ khơng có đáp ứng điều trị với thuốc hiệu vảy nến mảng làm bật lên trục đáp ứng viêm riêng vảy nến mủ IL-36/IL-1 Bằng cách nghiên cứu kiện sớm sang thương vảy nến mảng tiến triển, người ta tìm đường viêm khác vảy nến thơng qua IFN típ I (IFN-α) IFN típ I sản xuất nhóm nhỏ tế bào nhiều chân (dendritic cell – DC) gọi tế bào nhiều chân dạng tương bào (plasmacytoid dendritic cell – pDC) Các pDC sản xuất IFN típ I sang thương da tiền vảy nến đóng vai trị yếu tố kích gợi DC da hoạt hóa sản xuất TNF, IL-23 dòng thác Th17 hậu phát triển mảng vảy nến 27 IFN típ I đường viêm ưu giai đoạn sớm sang thương vảy nến tiến triển thường bị thay đường TNF – IL-23 – Th17 mảng mạn tính hình thành (phần bên trái Hình 1.3)28 Tuy nhiên có tình lâm sàng mà IFN típ I cytokine ưu làm cho rìa sang thương vảy nến không ổn định (lan rộng) dạng vảy nến cấp tính đỏ da toàn thân vảy nến vảy nến giọt “Nguồn: Conrad, C et al, Clin Rev Allergy Immunol, 2018”6 Hình 1.3 Những đường viêm sinh bệnh học vảy nến Một vai trò khác IFN-α tìm thấy dạng vảy nến đảo ngược – sang thương vảy nến cấp tính hình thành tác dụng phụ 2-5% bệnh nhân sử dụng kháng TNF Những chất kháng TNF gây điều hịa dương mạnh mẽ lên IFN típ I tình trạng vảy nến nghịch đảo phản ánh trình viêm tự nhiên gây chất kháng TNF khơng có tự miễn qua trung gian tế bào T29 Những trường hợp vậy, thuốc kháng TNF nên ngưng thay loại thuốc khác kháng IL-12/23, kháng IL-17… Sự tách biệt thể vảy nến đường viêm không hoàn toàn tuyệt đối cho nhìn tổng quát Tại thời điểm, kiểu hình định có cytokine ưu riêng chúng dấu ấn sinh học gợi ý 10 để định chọn lựa phương pháp điều trị, giúp tiên đoán bệnh nhân đáp ứng với thuốc sinh học lý giải bệnh nhân không đáp ứng với tất loại thuốc 1.1.5 Mô bệnh học Tại sang thương da giai đoạn sớm ghi nhận có tượng giãn mạch, phù nhú bì thấm nhập bạch cầu Tăng sừng, lớp hạt tăng sản thượng bì bắt đầu xuất Trong lớp thượng bì bạch cầu đa nhân trung tính tập hợp lại tạo thành mụn mủ dạng xốp Kogoj Tăng sản thượng bì tạo thành mào thượng bì với mao mạch giãn dài, cuộn xoắn thấm nhập bạch cầu đơn nhân đa nhân trung tính30 (Hình 4) A) Vảy nến thông thường đặc trưng tăng sinh thượng bì, sừng, thấm nhập tế bào viêm (B) Vảy nến mủ, ngồi tăng sản thượng bì cịn có thấm nhập bạch cầu đa nhân trung tính gây tượng mụn mủ “Nguồn: Rendon A, Int J Mol Sci 2019”30 Hình 1.4 Mơ bệnh học vảy nến Khi mảng vảy nến hình thành hồn chỉnh có tượng sừng, tích tụ bạch cầu đa nhân trung tính lớp sừng, tăng sản thượng bì tạo mào thượng bì với mao mạch dãn dài, cuộn xoắn mào thượng bì kéo dài kết nối với nhau, bạch cầu đơn nhân thâm nhập vào thượng bì 11 1.1.6 Đặc điểm lâm sàng Biểu lâm sàng vảy nến đa dạng (xem Hình 5) Sang thương da thay đổi từ dát, sẩn, mảng mụn mủ Biểu bên ngồi khơng da mà cịn tổn thương móng31 Vảy nến mảng (vảy nến thơng thường): thể bệnh gặp nhiều (80-90%) Thương tổn thường bắt đầu dát sẩn hồng ban, phát triển ngoại vi liên kết thành mảng2 Sang thương đặc trưng mảng hình trịn bầu dục, giới hạn rõ, khô kèm với vảy trắng bạc dễ bong tróc (Hình A) Vảy nến mảng xuất vị trí nào, thường bị nhiều gối, khuỷu, đặc biệt da đầu Sang thương xuất trực tiếp vùng da bị tổn thương gọi tượng Koebner Một đặc trưng khác vảy nến mảng dấy hiệu Auspitz cạo hết vảy lớp thượng bì xuất chấm xuất huyết li ti gọi giọt sương máu Vảy nến giọt: đặc trưng nốt hồng ban hình trịn khởi phát cấp tính, bé 1cm vùng thân trên, tứ chi theo kiểu hướng tâm Sang thương hình giọt nước, đơn dạng giai đoạn phát triển Thường ảnh hưởng tới trẻ em thiếu niên sau nhiễm liên cầu nhiễm trùng trùng đường hô hấp Bệnh tự giới hạn vài trường hợp định diễn tiến thành vảy nến mảng Những bệnh nhân hồi phục hồn tồn có nguy hình thành vảy nến mảng tương lai Vảy nến mảng vảy nến giọt tương đồng mặt di truyền, liên quan mạnh tới locus PSORS1 Vảy nến mủ: đặc trưng mụn mủ vơ trùng hồng ban phẳng (Hình B) Về mặt mô học, sinh thiết cho thấy thấm nhập bạch cầu đa nhân trung tính vi mụn mủ lớp thượng bì Vảy nến mủ toàn thân vảy nến mủ khu trú thường gặp Viêm da đầu chi liên tục vảy nến mủ lịng bàn tay bàn chân dạng gặp thể khu trú Vảy nến đỏ da toàn thân: thể bệnh nặng, gặp tần suất khoảng 1-2% Sang thương lan rộng chiếm 90% diện tích da (Hình 1.5 C) Lâm sàng biểu nặng nề với triệu chứng sốt, mệt mỏi, phù, ngứa nhiều Toàn da đỏ, 12 bong vảy, dấu hiệu đặc trưng vảy nến khơng cịn Các biến chứng nặng bao gồm nhiễm trùng huyết, giảm thân nhiệt, giảm đạm máu, thiếu máu, nước suy tim cung lượng cao dẫn tới tử vong A: vảy nến mảng đặc trưng mảng hồng ban giới hạn rõ, bề mặt bong vảy trắng B: vảy nến mủ toàn thân với nhiều mụn mủ li ti hồng ban Mụn mủ thường hợp lại thành hồ mủ C: vảy nến đỏ da toàn thân với da đỏ sẫm bong vảy bao phủ hầu hết hay toàn thể “Nguồn: Conrad, C, et al, Clin Rev Allergy Immunol, 2018”6 Hình 1.5 Hình ảnh minh họa thể vảy nến thường gặp Tổn thương móng (Hình 6) thường gặp vảy nến vài trường hợp thay đổi móng đặc trưng giúp chẩn đốn vảy nến Rỗ móng đặc trưng ly móng bất thường gặp nhiều Tổn thương giường móng hay gặp giọt dầu (những dát màu vàng cam) bên đĩa móng Đĩa móng dày, loạn dưỡng, rối loạn sắc tố, dày sừng móng 31 Hiện nay, điều trị vảy nến móng hạn chế thường hiệu 13 A: Ly móng phần xa giọt dầu móng B: Rỗ móng C: Tăng sừng móng D: Loạn dưỡng móng móng bệnh nhân VKVN “Nguồn: Bolognia 4th edition, psoriasis”23 Hình 1.6 Một số tổn thương móng thường gặp vảy nến 1.1.7 Chẩn đoán Trong hầu hết trường hợp, vảy nến chẩn đoán dựa lâm sàng Sinh thiết da giúp ích số tình định khơng thường quy Hiện chưa có xét nghiệm khác khẳng định xác chẩn đốn Các xét nghiệm di truyền khơng sử dụng với mục đích chẩn đốn vảy nến Trong thực hành, điều quan trọng phải khám da toàn diện, khơng bỏ sót vùng đầu, móng, vùng hậu mơn sinh dục bệnh nhân vảy nến mảng Một số triệu chứng hỗ trợ chẩn đoán diện mảng viêm mạn tính, 14 giới hạn rõ, vảy thô vùng đầu, tai, khuỷu, gối rốn Lưu ý tổn thương móng đặc trưng vảy nến nghịch đảo nếp kẽ vị trí khác trường hợp khó Thơng tin tiền gia đình, phơi nhiễm với thuốc có khả làm bùng phát vảy nến hữu ích Sinh thiết da thực chẩn đốn khơng rõ ràng sau hỏi khám lâm sàng Khi đó, sử dụng dao sinh thiết lấy mẩu da khoảng 4mm sâu tới lớp bì vị trí tổn thương Nhuộm KOH giúp phân biệt vảy nến với nhiễm nấm bề mặt 1.1.8 Phân biệt Chẩn đoán phân biệt vảy nến mảng thay đổi, tuỳ vào biểu lâm sàng22 Những bệnh thường nhầm lẫn với vảy nến mảng bao gồm viêm da tiết bã, lichen phẳng, viêm da dị ứng, chàm đồng tiền Vảy nến giọt cần phân biệt với vảy phấn hồng, lichen phẳng, vảy phấn dạng lichen mạn tính, giang mai II Vảy nến nếp cần phân biệt với viêm da tiết bã, nhiễm candida, viêm kẽ vi khuẩn, viêm da tiếp xúc dị ứng, bệnh Hailey-Hailey, bệnh mơ bào Langerhans Đỏ da tồn thân vảy nến cần phân biệt phát ban thuốc, chàm, Lymphoma tế bào T da hội chứng Sézary, vảy phấn đỏ nang lông Viêm da tiết bã thường biểu mảng hồng ban có vảy bề mặt Ở người da đen, hồng ban khó phát Cả vảy nến viêm da tiết bã xuất đầu, tai vùng kẽ Đặc điểm ủng hộ viêm da tiết bã vảy bóng nhờn vùng khơng phải kẽ lơng mày, nếp mũi má, ngực khơng có tổn thương móng đặc trưng Lichen đơn dạng tổn thương da thứ phát sau cào gãi mức Thường có nguyên nhân gây ngứa gãi viêm da dị ứng, tắc mật, rối loạn thâm thần Bệnh nhân có mảng da dày với dấu da bật, vảy bề mặt tăng sắc tố có Những vị trí mà bệnh nhân khơng với tới khơng bị ảnh hưởng Lichen đơn dạng xảy sang thương vảy nến ngứa 15 Viêm da dị ứng bệnh da thông thường liên quan tới sẩn, mảng ngứa, màu hồng tăng sắc tố vảy Thường có vùng bị lichen hố cục Khơng có đặc điểm bờ gồ, giới hạn rõ, vảy thô ráp vảy nến Đối với trẻ lớn người lớn, viêm da dị ứng hay bị vùng nếp trẻ nhỏ hay bị vùng đầu mặt Vùng quấn tã khị bị Chàm đồng tiền mảng hồng ban hình trịn trịn đường kính tới 10cm, giới hạn rõ, vảy mịn, bờ không rõ Vị trí hay gặp thân tứ chi trừ đầu mặt Nhiễm nấm da biểu mảng hồng ban gây nhầm lẫn với vảy nến Nấm móng nhầm với vảy nến móng Nhuộm KOH sinh thiết da chẩn đốn xác định nhiễm nấm 1.1.9 Đánh giá mức độ nặng vảy nến mảng Các số thường dùng thử nghiệm thực hành lâm sàng ngày số độ nặng theo vùng (Psoriasis Area Severity Index - PASI), số diện tích da bị tổn thương (Body Surface Area - BSA), số chất lượng sống bệnh da (Dermatology Life Quality Index - DLQI) Có nhiều cách phân loại bệnh, số tác giả phân bệnh mức độ trung bình - nặng diện tích vảy nến bao phủ 10% BSA, PASI 10 điểm số DLQL 10 32 Trong phạm vi nghiên cứu này, chia vảy nến mảng thành mức độ: nhẹ, trung bình nặng Với BSA, 10% vảy nến mức độ nhẹ, 10 30% mức độ vừa 30% mức độ nặng16 Với số PASI, vảy nến mảng phân độ sau: mức độ nhẹ (< 10), mức độ vừa (từ 10 đến < 20) mức độ nặng (≥ 20)33 Chỉ số BSA đo tỉ lệ phần trăm diện tích da có tổn thương vảy nến Trong diện tích da tính theo quy luật số (Xem Bảng -2) lòng bàn tay bệnh nhân tương ứng với 1% diện tích thể34 Bảng 1-2 Diện tích da theo quy luật số Đầu + cổ Tay Chân (1 bên) Thân Sinh dục 9% 18% 36% 36% 1% 16 Bảng 1-3 Cách tính số độ nặng theo vùng (PASI) Vị trí Độ dày Vảy Hồng ban Tổn (0-4) (0-4) (0-4) vùng số a b c d(a+b+c) x 0,1 A Chi e f g h(e+f+j) x 0,2 B Thân i j k i(i+j+k) x 0,3 C Chi m n o p(m+n+o) x 0,4 D Đầu thương Hệ Tổng dươi PASI=A + B + C + D Độ Diện tích vùng da ảnh Vùng nách thuộc chi 0=khơng hưởng Cổ, mơng thuộc vùng thân 1=nhẹ 0=khơng có Sinh dục, bẹn thuộc chi 2=trung bình 1=0 đến < 10% 3=nặng 2=10 đến < 30% 4=rất nặng 3=30 đến < 50% 4=50 đến < 70% 5=70 đến < 90% 6=90 đến < 10% Chỉ số PASI thay đổi từ 0-72 (Bảng -3) Thông thường PASI sử dụng để lượng giá, so sánh phương pháp điều trị vảy nến mảng PASI 50 nghĩa cải thiện 50% số PASI trước điều trị Tuy nhiên, kể cải thiện PASI 75% ban đầu bệnh ảnh hưởng nhiều tới chất lượng sống bệnh nhân Ngày nay, với hiểu biết sinh bệnh học vảy nến phát triển không ngừng thuốc sinh học, người ta có yêu cầu cao mục tiêu điều trị PASI 90 chí 10035 17 1.1.10.Điều trị 1.1.10.1 Nguyên tắc điều trị Hiện chưa có phương pháp trị khỏi hồn toàn bệnh vảy nến Điều trị nên dựa vào độ nặng mức độ ảnh hưởng sống người bệnh Kết hợp điều trị vảy nến điều trị bệnh đồng mắc Bệnh nhân cần tư vấn cặn kẽ chất bệnh, tính chất lành tính, yếu tố làm bùng phát bệnh mạn tính Hỗ trợ tâm lý, điều chỉnh hành vi, thảo luận, khuyến khích bệnh nhân tuân thủ điều trị Thiết lập mục tiêu ngắn hạn dài hạn Cân nhắc điểm riêng tình trạng bệnh, tuổi, giới, ưa thích, điều kiện kinh tế, nhu cầu riêng2,6,30,32 1.1.10.2 Điều trị chỗ Đây phương pháp áp dụng để điều trị bệnh vảy nến với mức độ nhẹ trung bình Gồm có thuốc bản: steroid chỗ, dẫn xuất vitamin D, tazarotene, ức chế calcineurin 1.1.10.3 Ánh sáng liệu pháp UVB phổ hẹp: khuyến cáo lựa chọn đầu tay cho hầu hết vảy nến trung bình – nặng UVB giúp điều hoà miễn dịch da cách tăng vitamin D, gây chết chương trình tế bào lympho T giảm tăng sinh vùng thượng bì Hiệu làm sang thương 90%, thời gian tái phát trung bình 16 tuần UVB kết hợp với điều tị thuốc toàn thân khác Quang hoá trị liệu (PUVA): liệu pháp kết hợp psoralen sóng UVA dài Có hiệu cao với thời gian luui bệnh kéo dài tới tháng Psoralen gắn kết với DNA kích hoạt UVA gây tổn thương DNA dẫn đến chết tế bào, dẫn đến thương tổn kéo dài thời gian lui bệnh 1.1.10.4 Điều trị hệ thống cổ điển Điều trị hệ thống có định với vảy nến trung bình – nặng mà khơng đáp ứng với điều trị chỗ hay ánh sáng liệu pháp Một số thuốc sử dụng Methotrexate, cysclosporin, acitretin, Apremilast 18 1.1.10.5 Điều trị thuốc sinh học Việc tìm chế bệnh sinh vảy nến với phát triển thuốc sinh học, liệu pháp nhắm trúng đích ngày tỏ ưu thường sử dụng thất bại với thuốc cổ điển Các nhóm thuốc bao gồm: ức chế TNF-α, ức chế IL-12/23, ức chế IL-17A, ức chế IL-23 Những nhóm thuốc hiệu quả, an toàn kéo dài bền vững 1.1.11.Bệnh đồng mắc Nhiều năm nay, sử dụng công cụ dịch tễ học tiến bộ, khoa học chứng minh vảy nến (nhất vảy nến nặng) làm tăng nguy tử vong gánh nặng bệnh đồng mắc qua nhiều phân tích gộp Điều ủng hộ giả thuyết vảy nến bệnh hệ thống tổn thương nhiều quan có da36 Bảng 1-4 Tiêu chuẩn CASPAR Bệnh nhân thoả tiêu chuẩn CASPAR có biểu bệnh khớp viêm (khớp, cột sống vùng nối dây chằng vào khớp) kèm theo ≥ điểm từ yếu tố sau: Hiện bị vảy nến có tiền sử cá nhân bị vảy nến có tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến Tiền sử cá nhân bị vảy nến: Được khẳng định cá nhân, người thân, bác si chuyên khoa thấp, bác sĩ chuyên khoa da trung tâm chăm sóc sức khoẻ Tiền sử gia đình mắc vảy nến: có người thuộc quan hệ huyết thống đời mắc bệnh vảy nến khai báo bệnh nhân Có thay đổi móng điển ly móng, rỗ móng, tăng sừng ghi nhận khám lâm sàng thời điểm Xét nghiệm yếu tố thấp âm tính loại xét nghiệm ngoại trừ latex, tốt nên dùng ELISA phương pháp đo độ đục, theo giá trị vùng Đang có tình trạng viêm ngón tay, tượng sưng tồn ngón tiền sử có viêm ngón tay ghi nhận bác sĩ chuyên khoa thấp X-quang: hình ảnh tạo xương vùng quanh khớp, biểu hoá xương vùng xung quanh khớp X-quang bàn tay bàn chân Hiện có vảy nến điểm, dấu hiệu lại điểm Một phần ba số bệnh nhân vảy nến bị VKVN suốt thời gian sống họ Hiện test huyết đặc hiệu để chẩn đốn VKVN Chẩn đốn 19 bệnh nhân có viêm khớp và/hoặc cột sống điểm số CASPAR ≥ (Bảng 1-4) Tiêu chuẩn nhạy 98,7% đặc hiệu 91,4%37 Những bệnh nhân vảy nến nặng người bị vảy nến cịn trẻ có nguy mắc bệnh tim mạch nhiều Vảy nến gây viêm mạch máu, tăng mảng xơ vữa mạch vành Đặc biệt bệnh nhân bị vảy nến có tỉ lệ vơi hố động mạch vành trung bình tới nặng ngang với ĐTĐ (18,6% với 20,9% có vơi hố mạch vành ≥ 101, P=0,45)38 1.2 Interleukin 21 1.2.1 Đại cương IL-21 cytokine phụ thuộc chuỗi gamma (γc) khám phá vào năm 2000, đa chức năng, tác động đến nhiều tế bào đích Suốt năm qua, vai trị IL-21 rõ ràng điều hoà chức tế bào T, NK, B tế bào tuỷ xương Khi hoạt tính, gây khiếm khuyết tế bào B Vai trò tiềm IL21 miễn dịch, dị ứng ung thư khiến trở thành ứng viên sáng giá thử nghiệm lâm sàng8 1.2.2 Hệ thống IL-21 – IL-21R Gene IL-21 nằm nhiễm sắc thể thường 4q26-q27, mã hóa cho protein gồm 162 axit amin IL-21 gồm chuỗi xoắn a típ I, IL-21, ban đầu thấy tế bào T CD4+ tế bào NK sản xuất để điều hòa tăng sinh tế bào miễn dịch khác Sau phát thêm Tfh, Th17 Treg sản sinh IL-21 39,40 Những năm gần đây, tập hợp tế bào T CD4+ phát tiết IL-21, tập hợp đặc trưng PD-1+, CXCR5, ICOS, CXCL13 MAF gọi tế bào T giúp đỡ ngoại vi (Tph)41, chủ yếu sang thương viêm IL-21R thụ thể IL-21, thuộc loại thụ thể cytokine heterodimeric típ 1, có chuỗi γc với thụ thể khác họ bao gồm IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 IL-21R biểu tế bào hệ bạch huyết tuyến ức, tế bào lách tế bào hạch lympho39,40 Trong nhiều thập kỷ qua, IL-21R phát tế bào mô không thuộc hệ bạch huyết khác bao gồm tuyến giáp, nguyên bào sợi tế bào tạo sừng, gợi ý tế bào không thuộc hệ bạch huyết 20 điều hịa IL-21 Phức hợp IL-21/IL-21R điều hịa q trình tăng sinh biệt hóa tế bào T tế bào B, ảnh hưởng sâu sắc tới hoạt động tế bào Th, tương bào, nguyên tương bào tế bào mầm trung tâm thông qua đường JAK/STAT, MAPK PI3K7,12,42 1.2.3 Cơ chế tín hiệu IL-21 1.2.3.1 Điều hòa tiết IL-21 Sự tiết IL-17 IL-21 qua trung gian ROCK2, Rho kinase, thông qua đường RhoA-ROCK Tương tự, thành viên họ yếu tố điều hòa interferon IRF4 kích thích sản xuất IL-17 IL-21 thơng qua q trình phosphoryl hóa ROCK243 Thêm vào cytokine IL-6, IL-7, IL-15 kích thích biểu IL21 Maf góp phần tăng tăng phiên mã IL-21 Ion canxi điều hòa sản xuất IL-21 cách gắn vào yếu tố hạt nhân tế bào T hoạt hóa (NFAT)8(Xem Hình 7) 1.2.3.2 Dịng thác tín hiệu IL-21 IL-21 thành viên họ cytokine phụ thuộc chuỗi gamma (γc) bao gồm IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 IL-15 IL-21 có trình tự tương đồng với IL-2, IL-4 IL-15 Nó gắn vào tạo thành phức hợp với thụ thể IL-21 (IL-21R), thụ thể có tiểu đơn vị, tiểu đơn vị chuỗi IL-21 α lại γc thường thấy thụ thể cytokine khác Phức hợp IL-21 – IL-21R α/γ hoạt hóa Janus tyrosine kinase (JAK) JAK3 Sau JAK1 JAK3 hoạt hóa STAT1 STAT3, phần nhỏ STAT4 STAT5 (Xem Hình 8) Ngược với cytokine γc khác hoạt hóa chủ yếu STAT5, điều giải thích tác động khác cytokine lên hệ thống miễn dịch42 21 “Nguồn: Long, D., et al., J Autoimmun, 2019”8 Hình 1.7 Điều hòa sản xuất IL-21 22 “Nguồn: Long, D., et al., J Autoimmun, 2019”8 Hình 1.8 Dịng thác tín hiệu IL-21 1.2.4 IL-21 loại tế bào đích IL-21 có ảnh hưởng lên tế bào miễn dịch khơng phải miễn dịch (Hình 9) 1.2.4.1 IL-21 tế bào T IL-21 có liên quan đến yếu tố phát triển chuyển dạng beta (TGF-b) biệt hóa tế bào T CD4 thành tế bào Th-17 Hơn nữa, IL-21 điều chỉnh biểu thơng qua vịng lặp tự tiết điều hòa dương biểu IL-23r; IL23 biết đến cytokine thiết yếu để khuếch đại tế bào Th1744 23 IL-21 hỗ trợ q trình biệt hóa Th1, làm tăng cường biểu yếu tố phiên mã liên quan Th1 (STAT4 T-bet) tăng sản suất interferon- γ (IFN-γ)7,8 Thêm vào IL-21 đối kháng với Foxp3 qua trung gian TGF-b ức chế q trình biệt hóa ngoại vi tế bào Treg Hoạt động dường qua trung gian IRF4, IL-21 khơng thể kìm nén Foxp3 tế bào T thiếu hụt IRF443 Ngược lại IL-21 thúc đẩy tạo Treg típ sản xuất IL-10 cytokine liên quan đến hoạt động ức chế miễn dịch Mặt khác, IL-21 làm cho tế bào T CD4 kháng lại tác động kìm nèn tế bào Treg mà khơng đảo ngược chức tế bào này7,8 1.2.4.2 IL-21 tế bào B IL-21 đóng vai trị điều hịa sinh sản tế bào B, cần thiết cho hình thành tế bào mầm trung tâm bình thường, biệt hóa tương bào, sản xuất globin miễn dịch chuyển đổi isotype IgG, IgM IgA Bên nang bạch huyết, tế bào Tfh kích thích tế bào B nhân lên Chuột bị loại bỏ IL-21R có tập hợp tế bào B bình thường bất thường chức tăng sản xuất IgE giảm nồng độ IgG45 1.2.4.3 IL-21 tế bào miễn dịch tự nhiên IL-21 khơng cần thiết cho hình thành phát triển tế bào NK IL-21 tăng cường hoạt tính tế bào NK hoạt hóa bao gồm khả gây độc tế bào biểu IFN-g lại làm giảm thời gian tồn tế bào NK cách ngăn chặn IL-2 IL-15 khuếch đại tế bào NK nghỉ 46 IL-21 điều hịa âm tính lên trưởng thành chức DC IL-21 ức chế trực tiếp hình thành phát triển tế bào DC có nguồn gốc tủy xương trì hoạt động thực bào tăng cường giảm khả trình diện kháng nguyên DC kết giảm đáp ứng qua tế bào T đặc hiệu40 24 IL-21 sản xuấ tế bào T CD4+ hoạt hoá, tế bào NKT hoạt hoá, tế bào Tfh điều hồ hoạt động tế bào chức tế bào khác “Nguồn: G Monteleone et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 20 (2009)” 47 Hình 1.9 Tác động điều hoà IL-21 lên tế bào miễn dịch không miễn dịch 1.2.4.4 IL-21 tế bào không miễn dịch Vai trò IL-21 thay đổi tùy thuộc vào tín hiệu mơi trường Bên cạnh điều chỉnh tế bào miễn dịch bao gồm tế bào T CD4 CD8, Treg, tế bào B, tế bào NK tế bào DC, IL-21 ảnh hưởng tới tế bào không miễn dịch biểu mô, tế bào hoạt dịch giống nguyên bào sợi, tế bào mô đệm tế bào nội mơ47 Bởi nhiều tác động IL-21 hệ thống miễn dịch, không ngạc nhiên cytokine có vai trị quan trọng hình thành phát triển nhiều phản ứng viêm bệnh qua trung gian miễn dịch Thật vậy, nhiều nghiên cứu di truyền hay chuột chuyển gene gợi ý vai trò IL-21 sinh bệnh học bệnh viêm ruột, bệnh đại tràng, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường típ I 25 vài bệnh viêm da khác8, chí chế IL-21 đa dạng thường tương tác với chất khác 1.2.5 Vai trò IL-21 bệnh miễn dịch Bất thường tế bào T giúp đỡ, tương bào, nguyên tương bào nồng độ kháng thể hay tự kháng thể thường thấy có vai trị định sinh bệnh học bệnh miễn dịch So sánh với người bình thường, tăng nồng độ IL-21 mRNA protein IL-21 tìm thấy huyết thanh, tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) mô bất thường người mắc bệnh tự miễn lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường típ 1, viêm da địa, Behcet, vảy nến ngồi cịn có pemphigus, bệnh tuyến giáp tự miễn, hội chứng Sjogren số cho thấy nồng độ IL-21 tương quan với khởi phát hay diễn tiến bệnh Hình 10 tóm tắt vai trị IL-21 bệnh lý miễn dịch 1.2.5.1 IL-21 lupus ban đỏ hệ thống (SLE) SLE bệnh viêm đa quan mãn tính, nguyên nhân chưa rõ ảnh hưởng thường tới da, khớp, thận, hệ tạo máu, phổi hệ thần kinh trung ương SLE đặc trưng tương tác cân tế bào T tế bào B kết sản xuất kháng thể kháng nhân (Ab) lắng đọng phức hợp miễn dịch dẫn tới phá hủy mô Một loạt cytokine khác đóng vai trị quan trọng tương tác tế bào T B Trong số cytokine viêm này, IL-21 dường đóng vai trị định Những bệnh nhân SLE có nồng độ IL-21 cao người khỏe mạnh IL-21 dường không tương quan với mức độ hoạt động SLE 48 Biểu IL-21 tăng cường mẫu da bệnh nhân bị SLE 49 Đáng ý tế bào T CD4 có biểu IL-21 tăng lên bệnh nhân SLE có tương quan tế bào IL-21 T CD4 tế bào IL-17A T CD4 bệnh nhân SLE khơng có khác biệt tìm thấy biểu IL-21R tế bào CD19, CD4 CD8 bệnh nhân SLE người khỏe mạnh 50 Đa hình gene IL-21 IL-21R tìm thấy SLE51,52 26 Gene đích IL-21 Con đường tín hiệu IL-21 vai trị IL-21 sinh bệnh học bệnh viêm mãn tính “Nguồn: G Monteleone et al./ Cytokine & Growth Factor Reviews 20 (2009)” 47 Hình 1.10 Vai trò IL-21 bệnh lý miễn dịch 1.2.5.2 IL-21 viêm khớp dạng thấp VKDT bệnh mạn tính làm phá hủy khớp tiến triển Màng hoạt dịch trở nên dày thấm nhập nhiều tế bào viêm bao gồm tế bào T, đại thực bào, tương bào; phá hủy cấu trúc xương xâm lấn màng hoạt dịch vào sụn khớp RNA thông tin IL-21R tìm thấy mơ hoạt dịch bệnh nhân VKDT khơng tìm thấy bệnh nhân viêm xương khớp mà miễn dịch53 IL-21 ảnh hưởng tới nhiều tế bào miễn dịch khác sinh bệnh học VKDT Phức hợp IL-21/IL-21R đóng vai trị quan trọng việc kích hoạt dịng thác phản ứng sau Bên cạnh cytokine, chất trung gian gây viêm làm bào mòn xương, tăng cường biệt hóa hủy cốt bào làm tăng sản xuất chất bào 27 mịn xương thối giáng sụn IL-21 khởi phát kích thích biệt hóa monocyte thành macrophage cách hoạt hóa đường STAT-3, PI3K/Akt, and MAPK54 Trung hòa IL-21 tế bào màng hoạt dịch làm ức chế sản xuất cytokine gây viêm Trên chuột, điều trị phong bế IL-21R làm giảm dấu hiệu viêm lâm sàng mô học55 1.2.5.3 IL-21 đái tháo đường típ ĐTĐ típ bệnh tự miễn mãn tính phá hủy tế bào b đảo tụy có vai trị sản xuất insulin Tế bào sản xuất IL-21 ĐTĐ típ tế bào Tfh thấy nhiều tụy chuột bị đái tháo đường khơng béo phì máu ngoại vi người bị ĐTĐ Phân tích đứa trẻ có tự kháng thể cho thấy gia tăng tế bào Tfh hoạt hóa chưa khởi phát đái tháo đường Ngăn chặn tín hiệu IL21 bảo vệ chuột khỏi ĐTĐ, ngược lại biểu mức IL-21 khởi phát ĐTĐ Mặc dù cần nhiều chứng vai trò IL-21 với ĐTĐ típ người56 1.2.5.4 Il-21 viêm da địa (VDCĐ) VDCĐ bệnh da miễn dịch thường gặp gây tương tác di truyền yếu tố môi trường đặc trưng khiếm khuyết chức thượng bì nhạy cảm với dị nguyên từ thức ăn hay môi trường qua trung gian IgE Hàng loạt đột biến gene mã hóa cho protein thượng bì filaggrin, cytokine liên quan tới tổng hợp IgE IL-4, IL-5, IL-12, IL-13 Sang thương cấp tính phụ thuộc vào đáp ứng Th2, sang thương mạn tính liên quan tới Th157 Người lớn bị VDCĐ có nồng độ IL-21 cao có ý nghĩa so với người khỏe mạnh Khi so sánh mức độ bệnh nồng độ IL-21 máu người bị VDCĐ nặng cao người bị nhẹ Người ta tìm thấy tương quan nồng độ IL21 với hoạt độ bệnh với mức độ tổn thương cấp tính hồng ban sẩn phù nề58 28 1.2.5.5 IL-21 bệnh Behcet Là bệnh viêm hệ thống tái phát, chưa biết nguyên nhân, đặc trưng loét miệng sinh dục, bất thường mắt, sang thương da Cơ chế bệnh sinh liên quan tới tổn thương mạch máu đáp ứng tự miễn Tế bào T gây độc CD8, tế bào Th1, Th17 bạch cầu đa nhân trung tính diện sang thương viêm IL-17 IL23 tìm thấy máu ngoại vi bệnh nhân Behcet hoạt động Bên cạnh IL-21 sản xuất tế bào T tăng đáng kể máu bệnh nhân Behcet tương quan dương tới Th17, âm với Treg59 1.2.5.6 IL-21 vảy nến Nồng độ protein mRNA IL-21 cao sang thương vảy nến so với vùng da lành bệnh nhân so với người khỏe mạnh Biểu IL-21R tế bào tạo sừng vùng da bệnh tăng nồng độ IL-21 huyết tương tăng cao bệnh vảy nến12,13 (Xem Hình 11) (A) Hóa mơ miễn dịch IL-21 IL-21R (B) Miễn dịch huỳnh quang CD4 IL-21 (C) mRNA IL-21 IL-21R da Nomal: người bình thường, Psoriasis: bệnh nhân vảy nến ** p