Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ bilirubin máu của trẻ sơ sinh trên 35 tuần tuổi thai vàng da có chỉ định chiếu đèn tại bệnh viện phụ sản nhi đà nẵng

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG KHOA Y DƯỢC - NGUYỄN THỊ NHI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ BILIRUBIN MÁU CỦA TRẺ SƠ SINH TRÊN 35 TUẦN TUỔI THAI VÀNG DA CÓ CHỈ ĐỊNH CHIẾU ĐÈN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN – NHI ĐÀ NẴNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA ĐÀ NẴNG - 2020 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG KHOA Y DƯỢC - NGUYỄN THỊ NHI MSSV: 1472101092 NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ BILIRUBIN MÁU CỦA TRẺ SƠ SINH TRÊN 35 TUẦN TUỔI THAI VÀNG DA CÓ CHỈ ĐỊNH CHIẾU ĐÈN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN – NHI ĐÀ NẴNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: GVHD 1: TS.BS TRẦN THỊ HỒNG GVHD 2: TS.BS HỒNG THỊ NAM GIANG KHĨA 2014 - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu khóa luận trung thực chưa công bố cơng trình khác Đà Nẵng, ngày 22 tháng năm 2020 Tác giả khóa luận Nguyễn Thị Nhi LỜI CẢM ƠN Được phân công Quý thầy cô Khoa Y Dược – Đại học Đà Nẵng, sau gần năm học tập, nghiên cứu, tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp với đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng nồng độ bilirubin máu trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da có định chiếu đèn Bệnh viện Phụ Sản – Nhi Đà Nẵng” Để hoàn thành đề tài giao, nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, anh chị, bạn bè gia đình Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới Tiến sĩ, Bác sĩ Trần Thị Hoàng Tiến sĩ, Bác sĩ Hoàng Thị Nam Giang, Quý Thầy mẫu mực, tâm huyết tận tình hướng dẫn, động viên khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi định hướng giúp tơi hồn thành khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Phụ sản – Nhi Đà Nẵng Khoa, Phòng tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình làm việc, học tập, thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa, anh chị Bác sĩ, Điều dưỡng, Hộ lý Khoa Sơ sinh cấp cứu – Hồi sức tích cực bệnh lý, nơi tơi học tập, nghiên cứu thu thập số liệu quan tâm ân cần, tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình học tập Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Khoa Y Dược – Đại học Đà Nẵng, Phịng đào tạo tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Tơi xin ghi nhớ cảm ơn gia đình bệnh nhi tình nguyện tham gia, cộng tác nhiệt tình, đồng hành thời gian thu thập số liệu nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tình cảm yêu thương đến gia đình, bạn bè, người thân thương sát cánh bên tôi, nguồn động viên, chỗ dựa vững mặt cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu Nguyễn Thị Nhi MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .6 DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp .3 1.1.1 Trên giới .3 1.1.2 Tại Việt Nam .4 1.2 Khái niệm vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.3 Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp .5 1.3.1 Nguồn gốc bilirubin 1.3.2 Sự hình thành bilirubin 1.3.3 Chuyển hóa bilirubin 1.3.4 Cơ chế gây độc tế bào bilirubin gián tiếp 10 1.3.5 Bệnh não bilirubin 11 1.3.6 Vàng da sinh lý 12 1.3.7 Vàng da bệnh lý .12 1.4 Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 15 1.4.1 Các yếu tố nguy 15 1.4.2 Triệu chứng lâm sàng 15 1.4.3 Cận lâm sàng 16 1.5 Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 16 1.5.1 Điều trị phương pháp chiếu đèn (Quang trị liệu) 16 1.5.2 Điều trị phương pháp thay máu 18 1.5.3 Các phương pháp khác 19 1.5.4 Điều trị nguyên nhân .19 1.6 Sơ lược nghiên cứu vàng da tăng bilirubin gián tiếp công bố 20 1.6.1 Nghiên cứu giới 20 1.6.2 Nghiên cứu nước 21 CHƯƠNG 23 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 23 2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 23 2.3.4 Các biến số nghiên cứu 24 2.4 Xử lý phân tích số liệu 27 2.4.1 Cách mã hóa số liệu .27 2.4.2 Làm số liệu 27 2.4.3 Xử lý số liệu 27 2.5 Đạo đức nghiên cứu 28 CHƯƠNG 29 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .29 3.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn 29 3.2 Đặc điểm nồng độ bilirubin nhóm trẻ 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn 34 CHƯƠNG 37 BÀN LUẬN 37 4.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn 37 4.1.1 Đặc điểm giới tính .37 4.1.2 Phân bố đối tượng theo tuổi thai cân nặng lúc sinh 38 4.1.3 Đặc điểm nhóm máu mẹ vàng da sơ sinh 39 4.1.4 Đặc điểm tiền sử sản khoa mẹ vàng da sơ sinh trẻ 40 4.1.5 Đặc điểm tiền sử sinh trước có vàng da 43 4.1.6 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo độ tuổi phát vàng da tuổi nhập viện 44 4.1.7 Đặc điểm dinh dưỡng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn 45 4.1.8 Đặc điểm tiền sử sau sinh 46 4.1.9 Đặc điểm lâm sàng khác 46 4.2 Đặc điểm nồng độ bilirubin nhóm đối tượng nghiên cứu 47 4.2.1 Tương quan đặc điểm lâm sàng vàng da nồng độ bilirubin lúc nhập viện .47 4.2.2 Liên quan nồng độ bilirubin máu trước điều trị thời gian chiếu đèn .48 KẾT LUẬN 50 KIẾN NGHỊ .51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 PHỤ LỤC 59 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BFHI : Baby-Friendly Hospital Initiative (Sáng kiến bệnh viện bạn hữu trẻ em) BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CO : Carbonmonoxide G6PD : Glucose phosphatase dehydrogenase Hb : Hemoglobin HbA : Hemoglobin người trưởng thành HbF : Hemoglobin bào thai HO : Hemoxygenase NICE : The National Institute for Health and Care Excellence (Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh) NICU : Neonatal intensive care unit (Đơn vị chăm sóc tích cực trẻ sơ sinh) NO : Nitric oxide PK : Pyruvat kinase Rh : Rhesus UDPGT : Uridine diphosphate glucuronyltransferase DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân vùng vàng da Kramer với nồng độ bilirubin máu 13 Bảng 3.1: Đặc điểm chung nhóm trẻ 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn 29 Bảng 3.2: Đặc điểm chung bà mẹ trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp cần chiếu đèn 31 Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng nhóm trẻ vàng da cần chiếu đèn .33 Bảng 3.4: Nồng độ bilirubin tồn phần trung bình theo phương thức sinh 34 Bảng 3.5: Nồng độ bilirubin tồn phần trung bình theo nhóm tuổi thai .34 Bảng 3.6: Tương quan mức độ vàng da nồng độ bilirubin máu 35 Bảng 3.7: Liên quan tuổi thai, nồng độ bilirubin máu trước điều trị với thời gian chiếu đèn 35 Bảng 3.8: Nồng độ bilirubin theo tuổi thai ngưỡng định chiếu đèn 36 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Hình 1.1 Thối hóa hem .7 Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa bilirubin thể .9 Hình 1.3 Phân vùng vàng da theo Kramer 13 Hình 1.4 Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ 35 tuần tuổi thai .18 Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ % nhóm máu mẹ trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin tự do32 Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm trẻ sơ sinh vàng da theo ngày tuổi nhập viện 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Vàng da tăng bilirubin tự (bilirubin gián tiếp) tượng thường gặp trẻ sơ sinh, chiếm tới 60% số trẻ sơ sinh đủ tháng 80% trẻ đẻ non [45] Nguyên nhân tượng nồng độ bilirubin gián tiếp tăng cao máu Vàng da tăng bilirubin gián tiếp tượng sinh lý bình thường Tuy nhiên, nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ bị vàng da mức, trở thành vàng da bệnh lý Khi đó, trẻ khơng điều trị kịp thời dẫn đến tổn thương não cấp tính để lại nhiều di chứng [7] Ở nước phát triển Châu Âu Hoa Kỳ, tỉ lệ trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp ước tính khoảng - 5% tổng số trẻ sơ sinh, Châu Á tỉ lệ khoảng 14 - 15% [26] Theo nghiên cứu tác giả Young Hoa Kỳ năm 2013, tỉ lệ nhập viện trở lại sau sinh bệnh lý khác chiếm 17,9%, vàng da sơ sinh chiếm 35% [86] Tăng bilirubin nặng vàng da nhân gặp nước phát triển, nơi có chương trình sàng lọc thường quy nồng độ bilirubin, thiết bị trị liệu ánh sáng globulin miễn dịch Rhesus Ở nước phát triển, có Việt Nam, can thiệp điều trị dự phòng thường hạn chế, chứng tăng bilirubin nghiêm trọng gây bệnh tật tử vong đáng kể, tỉ lệ vàng da sơ sinh nặng cao so với nước phát triển, thay máu di chứng vàng da nhân chiếm tỉ lệ cao Ở Việt Nam, theo tác giả Võ Hữu Đức, vàng da sơ sinh gặp 15,5% trẻ sơ sinh nhập viện điều trị Khoa Nhi - Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang từ tháng 01/2013 đến 6/2014 [6] Tại Bệnh viện Nhi Đồng năm 2010 có 33 trẻ sơ sinh vào viện vàng da tăng bilirubin gián tiếp phải điều trị thay máu, có 31 trẻ (94%) nhập viện tình trạng vàng da sậm (vùng theo Kramer), có số 31 trẻ có triệu chứng bệnh lý não cấp bilirubin, 91% trẻ thay máu tình trạng cấp cứu (trong 12 đầu nhập viện) [8] Vàng da sơ sinh thường gặp dễ bị bỏ sót, số trường hợp phát muộn diễn tiến nặng đến vàng da nhân thường xảy nhanh Mục đích điều trị vàng da làm giảm nhanh nồng độ bilirubin tự máu xuống ngưỡng an toàn nhằm hạn chế tối đa biến chứng vàng da nhân Tùy theo nồng độ bilirubin máu, tuổi thai, tuổi xuất vàng da, cân nặng trẻ điều kiện trang thiết bị sở y tế mà có biện pháp điều trị khác chiếu đèn, dùng thuốc thay máu Chiếu đèn biện pháp đơn giản, hữu hiệu để điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh Nhiều nghiên cứu nước quốc tế cho thấy việc điều trị kịp thời phương pháp chiếu đèn làm giảm tỉ lệ phải thay máu tổn thương thần kinh Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng giúp phát điều trị sớm vàng da trẻ sơ sinh, để đưa giải pháp phù hợp nhằm giảm tỉ lệ phải thay máu giảm di chứng cần thiết Vậy thực trạng vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng sao? Những yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai? Để giải đáp vấn đề đó, chúng tơi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng nồng độ bilirubin máu trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da có định chiếu đèn Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng”, với hai mục tiêu cụ thể sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da có định chiếu đèn Mơ tả đặc điểm nồng độ bilirubin máu trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da có định chiếu đèn CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình vàng da sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp 1.1.1 Trên giới Vàng da sơ sinh tượng sinh lý thường gặp hầu hết trẻ sơ sinh tuần đời Vàng da thường tự khỏi vòng đến ngày Ở số trường hợp, vàng da trở nên nghiêm trọng dẫn đến tử vong suy giảm phát triển thần kinh đòi hỏi phải đánh giá điều trị lâu dài Sự đóng góp vàng da sơ sinh vào gánh nặng bệnh tật toàn cầu lần báo cáo Bhutani cộng vào năm 2013 Kết có 24 triệu (18% 134 triệu trẻ sinh ≥ 32 tuần tuổi thai từ 184 quốc gia) có nguy dẫn đến kết cục bất lợi liên quan đến tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh Trong số này, 480.700 (0,36%) bất đồng nhóm máu Rhesus, 13% có biến chứng vàng da nhân 11% cho thai chết lưu [22] Tuy nhiên, nguồn liệu bị hạn chế gánh nặng bệnh tật không so sánh với bệnh lý sơ sinh bật khác Năm 2016, theo báo cáo Olusanya cộng sự, vàng da sơ sinh ước tính chiếm tới ca tử vong trẻ tuổi 100.000 trẻ toàn cầu xếp thứ 16 số 100 nguyên nhân gây tử vong trẻ tuổi liên tục kể từ năm 1990 Cụ thể, thời kỳ sơ sinh sớm (sau sinh đến ngày tuổi), vàng da sơ sinh chiếm 1.309 trường hợp tử vong 100.000 xếp thứ bảy toàn cầu Gánh nặng cao quốc gia có số xã hội học trung bình thấp, đặc biệt châu Phi cận Sahara Nam Á, nơi vàng da sơ sinh nguyên nhân gây tử vong tương ứng đứng thứ thứ 8, Tây Âu thứ Bắc Mỹ thứ 13 Trong thời kỳ sơ sinh muộn (7 đến 27 ngày tuổi), vàng da sơ sinh chiếm tới 187 ca tử vong 100.000 xếp thứ toàn cầu, đứng thứ Nam Á thứ 12 châu Phi cận Sahara so với thứ 15 Tây Âu thứ 21 Bắc Mỹ Trong số 10 quốc gia có số lượng tử vong sơ sinh lớn toàn giới, nửa số quốc gia (Nigeria, Cộng hòa Dân chủ Congo, Ethiopia, Angola Kenya) châu Phi cận Sahara, (Ấn Độ, Pakistan Bangladesh) Nam Á (Trung Quốc Indonesia) Đông Á Đông Nam Á, tỉ lệ tử vong bilirubin gây nằm số 15 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sơ sinh 10 quốc gia số 20 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tuổi tất nước trừ Indonesia, Angola Kenya Rõ ràng, vàng da sơ sinh phổ biến so với sinh non biến chứng sơ sinh khác (bao gồm ngạt sơ sinh, nhiễm trùng dị tật bẩm sinh), nhiên nguyên nhân quan trọng gây tử vong sơ sinh nơi có kinh tế xã hội phát triển Châu Phi Nam Á [63] 1.1.2 Tại Việt Nam Ở Việt Nam chưa có báo cáo tần suất vàng da sơ sinh trẻ sơ sinh phạm vi toàn quốc Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, 18% trẻ sơ sinh nhập viện năm 2002 tăng bilirubin máu, 22% trẻ nhập viện vàng da từ năm 2003 đến năm 2005 thay máu trung bình 207 trẻ thay máu hàng năm năm từ 2006 đến 2008 [48] Tại Khoa sơ sinh - Bệnh viện Bạc Liêu, tác giả Huỳnh Thanh Phượng Lâm Thị Mỹ nghiên cứu 107 trẻ ≤ 28 ngày tuổi có vàng da tăng bilirubin gián tiếp từ 7/2004 đến 5/2005 Kết có 49,5% trẻ có nồng độ bilirubin tồn phần ≥ 20 mg/dL, 14% trẻ có biến chứng vàng da nhân, 1,9% trẻ tử vong [10] Từ năm 2007, Quỹ East Meets West bắt đầu hỗ trợ cho 136 bệnh viện Việt Nam áp dụng liệu pháp quang học khóa học chăm sóc trẻ sơ sinh bản, bao gồm chương trình quản lý vàng da Vàng da nhập viện Bệnh viện Nhi Trung ương giảm hàng năm từ 865 năm 2008 xuống 509 vào năm 2010 Tuy nhiên, trường hợp vàng da nhân không thay đổi năm 2008 (n = 87) 2010 (n = 81) giảm đáng kể năm 2011 (n = 25) sau bắt đầu hội thảo vàng da chuyên sâu [48] Theo Võ Hữu Đức, Khoa Sơ sinh – Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang, năm 2009 vàng da sơ sinh chiếm tỉ lệ 15,26% tổng số trẻ sơ sinh nhập viện, năm 2013 - 2014 tỉ lệ 15,47% [5] Theo Phan Diệp Thùy Dương Bệnh viện Nhi Đồng năm 2010 có 33 trẻ sơ sinh thay máu vàng da tăng bilirubin gián tiếp, có 31 trẻ vào viện tình trạng vàng da sậm (vàng da vùng theo Kramer), trẻ nhập viện có triệu chứng bệnh lý não cấp bilirubin, có 18 ca có biến chứng sau thay máu có ca tử vong [8] 1.2 Khái niệm vàng da tăng bilirubin gián tiếp Thuật ngữ “vàng da” sử dụng để mô tả triệu chứng đổi màu vàng cam da có gia tăng chất bilirubin máu [44] Có thể tăng loại bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do) không tan nước; tăng loại bilirubin kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan nước, đào thải qua đường thận (qua nước tiểu) đường mật (qua phân) Vàng da tăng bilirrubin gián tiếp trẻ sơ sinh tượng thường gặp, liên quan tới đặc điểm chuyển hóa bilirubin thể trẻ ngày đầu sau sinh, tượng sinh lý bình thường Tuy nhiên chuyển thành vàng da bệnh lý nhiều nguyên nhân khác Đứng trước trẻ sơ sinh vàng da cần xác định vàng da sinh lý hay bệnh lý Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý: thường gặp tuần đầu sau sinh, bilirubin tăng cao vào ngày thứ đến ngày thứ vào khoảng 100 – 120 μmol/l, cao đến 150 μmol/l, sau giảm dần, trẻ sinh non bilirubin thường cao 150 μmol/l Do đặc điểm hemoglobin chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal - HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (hemoglobin adult HbA), hồng cầu vỡ nhiều enzyme gan cịn hoạt tính yếu [7] Vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý vàng da xuất trước 24 tuổi, vàng da kéo dài 14 ngày trẻ đủ tháng 21 ngày trẻ sinh non, vàng da kèm theo dấu hiệu khác li bì, nơn, bú kém, ngừng thở, vàng da có mức bilirubin đến ngưỡng thay máu Các nhóm nguyên nhân thường gặp gồm: Tan máu bệnh hồng cầu tan máu nguyên nhân hồng cầu, thiếu rối loạn chức enzyme kết hợp, tái tuần hoàn ruột – gan nguyên nhân khác [7] 1.3 Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.3.1 Nguồn gốc bilirubin Bilirubin có nguồn gốc từ phân hủy protein có chứa hem hệ thống lưới nội mơ Trẻ sơ sinh bình thường sản xuất từ đến 10 mg/kg/ngày, người trưởng thành sản xuất từ đến mg/kg/ngày [45] Phần lớn protein chứa hem thể người hemoglobin hồng cầu (huyết sắc tố) Sự phân hủy hồng cầu già hệ thống lưới nội mô (đặc biệt lách) nguồn cung cấp đến 70% bilirubin thể Một gam hemoglobin cung cấp 34 mg bilirubin Sự tăng giải phóng hemoglobin từ hồng cầu nguyên nhân gây tăng bilirubin máu Trong giai đoạn sơ sinh, vỡ hồng cầu bào thai để thay dần hồng cầu trưởng thành nguyên nhân giải phóng bilirubin, nguyên nhân bất đồng nhóm máu Rh ABO, thiếu hụt enzyme hồng cầu (glucose phosphate dehydrogenase G6PD, pyruvate kinase), bất thường hình thái (hereditary pyknocytosis), bệnh đa hồng cầu Khoảng 25% bilirubin cịn lại có nguồn gốc từ sản sinh hồng cầu không hiệu tủy xương từ protein chứa hem mô khác myoglobin, cytochromes [45] 1.3.2 Sự hình thành bilirubin Bilirubin hình thành hệ thống lưới nội mơ sản phẩm cuối q trình dị hóa hem thơng qua loạt phản ứng oxy hóa - khử Đồng phân bilirubin chiếm ưu người IX-alpha (4Z-15Z) [78] Sự phân tách vị trí α Fe-protoporphyrin IX tác dụng enzyme Heme oxygenase HO (enzyme HO tồn dạng hai dạng đồng phân: HO-1 HO-2) kiện khởi đầu q trình dị hóa hem tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) biliverdin [52] Cơ chế phản ứng phức tạp, cần phân tử oxy electron từ hệ thống khử nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) – cytochrom-P-450 Biliverdin tách từ vị trí α Fe-protoporphyrin IX nên có cơng thức biliverdin IXα Sau phân hủy hem HO, sản phẩm biliverdin nhanh chóng chuyển đổi thành bilirubin khơng liên hợp xúc tác enzyme biliverdinreductase, tạo thành bilirubin IXα, có cơng thức hóa học đầy đủ 4Z, 15Z bilirubin IXα Q trình dị hóa hem tạo biliverdin, carbon monoxide sắt Fe+ Biliverdin tác dụng enzyme biliverdin reductase tạo bilirubin Sắt liên kết với ferritin, protein lưu trữ sắt thể Carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu, liên kết với huyết sắc tố hồng cầu để tạo thành carboxyhemoglobin (COHb) cho phép khuếch tán vào phế nang thở liên tục [84] Việc dị hóa hem địi hỏi tham gia số yếu tố enzyme xúc tác, có yếu tố bị thiếu rối loạn trình tổng hợp bilirubin bị ảnh hưởng [2] Trên kilogam trọng lượng thể, trẻ sơ sinh sản xuất lượng bilirubin gấp hai đến ba lần so với người trưởng thành, giai đoạn dễ dẫn đến vàng da khả loại bỏ sắc tố tạm thời bị giảm sau sinh so với người lớn [50] Hình 1.1 Thối hóa hem [77] 1.3.3 Chuyển hóa bilirubin 1.3.3.1 Sự vận chuyển bilirubin máu Bilirubin sau tách từ hem thành dạng bilirubin tự vận chuyển máu chủ yếu dạng liên kết với albumin, phần bilirubin không gắn với albumin (hay gọi bilirubin tự do) lại Khả gắn albumin phụ thuộc vào hai yếu tố chính: Khả hấp dẫn albumin có mặt chất gắn cạnh tranh máu So với người lớn, lượng albumin dự trữ trẻ sơ sinh, trẻ bệnh thường thấp, khoảng 115 - 230 mmol/l (so với 535 mmol/l người lớn) Như albumin máu thấp có chất cạnh tranh gắn albumin bilirubin, bilirubin gián tiếp tăng cao máu [82] Các thuốc cạnh tranh với albumin: Sulfonamides, Moxalactam, Ticarcilin, Carbenicillin, Ceftriaxone, Aspirin, Ibuprofen số thuốc khác [70] Bilirubin dạng gián tiếp máu có cơng thức dạng IX-alpha (4Z, 15Z), dạng đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử có điện tích âm Vì mang điện tích ưa lipid nên bilirubin gián tiếp dễ dàng gắn với phosphatidylcholin (lecithin) xâm nhập qua màng tế bào, màng thai, hàng rào máu não, không gắn với albumin máu Bilirubin lưu thông máu liên kết thuận nghịch với albumin, tỉ lệ bilirubin/albumin phải 0,8 (khoảng mg gắn với gam albumin) Mối quan hệ biểu thị công thức theo Brodersen [7]: b=B/p + l/k Trong đó: - b: nồng độ bilirubin gián tiếp - B: nồng độ bilirubin dạng liên kết với albumin - p: nồng độ albumin dự trữ - k: số 1.3.3.2 Sự tiếp nhận bilirubin tế bào gan Khi đến tế bào gan, bilirubin tách khỏi albumin trở lại thành bilirubin gián tiếp Tại đây, gắn với ligandin (γ-protein hay protein Y), gentathione transferase B phần với protein acid béo (protein Z) nên di chuyển ngược huyết tương mà tăng khả kết hợp để thành bilirubin trực tiếp [7] Bilirubin gián tiếp sau gắn với chất vận chuyển đến thể lưới nội bào tương – nơi xảy phản ứng kết hợp bilirubin Sự tiếp nhận bilirubin vào tế bào gan tăng lên với tăng nồng độ ligandin [83] Nồng độ ligandin gan thấp sinh đạt giá trị người trưởng thành vòng đến tuần tuổi [49] Một số loại thuốc Phenobarbital, Dexamethasone có tác dụng làm tăng nồng độ ligandin [84] 1.3.3.3 Sự kết hợp bilirubin tế bào gan Tại hệ lưới nội bào tương, bilirubin tự biến đổi thành bilirubin kết hợp xúc tác enzyme uridin diphosphate glucuronyl transferase UDPGT (enzyme hoạt hóa phenobarbital) tạo thành monoglucuronide Sau monoglucuronide tiếp tục kết hợp thành bilirubin diglucuronide Cả dạng monoglucuronide diglucuronic tiết vào ống mật nhỏ [11] 1.3.3.4 Sự tiết bilirubin vào đường mật ruột Sau tiết vào đường mật chuyển xuống ruột, diện Clostridium perfringens, E.Coli phần lớn bilirubin kết hợp bị khử thành urobilin stercobilin thải qua phân Bilirubin kết hợp không tái hấp thu lại vào ruột trừ chuyển đổi trở lại thành bilirubin tự tác dụng enzyme β-glucuronidase nằm biên giới lông mao ruột Sự tái hấp thu gọi chu trình ruột gan Đối với trẻ sơ sinh, ruột cịn vơ khuẩn, q trình khử thành urobilin stercobilin chưa có enzyme tăng thủy phân bilirubin kết hợp thành bilirubin tự tái hấp thu vào ruột [11] Trì hỗn cho ăn qua đường tiêu hóa sau sinh nguyên nhân hàng đầu dẫn tới tăng chu trình gan ruột [7] Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa bilirubin thể [1] 1.3.3.5 Chuyển hóa bilirubin bào thai Sự chuyển hóa bilirubin máu thai nhi thể mẹ đảm nhiệm Bilirubin tự thai nhi qua thai gắn với albumin mẹ, đến gan chuyển hóa thành bilirubin kết hợp đào thải Do chất lipophilic bilirubin nên xuyên qua màng phospholipid Trong sống thai nhi, đặc tính cho phép bilirubin qua thai vào thể người mẹ để tiết [7] Bilirubin thai nhi bị hạn chế kết hợp tưới máu gan kém, thiếu hụt ligandin enzyme uridine diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) [11] Chỉ có phần nhỏ bilirubin biến đổi gan thai nhi chuyển xuống ruột thai nhi, có phân su Bilirubin xuất dịch ối từ tuần thứ 12, biến vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp dạng bilirubin gián tiếp bilirubin acid Sự vận chuyển bilirubin thai nhi chủ yếu nhờ vào liên kết với αfetoprotein tiết cách thẩm thấu vào vịng tuần hồn mẹ qua thai, từ tuần thứ 20-30 thấy có dạng IX β-glucuronide gan Tăng bilirubin gián tiếp nước ối, dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng bệnh tan máu bất đồng nhóm máu mẹ - Nồng độ bilirubin máu từ thai nhi tới thai gấp lần từ thai trở thai nhi, chứng tỏ lọc có hiệu thai Do đó, thai nhi vàng da, trừ trường hợp tan máu nghiêm trọng [7] 1.3.3.6 Chuyển hóa bilirubin trẻ sơ sinh Sau sinh, lọc bilirubin tự do thể người mẹ đảm nhiệm biến mất, xuất hiện tượng tăng tan máu đời sống hồng cầu trẻ sơ sinh ngắn người trưởng thành (do thành phần hemoglobin hemoglobin bào thai chuyển dần thành hemoglobin người trưởng thành) Bilirubin sản xuất tan máu trẻ sơ sinh 14,5 µmol/ ngày (gấp đôi người lớn) Tại gan bilirubin tách khỏi albumin thấm qua màng tế bào gan, trẻ sơ sinh bilirubin vận hành qua màng theo hai chiều, người lớn bilirubin vào gan mà khơng thể quay ngược lại Sự chuyển hóa bilirubin gan trẻ sơ sinh người lớn số lượng protein Y Z hơn, lượng protein thấp, enzyme glucuronyl transferase hoạt tính yếu Sự giáng hố bilirubin ruột khơng có thiếu chủng vi khuẩn ruột, pH kiềm ruột non có mặt βglucuronidase trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin [68] 1.3.4 Cơ chế gây độc tế bào bilirubin gián tiếp Hai dạng bilirubin gây độc cho tế bào thần kinh bilirubin anion (bilirubin tự do) bilirubin acid Phương trình sau: Bilirubin anion – albumin + H+ ↔ bilirubin acid + albumin Qua phương trình cho ta thấy, có mối liên hệ chặt chẽ ba: bilirubin, ion H+ albumin Nếu bilirubin tăng cao albumin giảm H+ tăng (pH thấp) bilirubin acid tăng [7] Theo Brodersen, số độc bilirubin (Index Bilirubin Toxicity) I=log B/P – 2pH + 15,5 Trong đó: B: Bilirubin gián tiếp, P: Albumin dự trữ, pH: pH máu - Khi giá trị I > 0: nồng độ bilirubin cao ngưỡng hịa tan, có xu hướng chuyển thành dạng axit lắng đọng vào tổ chức, gây tổn thương não 10 - Khi giá trị I < 0: nồng độ bilirubin thấp, dạng hịa tan có xu hướng ngược lại, từ tổ chức vào lòng mạch [7] Bilirubin vào não bilirubin tự bilirubin kết hợp hàng rào máu – não bị phá vỡ (liên quan đến yếu tố nguy đẻ non, viêm màng não, xuất huyết não) [45] Sự thẩm nhuận bilirubin thường thấy hạch đáy não, nhân thần kinh sọ, nhân tiểu não, hồi hải mã tế bào sừng trước tủy sống Các neuron bị hoại tử, tăng sinh tế bào thần kinh đệm [11] Bilirubin gián tiếp gắn lên lớp phospholipid màng tế bào, hạch thần kinh làm thay đổi hình thái rối loạn phospholipid ức chế enzyme nội bào, gây rối loạn hoạt động enzyme đặc biệt protein kinase ty thể, giảm hấp thu glutamate, thay đổi cấu trúc màng, giảm hiệu thụ thể màng tế bào Hiệu ứng đến đỉnh điểm gây chết tế bào, gây rối loạn phát triển, giảm độ dẻo gây xơ cứng tế bào thần kinh làm ảnh hưởng đến hiệu suất não sau [7] Các yếu tố thuận lợi gây tổn thương não tác động qua chế [11]: - Giảm khả kết hợp với albumin: tan máu, suy hô hấp, giảm oxy máu, toan máu, ngạt, nhiễm trùng, hạ thân nhiệt, hạ đường huyết - Cạnh tranh nơi kết hợp - Tăng tính nhạy cảm tế bào chất độc Bệnh não bilirubin khái niệm chung để tình trạng tổn thương não bilirubin gây nên Bao gồm bệnh não cấp (acute bilirubin encephalopathy ABE) bệnh não mãn tính bilirubin (chronic bilirubin encephalopathy CBE) hay gọi vàng da nhân (kernicterus) [74] 1.3.5 Bệnh não bilirubin 1.3.5.1 Bệnh não bilirubin cấp Gặp trẻ đủ tháng tử vong huyết tán bất đồng nhóm máu hệ Rh Biểu lâm sàng chia làm giai đoạn: - Giai đoạn 1: Trương lực giảm, trẻ bú kém, li bì, ngủ lịm - Giai đoạn 2: Tăng trương lực duỗi (tư ưỡn cong người, ngữa cổ, co cứng, mắt có dấu mặt trời lặn, giật nhãn cầu), sốt, co giật - Giai đoạn 3: Trẻ li bì, bỏ bú, mê, rối loạn nhịp thở, người ưỡn 11 cong tăng trương lực thường xuyên, co giật, ngừng thở tử vong [11] 1.3.5.2 Bệnh não bilirubin mãn tính Biểu di chứng tâm thần vận động: - Ở tuổi: Tư ưỡn cong, cứng cơ, cử động bất thường có khuynh hướng co giật - Ở tuổi: Tư ưỡn cong co giật giảm, ln có cử động bất thường, cứng số trẻ giảm trương lực - Ở tuổi: Hội chứng thần kinh thường biểu đầy đủ với múa giật múa vờn bên với co cứng cơ, dấu ngoại tháp, chậm phát triển tâm thần, nói khó, điếc, mắt lác cử động nhìn lên, liệt chi, loạn sản mọc [11] 1.3.6 Vàng da sinh lý 1.3.6.1 Đặc điểm - Thường gặp tuần đầu sau sinh - Đối với trẻ đủ tháng, bilirubin tăng cao vào ngày thứ khoảng - mg/L (100 - 120 μmol/l) sau giảm dần, cao tới 12 mg/L (150 μmol/l) - Đối với trẻ non tháng, bilirubin thường cao 12 mg/L vào ngày thứ 5, cao tới 15 mg/L [7] 1.3.6.2 Nguyên nhân - Tăng sản xuất bilirubin do: Tăng khối lượng hồng cầu/kg so với người lớn, đời sống hồng cầu giảm 70 - 90 ngày, tạo hồng cầu không hiệu - Tăng chu trình ruột gan: vi khuẩn ruột kém, nồng độ α-glucuronidase ruột cao, nhu động ruột tiết phân su chứa nhiều bilirubin - Kém tiếp nhận bilirubin gan giảm ligandin protein Y,Z - Kém kết hợp hoạt tính enzyme UDPGT [11] 1.3.7 Vàng da bệnh lý 1.3.7.1 Đặc điểm Vàng da bệnh lý có đặc điểm sau: - Vàng da xuất sớm trước 24 tuổi - Tốc độ vàng da nhanh: nồng độ bilirubin toàn phần tăng > mg/dL/ngày, > 12 0,5 mg/dL/giờ - Nồng độ bilirubin toàn phần > 15 mg/dL trẻ đủ tháng 10 - 14 mg/dL trẻ sinh non - Nồng độ bilirubin trực tiếp > mg/dL lúc > 15% so với bilirubin toàn phần - Vàng da kéo dài tuần trẻ đủ tháng tuần trẻ sinh non [32] - Vàng da thường kèm dấu hiệu: nôn, bú kém, sụt cân, ngừng thở, nhịp tim chậm, rối loạn thân nhiệt, dấu thần kinh, tiểu đậm màu, phân nhạt màu [11] - Triệu chứng vàng da: Da có màu vàng, thường vàng sáng, vàng đậm nặng, nhìn ánh sáng tự nhiên, khám dùng ngón tay miết da trẻ thấy màu vàng Diễn tiến vàng da thường xuất vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, đến lòng bàn tay, bàn chân nặng Vàng da bệnh lý thường da vàng lan vùng theo phân vùng Kramer (bảng 1.1) Bảng 1.1: Phân vùng vàng da Kramer với nồng độ bilirubin máu [46] Vùng Mức độ vàng da Nồng độ bilirubin Mặt, cổ 100 μmol/l ½ thân rốn + Vùng 150 μmol/l ½ thân rốn + Vùng 1, 200 μmol/l Cánh tay, chân (trên mắt cá) + Vùng 1, 2, Bàn tay, bàn chân + Các vùng 250 μmol/l > 250 μmol/l Hình 1.3 Phân vùng vàng da theo Kramer[3] 13 - Các xét nghiệm tìm nguyên nhân yếu tố nguy cơ: công thức máu, hồng cầu lưới, test Coombs, nhóm máu mẹ hệ ABO Rh, hình dạng hồng cầu, thiếu enzyme G6PD, pyruvate kinase, hormon tuyến giáp Các thăm dò khác như: Siêu âm sọ não nghi ngờ xuất huyết não, chụp khung đại tràng phình đại tràng bẩm sinh 1.3.7.2 Nguyên nhân - Tan máu bệnh hồng cầu: Là bệnh bẩm sinh, nguyên nhân rối loạn cấu tạo hồng cầu làm cho đời sống hồng cầu giảm Sự rối loạn bệnh lý màng hồng cầu, bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis), bệnh đa hồng cầu hay thiếu hụt enzyme hồng cầu (G6PD, PK) - Tan máu nguyên nhân hồng cầu:  Bất đồng nhóm máu mẹ con: Là tượng tan máu miễn dịch đồng loại, nguyên nhân gây vàng da tăng bilirubin trầm trọng, đe dọa tính mạng trẻ Bất đồng chủ yếu nhóm máu ABO Rhesus (Rh)  Sự thoát mạch mạch máu: Tăng bilirubin tăng thoái hóa hemoglobin Ví dụ: xuất huyết nội sọ, xuất huyết tiêu hóa, ban xuất huyết da nhiều, u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt)  Các nguyên nhân khác: sinh non, ngạt gây thiếu oxy nên thành mạch yếu hồng cầu dễ vỡ, giảm tổng hợp enzyme glucuronyl transferase gan, nhiễm khuẩn chu sinh, dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài ảnh hướng đến trình liên hợp bilirubin gan, dùng thuốc naphtalein, thiazide - Thiếu rối loạn chức enzyme kết hợp:  Các bệnh bẩm sinh, di truyền: Hội chứng Criler Najjar, hội chứng Gilbert (thiếu enzyme uridin diphosphate glucuronyl transferase), thiếu men G6PD  Các bệnh thứ phát: Hội chứng Lucey Driscoll (hormone thai nghén mẹ tìm thấy huyết trẻ gây ức chế liên hợp bilirubin), vàng da sữa mẹ, đẻ non nhẹ cân gan chưa trưởng thành, tổn thương gan ngạt, nhiễm khuẩn, loại thuốc - Tái tuần hoàn ruột gan: tăng tái tuần hoàn ruột gan bệnh xơ nang tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa, liệt ruột - Các nguyên nhân khác: rối loạn chuyển hóa thiểu tuyến giáp bẩm 14 sinh, galactosemia huyết bẩm sinh [7] 1.4 Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 1.4.1 Các yếu tố nguy - Các yếu tố nguy vàng da sơ sinh:  Trẻ sơ sinh non tháng  Có anh/chị bị vàng da cần phải điều trị  Nhìn thấy da trẻ bị vàng ngày đầu sau sinh - Các yếu tố nguy vàng da nhân  Nồng độ bilirubin máu cao > 340 μmol/l trẻ đủ tháng  Nồng độ bilirubin máu tăng nhanh > 8,5 μmol/l/giờ  Trẻ có biểu bệnh não bilirubin 1.4.2 Triệu chứng lâm sàng - Hỏi tiền sử:  Tiền sử gia đình bệnh lý: vàng da, thiếu máu, bệnh lý tán huyết di truyền, cắt lách  Tiền sử lần sinh trước có bị vàng da khơng  Bệnh lý mẹ thai kỳ: nhiễm virus, tiền sản giật, đái tháo đường  Các thuốc sử dụng thai kỳ: sulfonamide thuốc khác  Trẻ sinh ngạt/ kẹp rốn muộn  Trẻ chậm phân su, bú mẹ muộn  Nhóm máu mẹ  Ngày xuất vàng da - Khám:  Màu sắc da: quan sát trẻ ánh sáng tự nhiên, ấn nhẹ lên da – giây nhìn da tổ chức da Vị trí vàng da từ mặt đến rốn, đùi, cẳng chân (tay), bàn chân (tay); mức độ vàng da từ nhẹ đến rõ đậm; đặc điểm màu sắc vàng tươi, vàng chanh 15  Nước tiểu: không vàng hay vàng đậm  Phân: vàng hay nhạt màu  Các dấu hiệu khác: nôn, bú kém, bụng chướng, gan to, lách to, hạ thân nhiệt, thở nhanh, ngưng thở, nhịp tim chậm, sụt cân, xanh tái, ban xuất huyết, dấu thần kinh (ngủ lịm, li bì, kích thích, giảm tăng trương lực cơ, co giật, hôn mê) 1.4.3 Cận lâm sàng - Định lượng bilirubin máu toàn phần, trực tiếp, gián tiếp - Nghiệm pháp Coombs trực tiếp, gián tiếp - Hiệu giá kháng thể mẹ - Công thức máu, Hb, Hematocric, hồng cầu lưới, hình dạng hồng cầu - Tổng phân tích nước tiểu - Protid tồn phần albumin máu - Chức tuyến giáp, enzyme G6PD, chức gan - Các xét nghiệm bệnh gan mật siêu âm hay sinh thiết gan, xét nghiệm nhiễm trùng, chuyển hóa, nội tiết, định lượng enzyme 1.5 Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 1.5.1 Điều trị phương pháp chiếu đèn (Quang trị liệu) - Bilirubin gián tiếp máu vận chuyển tổ chức da qua hai chế: rò rỉ phức hợp bilirubin – albumin vào gian bào bilirubin acid kết tủa màng phospholipid Mặt khác bilirubin lưu thông máu nên lưu thông mao mạch da Trong diện tích da trẻ sơ sinh theo cân nặng lớn nhiều so với người lớn Điều giải thích phương pháp quang trị liệu có giá trị điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp [7] - Chiếu đèn phương pháp sử dụng nguồn ánh sáng xanh dương với bước sóng đặc biệt (420 - 470 nm) [45], chiếu trực tiếp vào da trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm chuyển hóa phân tử bilirubin thành đồng phân khác nhau, đồng phân qua giai đoạn liên hợp gan, tiết không địi hỏi phải qua giai đoạn chuyển hóa, tan nước đào thải qua phân nước tiểu - Có phản ứng xảy trình sử dụng ánh sáng liệu pháp: 16  Phản ứng quang oxy hóa cho đoạn nhỏ tan nước, sản phẩm không màu, phân tử đa cực, tiết qua nước tiểu  Hình thành đồng phân hình học, loại đồng phân tiết qua đường mật mà khơng cần kết hợp Chúng chuyển ngược lại thành dạng bilirubin ban đầu  Hình thành đồng phân cấu trúc, loại đồng phân tiết ngồi qua đường mật mà khơng cần kết hợp Dưới tác dụng ánh sáng, bilirubin thay đổi cấu trúc tạo thành lumirubin, thải trừ nhanh thời gian bán hủy ngắn (2 giờ), đường quan trọng để loại bỏ bilirubin thời gian chiếu đèn [7] Tốc độ tiết sản phẩm quang học theo thứ tự sau: Đồng phân cấu trúc → Đồng phân hình học → Quang oxy hóa [7] - Chiếu đèn phương pháp điều trị áp dụng phổ biến nhất, bao gồm tất trường hợp vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh có định điều trị dự phòng, kể trường hợp nguy cao chuẩn bị thay máu, chiếu đèn hiệu cao, dễ thực tác dụng phụ Hiệu chiếu đèn phụ thuộc vào yếu tố chính: Màu sắc bước sóng ánh sáng (khơng dùng tia cực tím), cường độ ánh sáng (bức xạ), diện tích vùng chiếu sáng tiếp xúc với thể, khoảng cách nguồn ánh sáng đến da trẻ thời gian tiếp xúc với nguồn ánh sáng [20] - Kỹ thuật chiếu đèn [12]:  Dùng ánh sáng có bước sóng 420 đến 490 nm với cường độ từ 10 W/cm2+/nm trở lên, đo từ vị trí trẻ  Trẻ cởi trần, mắt bịt băng đen, mang tã nằm khăn trải trắng để tăng diện tích da sáng  Khoảng cách lý tưởng từ đèn đến trẻ tùy theo đặc điểm loại đèn  Thay đổi tư 2h/lần, theo dõi thân nhiệt trẻ - Chỉ định chiếu đèn: [2, 30]  Lâm sàng: vàng da sớm,vàng da lan rộng đến tay, chân (vùng 4,5) hoặc;  Mức bilirubin máu: dựa vào số ngày tuổi tuổi thai trẻ, sử dụng biểu đồ chiếu đèn NICE (National Institute for Health and Care Excellence) cho trẻ từ 35 tuần tuổi đến 42 tuần tuổi thai [30] (Phụ lục 1) 17 Thay máu ần (µmol/l) àn ph N ồng độ bilirubin to Chiếu đèn Ngày tuổi Hình 1.4 Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ 35 tuần tuổi thai - Chống định:  Bilirubin trực tiếp > 20% bilirubin toàn phần  Hội chứng mật đặc 1.5.2 Điều trị phương pháp thay máu - Truyền máu trao đổi biết đến từ cuối năm 1940 để giảm tỉ lệ tử vong bệnh tan máu trẻ sơ sinh để ngăn ngừa vàng da nhân trẻ sơ sinh Phương pháp sau mở rộng cho điều trị tăng bilirubin máu, nhiễm trùng sơ sinh, đông máu nội mạch lan tỏa, rối loạn chuyển hóa (như aminoacid niệu), cân điện giải, đa hồng cầu thiếu máu nặng Can thiệp cho chứng tăng bilirubin trẻ sơ sinh nặng, đặc biệt bệnh tan máu, định thường xuyên Thay máu phương pháp chủ động loại bỏ bilirubin khỏi lòng mạch với số hồng cầu bị bao phủ kháng thể mẹ kháng thể lưu hành máu Mặt khác, thay máu giúp điều chỉnh lượng hemoglobin trường hợp thiếu máu, cải thiện tình trạng toan máu, bổ sung thành phần gắn với bilirubin góp phần làm giảm nồng độ bilirubin gián tiếp Đồng thời, bilirubin gián tiếp tổ chức không gian ngoại mạch kéo vào lòng mạch nhanh [57] - Chỉ định: [2]  Lâm sàng: Vàng da nhiều đến lịng bàn tay, bàn chân có dấu hiệu thần kinh 18  Mức bilirubin gián tiếp cao ngưỡng thay máu (biểu đồ chiếu đèn NICE) có dấu hiệu thần kinh  Mức bilirubin gián tiếp máu cao ngưỡng thay máu thất bại với điều trị đèn tích cực 1.5.3 Các phương pháp khác - Giảm chu trình ruột gan cách cho bú sớm, đầy đủ - Truyền albumin: định nồng độ bilirubin > 20 mg/dL nồng độ albumin huyết < 30 g/dL Truyền gam albumin trước thay máu cải thiện đào thải bilirubin - Metalloporhyrins: chất tương tự cấu trúc hem, hợp chất ức chế cạnh tranh heme oxygenase (HO), dẫn tới biliverdin không chuyển hóa thành bilirubin Thuốc báo cáo liều tiêm bắp µmol/kg trẻ vàng da tán máu, làm giảm đáng kể nồng độ bilirubin huyết tương tồn bộ, tránh phải thay máu - Phenolbarbital: ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin cách làm tăng nồng độ ligandin tế bào gan, tăng sản xuất glucuronyl transferase tăng tiết bilirubin Vì cần - ngày có hiệu quả, phenolbarbital thường khơng có ích điều trị tăng bilirubin gián tiếp nặng trẻ sơ sinh Phenobarbital chất cảm ứng enzyme, có tác dụng sử dụng để điều trị bệnh thiếu enzyme glucuronyl transferase hội chứng Gilbert trẻ nhỏ - Immunoglobin tĩnh mạch (IVIG): liệu pháp có hiệu trường hợp tan máu đồng miễn dịch Liều dùng 500 - 1000 mg/kg tiêm tĩnh mạch ngày ngày [7] 1.5.4 Điều trị nguyên nhân Thường gặp khó khăn việc tìm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin tự trẻ sơ sinh Tuy nhiên xác định nguyên nhân ngoại khoa cần phải giải mổ cấp cứu Nếu thiếu men G6PD hướng dẫn gia đình cho trẻ khơng dùng số thuốc thức ăn gây tan máu, bệnh huyết tán bẩm sinh trẻ thường xuyên phải truyền máu [7] 19 1.6 Sơ lược nghiên cứu vàng da tăng bilirubin gián tiếp công bố 1.6.1 Nghiên cứu giới Dịch tễ học, biểu lâm sàng chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh mô tả y văn giới từ kỷ XIX Các tác giả quan sát thấy vàng da xuất mặt, sau lan dần xuống thân, đến tay, chân biến theo chiều ngược lại Kể từ có nhiều tài liệu chuyên sâu vấn đề Bên cạnh đó, với phát triển y học phương pháp điều trị vàng da ngày cải tiến Năm 1967, Obes Polleri bắt đầu áp dụng phương pháp chiếu đèn Nam Mỹ [28] Từ đó, hàng loạt đề tài khoa học hiệu phương pháp chiếu đèn công bố Việc sử dụng liệu pháp ánh sáng để điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp triển khai rộng rãi mang lại hiệu tốt, góp phần làm giảm tỉ lệ thay máu biến chứng nặng vàng da tăng bilirubin gián tiếp Ngoài phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin tác giả cịn nghiên cứu tìm cách quản lý, tiếp cận phát sớm vàng da để can thiệp như: A.Amirshaghi cộng nghiên cứu hiểu biết, kiến thức thực hành vàng da sơ sinh từ tháng năm 2004 đến tháng năm 2007 1666 bà mẹ có trẻ sơ sinh nhập viện Bệnh viện Đại học Khoa học Y khoa Tabriz vàng da sơ sinh Iran, kết cho thấy kiến thức bà mẹ vàng da sơ sinh đầy đủ, nhiên thực hành chăm sóc lâm sàng khơng tương quan với mức độ hiểu biết họ [15] A.D.Chowdhury cộng (2008) nghiên cứu hiểu biết vàng da sơ sinh để quản lý, tiếp cận phát sớm thực đối tượng bác sĩ Nhi khoa đơn vị chăm sóc đặc biệt cho trẻ sơ sinh (NICU) Anh, kết cho thấy cho thấy thiếu quán quản lý bệnh vàng da trẻ sơ sinh nước [28] Đồng thời có nhiều nghiên cứu yếu tố liên quan, ảnh hưởng đến vàng da như: Reza Tavakolizadeh cộng nghiên cứu yếu tố nguy bà mẹ liên quan đến vàng da tăng bilirubin gián tiếp 2207 trẻ sơ sinh đủ tháng (15 mg/dL) nhập viện vào đơn vị NICU Bệnh viện Ziaeean Imam Khomeini, Tehran, Iran từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2016, kết cho thấy tuổi mẹ, cân nặng, số BMI, số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin, lần mang thai đầu tiên, số lần mang thai sinh nở kéo dài có liên quan đáng kể với nồng độ bilirubin máu [79] S.Ketsuwan cộng nghiên 20 cứu mối liên quan thực hành ni hồn tồn sữa mẹ với vàng da sơ sinh 176 trẻ sơ sinh (88 trường hợp vàng da sơ sinh 88 trường hợp khơng có vàng da sơ sinh) bà mẹ từ tháng năm 2013 đến tháng năm 2014 Thái Lan, kết cho thấy yếu tố thời điểm bắt đầu cho bú, tần suất cho bú, thời gian cho bú lượng sữa có liên quan đến vàng da sơ sinh vào ngày thứ hai sau sinh [43] Tóm lại, phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp áp dụng hầu giới Xu hướng điều trị ngày sâu vào quản lý, tiếp cận, nâng cao kiến thức cho bà mẹ cộng đồng, tăng cường theo dõi trẻ sau sinh, chẩn đoán điều trị sớm vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh để hạn chế tối đa thay máu biến chứng vàng nhân não, xu hướng cải tiến chất lượng đèn chiếu điều trị hỗ trợ nhằm làm giảm nhanh nồng độ bilirubin máu 1.6.2 Nghiên cứu nước Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh tiến hành Phạm Diệp Thùy Dương có cơng trình nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị biến chứng trường hợp vàng da sơ sinh thay máu Bệnh viện Nhi Đồng năm 2010, kết cho thấy có 33 trẻ sơ sinh thay máu vàng da tăng bilirubin gián tiếp, 97% trường hợp sinh bệnh viện với thời gian nằm viện hậu sản với mẹ trung bình 2,5 ngày; có 15 trẻ thân nhân chăm sóc nhà sau xuất viện hậu sản mẹ, 13 ca (86,7%) khơng hướng dẫn theo dõi vấn đề vàng da, 31 trẻ (94%) nhập viện tình trạng vàng da sậm (vùng theo Kramer), trẻ (24,2%) nhập viện có triệu chứng bệnh lý não cấp bilirubin Về nguyên nhân, có 20 ca (60,1%) cho bất đồng nhóm máu ABO, 12 ca (36,4%) nhiễm trùng sơ sinh sớm ca (15,2%) khơng tìm thấy ngun nhân Nồng độ bilirubin tồn phần trung bình lúc nhập viện cao 30,95 mg% (18,6 - 45,8 mg%), 28 ca (85%) > 25 mg% 18 ca (54,5%) > 30 mg% Chỉ có trẻ chiếu đèn - 12 trước chuyển viện Thời điểm thay máu trung bình tính từ lúc nhập viện 8,5 (2 - 96 giờ); 91% trẻ thay máu cấp cứu trước thứ 12 Có 18 ca (54,5%) có biến chứng sau thay máu; bao gồm rối loạn điện giải (36,4%), giảm tiểu cầu (15,2%), nhiễm trùng huyết, viêm ruột hoại tử, hít sặc ca tử vong [8] Năm 2015, Nguyễn Bích Hồng có cơng trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá phát triển trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải 21 thay máu Bệnh viện Nhi Trung Ương Kết cho thấy tỉ lệ nam/nữ 1,62/1, tỉ lệ trẻ viện sau sinh không giám sát vàng da cao (56,78%), phần ba số trẻ nhập viện ≥ ngày (35,6%), hầu hết vàng da đến vùng 93,4%; nồng độ bilirubin máu toàn phần cao (529,06 ± 97,7 μmol/l), thiếu enzyme G6PD 17,8%; bất đồng nhóm máu mẹ hệ ABO 29,6%; mẹ nhóm máu O 79,6%; thiếu máu 68,64%; có tương quan tuyến tính nghịch biến nồng độ Hb bilirubin máu [9] Bên cạnh nhiều nghiên cứu khác cho thấy hiệu cao liệu pháp ánh sáng điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp, góp phần giảm đáng kể tỉ lệ thay máu trẻ sơ sinh tỉ lệ tử vong biến chứng vàng da nhân Năm 2009, Đào Minh Tuyết có nghiên cứu so sánh hiệu điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp đèn LED đèn Rạng đông 141 trẻ sơ sinh vàng da cần chiếu đèn Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên cho thấy đèn LED có hiệu điều trị tốt [13] Trong nghiên cứu tử vong bệnh tật sơ sinh Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng năm 2010 - 2011 tác giả Trần Thị Hoàng cho thấy vàng da nguyên nhân nhập viện phổ biến thứ hai sau nhiễm trùng sơ sinh [81] Năm 2017, khảo sát Ngô Thị Hoa 50 trẻ vàng da điều trị Khoa sơ sinh – Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng, kết cho thấy hầu hết trẻ nhập viện từ ngày tuổi trở vàng da đáng kể từ ngày – 5, hầu hết trẻ em nhập viện có nồng độ bilirubin cao, nguyên nhân phổ biến liên quan đến vàng da sinh non Ngồi ra, ni phòng tối sau sinh, cha mẹ người chăm sóc khơng biết cách phát vàng da yếu tố liên quan đến việc phát vàng da muộn [33] Tuy nhiên, chưa có nhiều đánh giá toàn diện đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ sơ sinh vàng da định điều trị chiếu đèn 22 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Trẻ sơ sinh nằm điều trị Khoa Nhi Sơ sinh Bệnh viện Phụ sản Nhi Đà Nẵng, thỏa mãn tiêu chuẩn chọn sau đây: - Trẻ sơ sinh có tuổi thai từ 35 tuần đến 41 tuần - Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp có định chiếu đèn theo phác đồ sơ sinh Đà Nẵng:  Lâm sàng: vàng da sớm, vàng da lan rộng đến tay, chân (vùng 3,4,5) hoặc;  Mức bilirubin máu đạt ngưỡng điều trị dựa vào biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ từ 35 tuần tuổi đến 41 tuần tuổi thai (Phụ lục 1) 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng từ tháng 12/2019 đến tháng 01/2020 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Mô tả cắt ngang 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Lấy tất bệnh nhi đủ tiêu chuẩn chọn thời gian nghiên cứu từ tháng 12/2019 đến tháng 01/2020 2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu - Nhân sự: sinh viên trực tiếp thu thập số liệu - Thời gian: ngày - Cách thức thu thập: Tiếp cận đối tượng nghiên cứu sau có định chiếu đèn Thu thập số liệu phiếu thu thập số liệu thiết kế sẵn Nội dung phiếu gồm có phần: vấn bà mẹ, khám lâm sàng thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án 23  Phỏng vấn mẹ: Tiền sử mang thai bệnh: cao huyết áp, đái tháo đường bệnh khác; Cách sinh (mổ đẻ hay đẻ thường); Con thứ mấy; Tuổi thai; Cân nặng lúc sinh; Tuổi nhập viện; Tiền sử sinh trước có vàng da khơng; Số sinh lần này; Lần trẻ cầu phân su nào; Dinh dưỡng trẻ từ sinh đến thời điểm  Xem hồ sơ bệnh án: Nhóm máu mẹ (ABO, Rh); Kiểm tra lại thơng tin: tuổi thai, giới tính, cân nặng lúc sinh; Trẻ có cần hồi sức với bóng mặt nạ khơng; Tuổi nhập viện; Trẻ có bướu huyết thanh, bướu máu, xuất huyết da, xuất huyết não khơng; Trẻ có bị nhiễm trùng cần dùng kháng sinh khơng; Nồng độ bilirubin máu tồn phần, trực tiếp  Khám lâm sàng: Mức độ vàng da lâm sàng; Biểu thần kinh: bỏ bú, bú kém, li bì, kích thích, co giật, tăng giảm trương lực cơ; Các dấu hiệu khác: bướu máu, bướu huyết thanh, xuất huyết da, xuất huyết não - Số liệu thu thập ghi vào phiếu nghiên cứu (Phụ lục 2) 2.3.4 Các biến số nghiên cứu Biến số Thuộc tính Cách thu thập - Nam Giới tính Khám lâm sàng, xem - Nữ - Khơng rõ giới tính hồ sơ bệnh án Phân loại Định tính Xác định tuổi thai theo kết siêu âm tháng đầu Nếu khơng có Tuổi thai Tuần dùng ngày đầu kỳ kinh Định lượng cuối mẹ thang điểm Ballard sau trẻ sinh Cân nặng lúc sinh Tuổi nhập viện Phỏng vấn mẹ, xem hồ Gam sơ bệnh án Phỏng vấn mẹ, xem hồ Ngày sơ bệnh án 24 Định lượng Định lượng Con thứ Cách sinh - Con đầu - Con thứ - Sinh thường - Sinh mổ Phỏng vấn mẹ Định tính Phỏng vấn mẹ Định tính Số sinh - Đơn thai Phỏng vấn mẹ, xem hồ lần - Đa thai sơ bệnh án - Cao huyết áp Bệnh mẹ Phỏng vấn mẹ, xem hồ - Đái tháo đường sơ bệnh án - Bệnh khác Nhóm máu mẹ Tiền sử sinh A, B, O, AB Phỏng vấn mẹ, xem hồ sơ bệnh án Rh+, Rh- Có Phỏng vấn mẹ trước có vàng da - Khơng Sau sinh trẻ có cần hồi sức với bóng mặt nạ khơng? Trẻ có bướu huyết thanh, bướu máu sau sinh khơng? - Có - Có xuất huyết não - Khơng cầu phân su nào? Phỏng vấn mẹ, xem hồ sơ bệnh án, khám? - Khơng - Có Lần trẻ sơ bệnh án - Khơng Trẻ có xuất huyết da, không? Phỏng vấn mẹ, xem hồ Phỏng vấn mẹ, xem hồ sơ bệnh án, khám? Định tính Định tính Định tính Định tính Định tính Định tính Định tính Ngày thứ sau sinh? Chậm phân Phỏng vấn mẹ, xem hồ Định lượng, su không thấy phân su sau 24h tuổi sơ bệnh án định tính 25 Trẻ có bị nhiễm trùng cần dùng kháng sinh khơng? Dinh dưỡng - Có Phỏng vấn mẹ, xem hồ - Sữa trùng từ đến thời điểm ngân hàng sữa mẹ - Sữa công thức lâm sàng - Vùng theo phân vùng - Vùng vàng da - Vùng Kramer Định tính - Sữa mẹ trẻ từ lúc sinh Mức độ vàng da sơ bệnh án - Không Phỏng vấn mẹ Khám lâm sàng, xem hồ sơ bệnh án Định tính Định lượng - Li bì Biểu thần kinh - Co giật Khám lâm sàng, xem - Bú kém, bỏ bú hồ sơ bệnh án Định tính - Tăng giảm trương lực Xem hồ sơ bệnh án: Định lượng nồng độ bilirubin toàn phần Nồng độ bilirubin máu toàn phần trực tiếp máu thực máy hóa sinh tự động Ngun lí μmol/l trực tiếp tạo phản ứng với acid sulphanilic acid nitrơ (thuốc thử Diazo), đo bước sóng 546nm 26 Định lượng 2.4 Xử lý phân tích số liệu 2.4.1 Cách mã hóa số liệu Số liệu nhập vào máy tính phần mềm SPSS 23.0, thơng tin mã hóa số ký tự riêng, đồng thời kiểm tra tính logic 2.4.2 Làm số liệu Các phiếu nghiên cứu thu thập kiểm tra trước nhập vào phần mềm xử lý Các phiếu thiếu thông tin, thông tin không rõ ràng hồn thiện lại loại bỏ khơng tìm đầy đủ thơng tin quan trọng để bổ sung 2.4.3 Xử lý số liệu 2.4.3.1 Phương pháp xử lý Các số liệu thu thập nghiên cứu xử lý theo thuật toán thống kê y học máy vi tính phần mềm thơng kê SPSS 23.0 (Statistical Package for Social Science) 2.4.3.2 Quy trình xử lý - Với biến số định tính: mô tả theo bảng tần số (N) tỷ lệ phần trăm (%) Dùng kiểm định Chi bình phương để so sánh khác biệt tỷ lệ phần trăm nhóm biến định tính - Với biến số định lượng:  Nếu có phân phối chuẩn trình bày dạng giá trị trung bình độ lệch chuẩn So sánh khác biệt giá trị trung bình, độ lệch chuẩn nhóm kiểm định có tham số Student t từ nhóm trở lên phân tích ANOVA  Nếu khơng có phân phối chuẩn trình bày giá trị trung vị khoảng tứ phân vị, phối hợp thêm giá trị nhỏ (min) giá trị lớn (max)  Sử dụng hệ số Pearson r để đánh giá mối tương quan biến định lượng có phân phối chuẩn + r < cho thấy tương quan nghịch biến số + r = cho thấy khơng có tương quan + r > cho thấy tương quan thuận biến số - Tất giá trị xác suất hay khác biệt nhóm xem có ý nghĩa thống kê p < 0,05 27 - Số liệu trình bày bảng biểu đồ minh họa 2.5 Đạo đức nghiên cứu Tôi tiến hành nghiên cứu thông qua Khoa Y Dược - Đại học Đà Nẵng chấp thuận Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng Thu thập thông tin đầy đủ, khách quan, trung thực Giải thích đầy đủ mục đích nghiên cứu để gia đình trẻ tham gia Mọi thơng tin bệnh nhi bảo mật, sử dụng làm nghiên cứu, khơng dùng vào mục đích khác Bệnh nhi dừng khơng tham gia nghiên cứu gia đình khơng muốn tham gia hồn cảnh Việc tham gia hay không tham gia vào nghiên cứu không ảnh hưởng đến chăm sóc trẻ nhận bệnh viện suốt trình điều trị 28 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 12 năm 2019 đến tháng năm 2020, có 63 trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da tăng bilirubin gián tiếp có định chiếu đèn đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu, kết sau: 3.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn Bảng 3.1: Đặc điểm chung nhóm trẻ 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn Đặc điểm N (%) Giới tính Nam 39 (61,9) Nữ 24 (38,1) p 0,077 Sinh non muộn Tuổi thai (tuần), trung bình (độ lệch chuẩn) 38,3 ± 1,3 (35 đến < 37 tuần) Đủ tháng (37 đến < 39 tuần) Đủ tháng (39 đến 41 tuần) Cân nặng lúc sinh (gam), trung bình (độ lệch chuẩn) 3104,3 ± 494,0 Tuổi phát vàng da (ngày): 3,3 ± 1,9 (7,9) 30 (47,6) 28 (44,4) < 2500 gam (11,1) 2500 - 3000 gam 21 (33,3) > 3000 gam 35 (55,6) < 24 tuổi (4,7) Từ - ngày tuổi 42 (66,7) Từ ≥ ngày tuổi 29 18 (23,6) Bú mẹ hồn tồn Dinh dưỡng: Có dùng sữa trùng từ ngân hàng sữa mẹ 40 (63,5) 20 (31,8) Có dùng sữa cơng thức (9,5) Hồi sức với bóng mặt nạ (3,2) Chậm phân su (7,9) Đặc điểm sau sinh: Nhận xét: - Phần lớn trẻ nam, chiếm 61,9%, tỉ lệ nam/nữ 1,62/1 Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,077) - Cân nặng lúc sinh trung bình 3104,3 ± 494,0 gam, hầu hết trẻ có cân nặng > 2500 gam, nửa có cân nặng > 3000 gam - Tuổi phát vàng da trung bình 3,3 ± 1,9 ngày, phần lớn phát ngày (chiếm 71,4%), 23,6% phát sau ngày tuổi - Phần lớn trẻ bú mẹ hoàn toàn (chiếm 63,5%), 9,5% trẻ có sử dụng sữa cơng thức 30 Bảng 3.2: Đặc điểm chung bà mẹ trẻ vàng da tăng bilirubin gián tiếp cần chiếu đèn Đặc điểm N (%) Không mắc bệnh Tiền sử bệnh mẹ thai kì: 46 (73) Mắc bệnh: - Tăng huyết áp (4,8) - Đái tháo đường (12,7) - Khác: basedow, (14,3) suy giáp Sinh thường 32 (50,8) Mổ đẻ 31 (49,2) p Số sinh lần Đơn thai 60 (95,2) này: Đa thai (4,7) Con thứ 40 (63,5) Con thứ ≥ 23 (36,5) p 0,043 Có vàng da 13 (56,5) Khơng vàng da 10 (43,5) Phương thức sinh: Con thứ: Tiền sử sinh trước (n = 23: số trẻ thứ trở lên): Nhận xét: - Sinh thường chiếm 50,8%, sinh mổ chiếm tỉ lệ 49,2%, tỉ lệ sinh thường sinh mổ khơng có khác biệt (p = 1) - Hơn nửa đầu (chiếm 63,5%) với p = 0,043 - Có 13 trường hợp tiền sử trước vàng da, chiếm 20,6% tổng số trẻ nghiên cứu, chiếm 56,5% 23 trường hợp thứ 31 A 13,8 B 48,3 24,1 AB 13,8 O Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ % nhóm máu mẹ trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin tự Nhận xét: Phần lớn bà mẹ có nhóm máu O (chiếm 48,3%) 30.0 25.0 20.0 15.0 Tỉ lệ 10.0 5.0 0.0 10 11 13 20 21 25 26 Tuổi nhập viện Biểu đồ 3.2: Phân bố nhóm trẻ sơ sinh vàng da theo ngày tuổi nhập viện Nhận xét: Ngày tuổi nhập viện vàng da hầu hết từ ngày tuổi trở lên (chiếm 73%), cao ngày tuổi (chiếm 27%) Tuổi nhập viện trung bình 5,1 ± 5,4 ngày Tuổi nhập viện nhỏ < 24 tuổi, lớn 26 ngày tuổi 32 Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng nhóm trẻ vàng da cần chiếu đèn STT Đặc điểm Vàng da đến vùng Mức độ vàng da theo Kramer (7,9) 28 (44,4) Vàng da đến vùng 30 (47,6) Li bì, bú (1,6) Bỏ bú Tăng giảm trương lực Tăng trương lực xoắn vặn Co giật Nhiễm trùng cần dùng kháng sinh Vàng da đến vùng Biều thần kinh: N (%) Biểu khác: (6,4) Có bướu huyết (6,4) Có bướu máu (1,6) Xuất huyết da (3,2) Xuất huyết não Nhận xét: - Hầu hết bệnh nhân biểu vàng da đến vùng vùng 5, chiếm 92,1% - Chỉ có trường hợp biểu triệu chứng lâm sàng thần kinh (1,6%) 33 3.2 Đặc điểm nồng độ bilirubin nhóm trẻ 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn Bảng 3.4: Nồng độ bilirubin toàn phần trung bình theo phương thức sinh Nồng độ bilirubin tồn phần trung bình Phương thức sinh (độ lệch chuẩn) Sinh thường 325,9 ± 56,1 µmol/l Sinh mổ 300,6 ± 63,9 µmol/l p 0,687 Nhận xét: Nồng độ bilirubin toàn phần trung bình cao trẻ sơ sinh sinh qua đường âm đạo so với trường hợp sinh mổ, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,687) Bảng 3.5: Nồng độ bilirubin toàn phần trung bình theo nhóm tuổi thai Nồng độ bilirubin tồn phần trung bình Nhóm tuổi thai (độ lệch chuẩn) Sinh non muộn (32 đến 0,05) Khác với nghiên cứu tơi, có nhiều nghiên cứu giới tính nam có mối liên quan với chứng tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh Nghiên cứu hồi cứu Bergmann Iceland từ năm 1997 đến năm 2018, cho thấy 339 trẻ sơ sinh vàng da có nồng độ bilirubin > 350 µmol/l tỉ lệ nam/nữ 1,63/1 với p = 0,004 [18] Nghiên cứu Kasemy cộng 487 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp Ai Cập từ tháng năm 2018 đến tháng năm 2019 tỉ lệ nam/nữ 2,28/1 [41] Nghiên cứu Eyasu A Lake 209 trẻ sơ sinh điều trị NICU thành phố Mekelle, Bắc Ethiopia từ tháng đến tháng năm 2016 cho thấy tỉ lệ vàng da sơ sinh trẻ sơ sinh nam cao gấp 3,7 lần so với trẻ sơ sinh nữ với p = 0,003 [47] Theo tác giả, trẻ nam, gan trưởng thành chậm so với trẻ nữ nam giới có nhiều yếu tố nguy mắc bệnh gây tan máu so với trẻ nữ, thiếu enzyme G6PD yếu tố khác Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004 đưa khuyến cáo định thay máu trẻ sơ sinh vàng da nặng, yếu tố giới tính nam thuộc nhóm nguy trung bình [66] Bên cạnh có nhiều nghiên cứu cho thấy vàng da sơ sinh, giới tính trẻ khơng có khác biệt khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu Đào Minh Tuyết 141 trẻ sơ sinh vàng da cần chiếu đèn Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên từ 01/2009 đến 06/2009 có trẻ nam chiếm (57,3%) cao trẻ nữ (42,7%) với p > 0,05 [13] Nghiên cứu Ivana Mesic cộng 800 trẻ sơ sinh sinh Bệnh viện Osijek, Croatia từ tháng đến tháng 12 năm 2011 cho thấy tỉ lệ trẻ sơ sinh nam bị vàng da tổng số trẻ sơ sinh nam 25%, tỉ lệ trẻ nữ 24%, tần suất vàng da hai giới [54] Nghiên cứu Taher Abdel-Aziz 384 trẻ sơ sinh Bệnh viện Đại học Benha, Ai Cập năm 2014 có 62 trẻ vàng da, trẻ nam 37 chiếm 54,8% cao trẻ nữ, nhiên p > 0,05 [14] Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh (NICE) khơng đưa giới tính nam vào yếu tố nguy vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh [30] Như vậy, yếu tố giới tính nam vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh nhiều bàn cãi Ở nước ta, thực trạng chênh lệch giới tính sau sinh rõ rệt, kỹ thuật xác định giới tính sớm phổ biến, pháp lệnh sinh đẻ kế hoạch thắt chặt mà tư tưởng sinh trai nối dõi tông đường tồn cộng đồng nên làm cân giới, tỉ lệ nam ngày cao nữ Tỉ số giới tính sinh (SRB) thơng thường 104 - 106 bé trai/100 bé gái sinh sống Theo thông tin Tổng cục Thống kê tiến hành điều tra Tổng điều tra dân số nhà năm 2019, tỉ số Việt Nam có xu hướng tăng so với mức sinh học tự nhiên từ năm 2006 đến cho thấy cân giới tính sinh Năm 2019 tỉ số giảm so với năm 2018 mức cao (năm 2018: 114,8 bé trai/100 bé gái; năm 2019: 111,5 bé trai/100 bé gái) [4] 4.1.2 Phân bố đối tượng theo tuổi thai cân nặng lúc sinh Nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân sinh non muộn đến đủ tháng (tức từ 35 đến 41 tuần tuổi thai) Bảng 3.1 cho thấy tuổi thai trung bình 38,3 ± 1,3 tuần Trong hầu hết trẻ đủ tháng (chiếm 92,1%), có trẻ sinh non muộn Bảng 3.4 cho thấy khác biệt nồng độ bilirubin nhóm sinh non muộn đủ tháng khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Một số nghiên cứu cho thấy nguy tăng bilirubin tăng tuổi thai giảm Nghiên cứu Newman 51.387 trẻ sơ sinh ≥ 36 tuần tuổi thai cân nặng ≥ 2000 gam cho thấy nguy tăng bilirubin máu tăng tuổi thai giảm (0,6 lần tuần thai) [60] Nghiên cứu Bhutani 125 trẻ sơ sinh ≥ 35 tuần tuổi thai vàng da tăng bilirubin có biểu bệnh não cấp Hoa Kỳ từ năm 1992 đến năm 2002 cho thấy chứng tăng bilirubin trẻ sinh non muộn trẻ phổ biến hơn, nghiêm trọng trẻ đủ tháng [21] Nghiên cứu Sarici cộng 219 trẻ đủ tháng (37 đến 42 tuần) 146 trẻ sơ sinh gần đủ tháng (35 đến < 37 tuần) Thổ Nhỹ Kỳ năm 2001 2002 cho thấy trẻ gần đủ tháng có nồng độ bilirubin huyết đạt đỉnh sau sinh đến ngày có xu hướng tồn tương tự trẻ sơ sinh nhẹ cân Trẻ sinh non muộn có khả tăng bilirubin đáng kể cao gấp 2,4 lần so với trẻ 37 đến 42 tuần thai [71] Trẻ sinh non ( 2500 gam (tỉ lệ 89,9%), nửa có cân nặng > 3000 gam (55,6%), cân nặng trung bình 3104,3 ± 494,0 gam Cân nặng sinh thấp yếu tố nguy liên quan đến vàng da tăng bilirubin gián tiếp nhiều nghiên cứu Nghiên cứu Dakoru Edoghotu Omekwe 664 trẻ sơ sinh nhận vào khoa NICU từ tháng năm 2010 đến tháng 12 năm 2012 Nigeria, có 199 trẻ sơ sinh chẩn đốn bị vàng da, có 105 trẻ sơ sinh có cân nặng sơ sinh thấp nhập viện vàng da số 199 trẻ, chiếm 52,8% tổng số nhập viện vàng da sơ sinh [64] Nghiên cứu Adoba cộng 150 trẻ sơ sinh bao gồm 100 trẻ bị vàng da rõ rệt lâm sàng 50 trẻ không bị vàng da cho thấy trẻ sơ sinh bị vàng da có cân nặng sinh thấp so với trẻ không bị vàng da (34% so với 18%, p = 0,041) [15] Nghiên cứu Sudha Menon Nadia Amanullah 62 trẻ bị vàng da sơ sinh 124 trẻ sơ sinh liên tiếp không bị vàng da làm đối chứng Ấn Độ, cân nặng sinh thấp nhóm bệnh chiếm tỉ lệ cao (80,6%) so với nhóm chứng (14,5%) tỉ số OR = 24,54 p = 0,0001 [53] Như vậy, kết nghiên cứu tơi khác với tác giả Có thể đối tượng nghiên cứu tơi trẻ có tuổi thai từ 35 tuần trở lên nên tỉ lệ cân nặng thấp nhỏ làm giảm sức mạnh thống kê 4.1.3 Đặc điểm nhóm máu mẹ vàng da sơ sinh Kết biểu đồ 3.1 cho thấy mẹ có nhóm máu O chiếm tỉ lệ cao (48,3%) Nghiên cứu Kalakheti năm 2009 Nepal 199 bà mẹ có nhóm máu O, sinh có nguy tăng bilirubin máu gấp 2,6 lần so với trẻ sinh 39 bà mẹ có nhóm máu khác, tác giả đề nghị sàng lọc xét nghiệm bilirubin máu dây rốn trẻ sinh có mẹ nhóm máu O [40] Nghiên cứu Michael Sgro 367 trẻ sơ sinh vàng da có nồng độ bilirubin máu > 425 µmol/l Canada từ năm 2002 đến 2004 có 48 trẻ vàng da xác định bất đồng nhóm máu OAB có đến 66,7% trẻ sinh từ mẹ có nhóm máu O [73] Nghiên cứu Nguyễn Bích Hồng 118 trẻ sơ sinh vàng da phải thay máu Bệnh viện Nhi Trung Uơng từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2014 cho thấy mẹ có nhóm máu O chiếm đến 79,6% [9] Như kết nghiên cứu gần tương đồng với nghiên cứu tác giả Những bà mẹ có nhóm máu O có nguy vàng da cao mẹ có kháng thể kháng hồng cầu mang nhóm máu khác, có nguy bất đồng nhóm máu mẹ cao mẹ mang nhóm máu O có kháng thể chiếm ưu IgG, có khả xuyên qua màng thai, làm tăng nguy vàng da [40] Tuy nhiên, nhóm máu O cộng đồng người Việt Nam chiếm tỉ lệ cao (42,1%) nên yếu tố ảnh hưởng đến kết thống kê Do cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để xác định rõ mối quan hệ nhóm máu O người mẹ với vàng da sơ sinh 4.1.4 Đặc điểm tiền sử sản khoa mẹ vàng da sơ sinh trẻ Về tiền sử bệnh mẹ trình mang thai: Kết bảng 3.2 cho thấy hầu hết bà mẹ mang thai khỏe mạnh (73%), có 4,8% tăng huyết áp thai kì, 12,7% đái tháo đường, 14,3% bệnh khác (basedow, suy giáp, nhiễm trùng) Có số nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh bà mẹ bị đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh tuyến giáp, nhiễm trùng đường tiết niệu thuộc nhóm có nguy cao vàng da Nghiên cứu Boskabadi cộng thực 2796 trẻ sơ sinh đủ tháng từ đến 29 ngày tuổi năm 2003 đến năm 2011 Iran có 1146 (41%) vàng da, trẻ sơ sinh có tiền sử mắc yếu tố ảnh hưởng mẹ bao gồm tăng huyết áp (4,7%), tiểu đường (2,78%), nhiễm trùng đường tiết niệu (0,8%) [24] Nghiên cứu R Keren 899 trẻ sơ sinh Hoa Kỳ tỉ lệ vàng da sơ sinh bà mẹ mắc bệnh tiểu đường cao gấp 2,3 lần so với nhóm đối chứng, tỉ lệ bà mẹ mắc tăng huyết áp cao gấp 1,6 lần so với nhóm đối chứng [42] Các tác giả cho trẻ sơ sinh có mẹ bị đái tháo đường có nguy bị vàng da số nguyên nhân sau: sinh non, bệnh đa hồng cầu, Macrosomia, tăng tuần hoàn ruột gan [51] Với trẻ có mẹ bị tăng huyết áp, tăng huyết áp yếu tố quan trọng sinh non Ngồi ra, tác giả cịn cho việc điều trị 40 magiê sulfat dẫn đến việc cho bú hiệu làm chậm nhu động đường tiêu hóa trẻ sơ sinh dẫn đến gia tăng chu trình ruột gan Tuy nhiên có nghiên cứu cho thấy đái tháo đường thai kì tăng huyết áp mẹ không liên quan đến chứng tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh Nghiên cứu Mojtahedi 207 trẻ sơ sinh (< 15 ngày) bị tăng bilirubin máu (> 15 mg/dL) Iran từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2016, có 41 trẻ sơ sinh có mẹ đái tháo đường thai kỳ, nhóm trẻ sơ sinh có nồng độ bilirubin khác khơng có khác biệt đáng kể đái tháo đường thai kỳ (p = 0,5) [55] Nghiên cứu đối chứng Thanomsingh 147 trẻ sơ sinh khỏe mạnh với tuổi thai ≥ 35 tuần trọng lượng thể ≥ 2000 gam vàng da cần chiếu đèn 147 trẻ nhóm chứng có tuổi thai cân nặng Thái Lan từ tháng năm 2015 đến tháng 12 năm 2016 cho thấy mẹ mắc đái tháo đường tăng huyết áp thai kỳ khơng có mối liên quan với vàng da sơ sinh [80] Có lẽ lý cho khác biệt mối liên quan bệnh thai kỳ mẹ đến vàng da nghiên cứu khác khác biệt loại nghiên cứu cỡ mẫu Cần có nghiên cứu sâu để làm rõ vai trò bệnh người mẹ phát triển chứng tăng bilirubin máu Về số lần mang thai: Kết bảng 3.2 cho thấy nửa mang thai sinh lần đầu (chiếm 63,5%) Nghiên cứu Chawla 462 trẻ sơ sinh khỏe mạnh có thai ≥ 35 tuần cân nặng sinh ≥ 2000 gam Ấn Độ, có 65 trẻ ghi nhận có vàng da, bà mẹ mang thai lần có nguy vàng da trẻ gấp 2,1 lần, khoảng tin cậy 95% [27] Nghiên cứu Mikael Norman cộng 1.261.948 trẻ sơ sinh Thụy Điển từ năm 1999 đến 2012 có 1,9% trẻ sơ sinh chẩn đoán tăng bilirubin máu gián tiếp, yếu tố nguy tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh có yếu tố mẹ mang thai lần đầu (OR = 2,06) [61] Nghiên cứu Carolyn G Scrafford 18.985 trẻ sơ sinh sinh Nam Nepal từ tháng năm 2003 đến tháng năm 2006 cho kết bà mẹ có ≥ đứa trẻ sinh trước có khả sinh bị vàng da [72] Có thể đứa trẻ gia đình bị vàng da sơ sinh gặp thường xun gia đình thiếu kinh nghiệm chăm sóc em bé, đặc biệt cho bú không đủ [51] Về phương thức sinh: Kết bảng 3.2 3.4 cho thấy tỉ lệ sinh thường sinh mổ khơng có khác biệt (sinh thường: 50,8%, sinh mổ: 49,2%), nồng độ bilirubin trung bình cao trẻ sơ sinh sinh qua đường âm đạo (325,9 ± 56,1 µmol/l) so với trường hợp sinh mổ (16,1 ± 3,9 µmol/l) nhiên khơng có 41 ý nghĩa thống kê (p = 0,687) Nghiên cứu Najib cộng 170 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp điều trị Bệnh viện Namazi, Iran từ tháng năm 2009 đến tháng năm 2010 có 73,5% trẻ sinh thường (p = 0,027) [59] Nghiên cứu Ehsan Garosi 255 trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da không rõ nguyên nhân Bệnh viện Qazvin-Iran từ tháng đến tháng năm 2014 cho thấy nồng độ bilirubin trung bình cao đáng kể trẻ sơ sinh sinh qua đường âm đạo (17,3 ± 3,5 mg/dL), so với trường hợp sinh mổ (16,1 ± 3,9 mg/dL) (p = 0,02) [31] Các tác giả cho sử dụng giác hút, bướu huyết sử dụng oxytocin sinh đường âm đạo yếu tố làm tăng bilirubin máu trẻ Trên thực tế, oxytocin ảnh hưởng trực tiếp đến q trình chuyển hóa bilirubin Oxytocin với tác dụng giảm áp suất thẩm thấu gây giữ nước tế bào hồng cầu trẻ sơ sinh làm giảm khả thay đổi tế bào Oxytocin làm tăng ly giải hồng cầu qua mạch máu, dẫn đến tăng bilirubin máu Ngược lại, có nhiều nghiên cứu khơng tìm thấy mối liên quan đáng kể vàng da sơ sinh phương thức sinh nở Nghiên cứu Sharifizad cộng nhóm gồm 114 phụ nữ khỏe mạnh sinh mổ trẻ sơ sinh họ so sánh với nhóm tương tự khác gồm 132 phụ nữ sinh thường Tehran năm 2009 cho thấy khơng có mối liên quan đáng kể [75] Nghiên cứu Boskabadi trẻ sơ sinh vàng da vô chia thành nhóm sinh thường sinh mổ Bệnh viện Ghaem, Iran từ năm 2002 2009 cho kết nồng độ bilirubin trung bình huyết 21,3 ± 4,2 mg/dL nhóm sinh thường 20,7 ± 4,4 mg/dL nhóm mổ lấy thai nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) [23] Các kết mâu thuẫn phụ thuộc vào loại nghiên cứu, khác biệt biến chọn, cỡ mẫu điều kiện nơi nghiên cứu ảnh hưởng đến phân tích liệu Về số sinh lần này: Kết bảng 3.2 cho thấy hầu hết đơn thai (chiếm 95,2%) Đa thai báo cáo có liên quan đến tăng bilirubin máu số nghiên cứu Nghiên cứu Olusanya 351 trẻ sơ sinh vàng da Nigeria từ năm 2005 đến năm 2007 cho thấy trẻ sơ sinh sinh thai kỳ đa thai có nguy vàng da cao gấp 2,03 lần so với trẻ sinh thai kỳ đơn thai nhóm cần chiếu đèn 1,38 lần nhóm cần thay máu, độ tin cậy 95% [62] Ở cặp song sinh có yếu tố di truyền yếu tố môi trường, việc giảm cân yếu tố nguy nồng độ bilirubin cao trường hợp Tác giả cho nguyên nhân bà mẹ không cho bú đủ lượng calo cần thiết cho cặp 42 song sinh, làm sụt cân, tăng chu trình ruột gan dẫn đến tăng bilirubin máu Các tác giả khuyến nghị cần có giải pháp tư vấn giáo dục ni sữa mẹ chặt chẽ cho trường hợp đa thai Đa thai làm tăng tỉ lệ sinh non trẻ nhẹ cân, tăng khả bị ngạt sinh tăng nguy bị vàng da sơ sinh Số lượng sinh ≥ thai kì lần nghiên cứu tơi thấp (N = 3), làm giảm sức mạnh thống kê việc xác định mối liên quan đa thai vàng da trẻ sơ sinh 4.1.5 Đặc điểm tiền sử sinh trước có vàng da Kết bảng 3.2 cho thấy nửa sinh lần đầu (63,5%), tiền sử sinh trước có vàng da 13 trẻ chiếm 56,5% số bà mẹ có từ trở lên, chiếm 20,6% tổng số trẻ nghiên cứu Nghiên cứu Najib cộng 170 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp điều trị Bệnh viện Namazi, Iran từ tháng năm 2009 đến tháng năm 2010 có 27,9% trẻ có tiền sử vàng da anh chị em họ (p = 0,006) [59] Nghiên cứu Seyedeh-Zohreh Jalali cộng 126 trẻ sơ sinh nhập viện vàng da khoảng thời gian từ ngày tháng năm 2011 đến ngày 30 tháng năm 2012 Bệnh viện Đại học Khoa học Y khoa Guilan, Iran có 14 trẻ có tiền sử vàng da anh chị em, chiếm tỉ lệ 11,1% (p = 0,001) [39] Nghiên cứu Agrawal cộng 77 trẻ sơ sinh ≥ 35 tuần thai với nồng độ bilirubin huyết ≥ 18 mg/dL Ấn Độ năm 2007 cho thấy tiền sử bệnh vàng da anh chị em cần điều trị quang tuyến (OR = 12,6; 95% CI, 1.1-141.6) yếu tố nguy độc lập nồng độ bilirubin ≥ 18 mg/dL [16] Mối quan hệ phản ánh lặp lại vàng da nguyên nhân di truyền bất đồng nhóm máu ABO, Rh tiếp xúc với số yếu tố môi trường bên cạnh tảng di truyền chung (bú mẹ, tuổi thai thấp số yếu tố khác) Trong yếu tố di truyền đóng vai trị then chốt Nghiên cứu Katz cộng năm 1982 cho thấy tỉ lệ tái phát bệnh tan máu bất đồng nhóm máu ABO cao (88%) trẻ có nhóm máu với anh chị em ruột, gần 2/3 số cần điều trị Phù hợp với giả thuyết này, nghiên cứu Ebbesen & Mortensen 77 cặp sinh đơi khỏe mạnh giới tính với tuổi thai ≥ 250 ngày có nguồn gốc Bắc Âu năm 2003 cho thấy nồng độ bilirubin máu cao cặp song sinh trứng so với cặp song sinh khác trứng kiểm soát yếu tố gây tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh [17] Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh (NICE) đưa tiền sử anh chị em vàng da vào yếu tố nguy vàng da sơ sinh [30, 66] 43 4.1.6 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo độ tuổi phát vàng da tuổi nhập viện Bảng 3.1 biểu đồ 3.2 cho thấy tuổi phát vàng da trung bình 3,3 ± 1,9 ngày, tuổi nhập viện trung bình 5,1 ± 5,4 ngày Phần lớn phát vàng da ngày đời (71,4%) Tuổi nhập viện vàng da hầu hết từ ngày tuổi trở lên (73%), nửa thuộc độ tuổi từ đến ngày (52,4%); cao ngày tuổi (chiếm 27%) Nghiên cứu Ali Bulbul 1335 trẻ sơ sinh ≥ 35 tuần tuổi thai điều trị liệu pháp quang học 10 năm từ năm 2000 đến năm 2009 Thổ Nhĩ Kỳ, tuổi phát vàng da trung bình 3,5 ± 2,38 ngày (từ đến 26 ngày tuổi), tuổi nhập viện trung bình 5,3 ± 3,7 ngày (từ đến 28 ngày tuổi) [25] Nghiên cứu Mosayebi 128 trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da cần chiếu đèn Terhan từ năm 2012 đến năm 2014 tuổi nhập viện trung bình 5,7 ± 2,9 ngày [56] Như kết nghiên cứu tương tự tác giả Điều phù hợp với tiến triển tự nhiên vàng da sinh lý thường đạt đỉnh điểm từ ngày đến ngày trở lại bình thường từ ngày thứ 10 sau sinh Phần thú vị khác nghiên cứu dù bà mẹ nhận thấy vàng da trẻ sơ sinh vào ngày thứ hai thứ ba đời, nhiên hầu hết trẻ sơ sinh đến bệnh viện vào ngày thứ năm Vì lý này, gia đình phải thông báo bệnh vàng da biến chứng trước xuất viện phải cho biết tầm quan trọng việc nhập viện sớm nhận thấy vàng da Kết có ý nghĩa lớn việc tư vấn cho bà mẹ việc theo dõi màu da trẻ sơ sinh vòng 24 sau sinh 48 để phát sớm vàng da để điều trị kịp thời, tránh bỏ sót dẫn đến hậu đáng tiếc ảnh hưởng đến tương lai trẻ Đặc biệt trẻ sinh thường phần lớn xuất viện lúc ngày tuổi, khơng nhân viên y tế theo dõi sau 72 tuổi Việc giáo dục, tư vấn cách xác định vàng da cách xác trước nguy tăng bilirubin máu xuất viện cho bà mẹ cần thiết Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) khuyến cáo trẻ sơ sinh xuất viện vòng 48 nên tái khám sau - ngày để phát vàng da đáng kể vấn đề khác [66] 44 4.1.7 Đặc điểm dinh dưỡng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn Nghiên cứu cho thấy phần lớn trẻ bú mẹ hoàn toàn (chiếm 63,5%), 31,7% trẻ có sử dụng sữa trùng, 9,5% trẻ có sử dụng sữa cơng thức Có nhiều nghiên cứu cho thấy liên quan bú mẹ vàng da trẻ sơ sinh sau Chương trình sáng kiến bệnh viện thân thiện với trẻ em (viết tắt BFHI) Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Quỹ Nhi đồng Liên hiệp quốc (UNICEF) đời vào năm 1992 Ấn Độ có đẩy mạnh chương trình ni hồn tồn sữa mẹ [65] Nghiên cứu củaYi-Ying Lin 1273 trẻ sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh sinh trước sau chương trình BFHI triển khai vào tháng năm 2000 Đài Loan (từ tháng năm 1999 đến tháng 12 năm 2000) cho thấy tỉ lệ tăng bilirubin máu trẻ sơ sinh sinh sau chương trình BFHI tăng từ 10,88% lên 23,77%, ngồi tỉ lệ sụt cân, điều trị quang trị liệu tăng đáng kể (p < 0,001) [85] Nghiên cứu Jacanna Bertini 528 trẻ sơ sinh vàng da Bệnh viện Đại học Florence, Italia từ năm 1997 đến năm 1998 cho thấy có nhóm trẻ bú mẹ bú mẹ có bổ sung sữa ngồi có nồng độ bilirubin huyết cao so với trẻ bú bình (14,4 ± 2,9 mg/dL, 14,1 ± 3,1 mg/dL so với 11,0 ± 4,5 mg/dL; p < 0,05) [19] Lý giải cho vấn đề này, tác giả cho bà mẹ cho bú không cách, tư bú tần suất bú chưa phù hợp nên làm giảm lượng sữa tiết lượng sữa cung cấp cho trẻ khơng đủ Do đó, trẻ sơ sinh bú mẹ nhận lượng calo trẻ bú bình Giảm lượng calo có liên quan đến việc giải phóng acid béo cạnh tranh với bilirubin việc liên hợp, ngăn ngừa chuyển đổi bilirubin gián tiếp thành bilirubin trực tiếp làm tăng nồng độ bilirubin gián tiếp huyết Kết tăng đáng kể nồng độ bilirubin máu vàng da Vì thế, Viện nghiên cứu sữa mẹ (Academy of Breastfeeding Medicine ABM) năm 2010 có hướng dẫn sửa đổi việc thực hành quản lý chương trình ni sữa mẹ, bao gồm tiếp xúc da kề da sau sinh, hỗ trợ theo dõi chặt chẽ cách mẹ cho trẻ bú ngày đầu sau sinh [67] Các nghiên cứu sau cho thấy rõ hiệu cho bú sữa mẹ Nghiên cứu Hassan Zakerihamidi 634 trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp Iran năm 2016 cho thấy mức độ bilirubin huyết trung bình trẻ sơ sinh với ≤ lần cho bú ngày (19 mg/dL) cao so với trẻ sơ sinh với > lần cho bú ngày (16 ml/dL) [35] Nghiên cứu hồi cứu Hudson Nam Carolina 956 trẻ sơ sinh khỏe mạnh, đủ tháng từ tháng đến tháng năm 2011 (trước thực chương trình BFHI) 45 1.131 trẻ sơ sinh kỳ năm 2013 (sau thực chương trình BFHI) cho thấy trẻ sơ sinh sinh sau thực BFHI có khả phát triển chứng vàng da tăng bilirubin (20,3% so với 6,98%, p < 0,001, khoảng tin cậy 95%) giảm tỉ lệ điều trị liệu pháp quang học (5,75% so với 1,95%, khoảng tin cậy 95%) [37] 4.1.8 Đặc điểm tiền sử sau sinh Trong 63 trường hợp, có trường hợp trẻ sau sinh có hồi sức với bóng mặt nạ (chiếm 3,2%); trường hợp chậm phân su (chiếm 7,9%); trường hợp nhiễm trùng cần dùng kháng sinh (chiếm 6,4%) Nhiều nghiên cứu cho thấy ngạt chậm phân su yếu tố nguy vàng da sơ sinh Nghiên cứu Sudha Menon Nadia Amanullah 62 trẻ bị vàng da sơ sinh 124 trẻ sơ sinh liên tiếp không bị vàng da làm đối chứng Ấn Độ, ngạt sinh nhóm bệnh (29%) có tỉ lệ cao nhóm chứng (2,4%), p = 0,0001, tỉ số OR = 16,5 (khoảng tin cậy 95%) [53] Nghiên cứu Srinivas Murki 64 trẻ đủ tháng có nồng độ bilirubin huyết ≥ 18 mg/dL nhập viện khơng có chứng tan máu Ấn Độ cho thấy ngạt sinh yếu tố nguy quan trọng xuất kernicterus trẻ đủ tháng bị vàng da không tan máu [58] Ngạt trẻ sơ sinh ức chế hoạt động uridine diphosphate glucuronyltransferase (UDPGT) gan, làm tăng mức độ bilirubin không liên hợp Nghiên cứu Chawla năm 2009 462 trẻ sơ sinh ≥ 35 tuần tuổi thai cân nặng lúc sinh ≥ 2000 gam Ấn Độ cho thấy chậm phân su yếu tố nguy vàng da tăng bilirubin [27] Vì phân su chứa bilirubin, việc trì hỗn phân su với thiếu vi khuẩn đường ruột làm suy giảm bilirubin thành urobilinogen góp phần gây tăng bilirubin máu cách tăng lưu thông đường ruột Chậm bắt đầu cho bú vấn đề kỹ thuật điều dưỡng gây tình trạng thiếu sữa mẹ làm tăng nguy tăng bilirubin máu [17, 76] Nghiên cứu tơi có cỡ mẫu nhỏ nên khơng xác định mối liên quan đặc điểm thời kỳ chu sinh với chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 4.1.9 Đặc điểm lâm sàng khác Có trường hợp tổng số 63 trường hợp nghiên cứu có tình trạng nhiễm trùng cần dùng đến kháng sinh (chiếm 6,4%) Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm trùng yếu tố nguy vàng da sơ sinh Nhiễm trùng huyết khiến trẻ bị 46 vàng da nặng kết hợp phá hủy mức tế bào hồng cầu rối loạn chức tế bào gan [17] Dữ liệu Olusanya cộng tổng hợp từ nhiều nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh chẩn đoán nhiễm trùng huyết yếu tố nguy tăng bilirubin máu nặng so với trẻ sơ sinh (tỉ số OR = 9,15, khoảng tin cậy 95%, p < 0,0001) [86] Trong 63 trường hợp, có trường hợp có bướu huyết thanh, trường hợp có bướu máu, trường hợp có xuất huyết da, khơng ghi nhận trường hợp xuất huyết não Chấn thương sinh dẫn đến xuất huyết da, bướu huyết chảy máu quan khác Sự hấp thu lượng máu dẫn đến vàng da nặng trẻ sơ sinh Trong nghiên cứu Zarrinkoub Beigi 2096 trẻ sơ sinh sinh năm, có 122 (5,8%) bị vàng da vịng 24 đầu sau sinh, bướu huyết sau sinh báo cáo yếu tố nguy [87] Nghiên cứu Jinfen Han cộng 412 trường hợp trẻ vàng da tăng bilirubin Trung Quốc từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2013, yếu tố chu sinh có bầm tím bướu huyết có liên quan mật thiết đến chứng tăng bilirubin trẻ sơ sinh (p = 0,041) [34] Nghiên cứu Newman cộng 51.387 trẻ sơ sinh ≥ 36 tuần tuổi thai cân nặng ≥ 2000 gam cho kết tương tự, bầm tím tăng nguy vàng da gấp lần, bướu huyết tăng nguy vàng da gấp 3,3 lần [60] Nghiên cứu tơi có cỡ mẫu nhỏ nên không xác định mối liên quan đặc điểm với chứng vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh 4.2 Đặc điểm nồng độ bilirubin nhóm đối tượng nghiên cứu 4.2.1 Tương quan đặc điểm lâm sàng vàng da nồng độ bilirubin lúc nhập viện Kết nghiên cứu bảng 3.6 cho thấy có tương quan thuận mức độ vàng da với nồng độ bilirubin máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm vàng da vùng nhóm vàng da vàng với p = 0,005 Số trẻ có mức vàng da vùng nghiên cứu tơi (N = 5) nên làm giảm sức mạnh thống kê tương quan với nhóm vàng da vùng vùng (p > 0,05) Nghiên cứu Riskin cộng 283 trẻ sơ sinh bị vàng da trước xuất viện vào ngày tuổi thứ cho thấy việc xác định vàng da bác sĩ sơ sinh dự đoán nồng độ bilirubin huyết dựa thang đo Kramer có mối tương quan cao với tổng nồng độ bilirubin huyết với hệ số tương quan Pearson = 0,682 (p < 0,001) [69] Các tác giả cho đánh giá 47 lâm sàng vàng da bác sĩ có kinh nghiệm phương pháp đáng tin cậy để đánh giá trẻ sơ sinh mắc bệnh vàng da tăng bilirubin máu việc xét nghiệm huyết cần thiết trẻ sơ sinh bị vàng da nghiêm trọng Nghiên cứu Hatzenbuehler 976 trẻ sơ sinh < 60 ngày tuổi khám đánh giá vàng da nhân viên chăm sóc sức khỏe ban đầu bác sĩ phịng khám chăm sóc sức khỏe ban đầu Pakistans từ tháng năm 2004 đến tháng năm 2005 có 143 trẻ làm xét nghiệm nồng độ bilirubin máu Kết cho thấy nhân viên chăm sóc sức khỏe ban đầu xác định trẻ sơ sinh từ đến 20 ngày tuổi bị tăng bilirubin máu ≥ 260 µmol/l với độ nhạy 83,3% độ đặc hiệu 50,5%; trẻ sơ sinh từ đến ngày tuổi xác định với độ nhạy 76,2% độ đặc hiệu 60,7% Các bác sĩ xác định trẻ sơ sinh từ đến 20 ngày bị tăng bilirubim máu ≥ 260 mol/l với độ nhạy 51,4% độ đặc hiệu 90,7%, trẻ sơ sinh từ đến ngày với độ nhạy 50% độ đặc hiệu 88,5% Đánh giá nhân viên chăm sóc sức khỏe ban đầu bác sĩ cho thấy có đồng Nhân viên chăm sóc sức khỏe ban đầu xác định trẻ sơ sinh tăng bilirubin máu với độ nhạy cao [36] Với huấn luyện giám sát thích hợp, đánh giá họ hạn chế biến chứng trẻ sơ sinh tăng bilirubin máu sở có nguồn lực thấp nước phát triển Như vậy, nghiên cứu cho thấy nhân viên y tế tuyến sở đào tạo đánh giá lâm sàng bệnh vàng da thang điểm Kramer có khả cải thiện việc xác định trẻ sơ sinh có nguy bị hậu nặng chứng tăng bilirubin máu Đó phương pháp an tồn, khơng xâm lấn khơng phí 4.2.2 Liên quan nồng độ bilirubin máu trước điều trị thời gian chiếu đèn Kết bảng 3.7 cho thấy trẻ có nồng độ bilirubin máu ≥ 340 µmol/l có thời gian chiếu đèn trung bình dài trẻ có nồng độ bilirubin máu < 340 µmol/l Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,012) Nghiên cứu Jährig K cộng hiệu liệu pháp chiếu đèn năm 1982 cho thấy mức độ bilirubin sau điều trị quang phụ thuộc theo cấp số nhân nồng độ bilirubin ban đầu [38] Nghiên cứu Đào Minh Tuyết 141 trẻ sơ sinh vàng da cần chiếu đèn Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên từ 01/2009 đến 06/2009, trẻ có nồng độ bilirubin máu ≥ 340 µmol/l có thời gian chiếu đèn trung bình 4,2 ± 1,6 ngày, dài trẻ có nồng độ bilirubin máu < 340 µmol/l (3,5 ± 1,1 ngày) với p < 0,05 [13] Như vậy, kết nghiên cứu 48 phù hợp với kết tác giả Việc phát sớm vàng da tăng bilirubin tự trẻ sơ sinh nồng độ bilirubin máu cịn mức thấp kết điều trị hiệu 49 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 63 bệnh nhân sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da tăng bilirubin gián tiếp có định chiếu đèn Khoa Nhi Sơ Sinh – Bệnh viện Phụ Sản – Nhi Đà Nẵng Tôi rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn - Hầu hết bà mẹ khơng mắc bệnh q trình mang thai (73%), có 4,8% tăng huyết áp, 12,7% đái tháo đường, 14,3% mắc bệnh khác - Mẹ có nhóm máu O chiếm tỉ lệ cao (chiếm 48,3%) - Hơn nửa sinh lần đầu (63,5%), tiền sử sinh trước có vàng da 13 trẻ chiếm 56,5% số bà mẹ có từ trở lên - Tuổi phát vàng da trung bình 3,3 ± 1,9 ngày, phần lớn phát ngày (chiếm 71,4%), 23,6% phát sau ngày tuổi - Tuổi nhập viện trung bình 5,1 ± 5,4 ngày, phần lớn ngày tuổi trở lên (chiếm 73%) - Trẻ bú mẹ hồn tồn chiếm 63,5%, có 31,7% trẻ có sử dụng sữa trùng có 9,5% trẻ có sử dụng sữa công thức - 92% trẻ vàng da đến vùng vùng theo phân độ vàng da Kramer, vùng chiếm 44,4%, vùng chiếm 47,6% - Hầu hết trẻ chưa có biểu tổn thương não, có trường hợp có dấu hiệu bú (chiếm 1,6%) Đặc điểm nồng độ bilirubin trẻ sơ sinh 35 tuần tuổi thai vàng da cần chiếu đèn - Có tương quan mức độ vàng da lâm sàng theo thang điểm Kramer nồng độ bilirubin máu - Thời gian chiếu đèn trung bình 2,3 ± 1,1 ngày - Những trẻ có nồng độ bilirubin máu ≥ 340 µmol/l có thời gian chiếu đèn trung bình dài trẻ có nồng độ bilirubin máu < 340 µmol/l 50 KIẾN NGHỊ Tất phụ nữ mang thai nên xét nghiệm nhóm máu ABO Rhesus trước sinh Nếu máu mẹ nhóm O, Rh – cần sàng lọc xét nghiệm bilirubin máu dây rốn trẻ sinh Sàng lọc xét nghiệm bilirubin máu cho tất trẻ có tiền sử anh chị em bị vàng da sơ sinh mẹ mắc bệnh thai kỳ (đái tháo đường, tăng huyết áp, nhiễm trùng, bệnh tuyến giáp) Tập huấn sử dụng bảng phân độ vàng da Kramer tất sở chăm sóc y tế để chẩn đốn mức độ vàng da hướng dẫn cho điều trị, đặc biệt dễ sử dụng cho sở chưa có khả làm xét nghiệm bilirubin máu chưa có đèn chiếu vàng da để thực chuyển tuyến Tất bệnh viện nên cung cấp thông tin văn lời cho cha mẹ thời điểm xuất viện, bao gồm giải thích mức độ nguy hiểm vàng da trẻ sơ sinh cách theo dõi trẻ sơ sinh bị vàng da Chương trình ni hồn tồn sữa cần thực cách hoàn thiện hơn, việc giáo dục tư vấn từ giai đoạn tiền sản, bác sĩ lâm sàng y tá chăm sóc phụ nữ cho bú trẻ sơ sinh phải thúc đẩy hỗ trợ ni hồn tồn sữa mẹ cho trẻ bú đến 12 lần ngày ngày đầu cách nhận biết dấu hiệu đòi bú sớm trẻ Các sở y tế cần trang bị đầy đủ đèn chiếu để giải hiệu vàng da tăng bilirubin tự trẻ sơ sinh, giảm tỉ lệ thay máu di chứng nặng nề vàng da nặng 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: [1] Nguyễn Quang Anh "Hội chứng vàng da trẻ sơ sinh", VietNam e-Heathy Netword [2] Bệnh viện Phụ sản - Nhi Đà Nẵng, "Phác đồ vàng da sơ sinh" [3] Bộ y tế ""Vàng da sơ sinh - phác đồ Bộ y tế"", NXB Y học [4] Chính phủ Việt Nam (2020), "Mất cân giới tính sinh mức nghiêm trọng", Ban tuyên giáo Trung ương [5] Võ Hữu Đức (2010), "Mơ hình bệnh tật sơ sinh trạng đơn nguyên sơ sinh Khoa Nhi - Bệnh viện đa khoa Tiền Giang năm 2009", Y học TP.Hồ Chí Minh, 14(4), tr 140-145 [6] Võ Hữu Đức (2015), "Mơ hình bệnh tật, tử vong ngun nhân chuyển viện trẻ sơ sinh Bệnh viện đa khoa Tiền Giang năm 2013-2014", Y học TP.Hồ Chí Minh, 189(3), tr 35-41 [7] Khu Thị Khánh Dung (2016), "Vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh", Nhà xuất y học Hà Nội, tr 169-176 [8] Phan Diệp Thùy Dương (2011), "Đặc điểm biến chứng trường hợp vàng da sơ sinh thay máu Bệnh viện Nhi Đồng II năm 2010", Y học TP.Hồ Chí Minh, 15(3), tr 136-139 [9] Nguyễn Bích Hồng (2009), "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá phát triển trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu"", Đại học Y Hà Nội [10] Huỳnh Thanh Phượng &Lâm Thị Mỹ (2006), "Đặc điểm vàng da tăng bilirubin gián tiếp Khoa Sơ sinh - Bệnh viện Bạc Liêu từ 7/2004 đến 5/2005", Y học TP.Hồ Chí Minh, 10(1), tr 54-58 [11] Hồng Thị Minh Trí (2017), "Vàng da trẻ sơ sinh", Nhà xuất Đại học Huế, Huế, tr 269-291 [12] Phạm Thị Xuân Tú (2013), "Vàng da tăng bilirubin gián tiếp trẻ sơ sinh", Nhà xuất Y học, Hà Nội, [13] Đào Minh Tuyết (2009), "Luận văn Đánh giá kết điều trị vàng da tăng bilirubin tự trẻ sơ sinh liệu pháp ánh sáng khoa nhi bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên ", Đại học y dược Thái Nguyên Tiếng Anh: [14] Taher Abdel-Aziz, Naglaa Azab, Mossad Odah &IM El-deen (2014), "Factors and assays identifying babies at riskto develop significant hyperbilirubinemia", International Journal of Innovative Research in 52 Science, Engineering and Technology, 3(2), pp 9804-9809 [15] P Adoba &R K D Ephraim (2018), "Knowledge Level and Determinants of Neonatal Jaundice: A Cross-Sectional Study in the Effutu Municipality of Ghana", International Journal of Pediatrics, pp 1-9 [16] S K Agrawal, P Kumar, R Rathi, N Sharma, R Das, R Prasad &A Narang (2009), "UGT1A1 gene polymorphisms in North Indian neonates presenting with unconjugated hyperbilirubinemia", Pediatric Research, 65(6), pp 675-80 [17] Ashima Madan, James R MacMahon &David K Stevenson (2019), "Avery's Diseases of the Newborn E-Book", pp 1229-1253 [18] Asa Unnur Bergmann &Thordur Thorkelsson (2020), "Incidence and risk factors for severe hyperbilirubinemia in term neonates", Laeknabladid, 106(3), pp 139-143 [19] G Bertini, C Dani, M Tronchin &F F Rubaltelli (2001), "Is breastfeeding really favoring early neonatal jaundice?", Pediatrics, 107(3), pp E41 [20] V K Bhutani (2011), "Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation", Pediatrics, 128(4), pp 1046-52 [21] V K Bhutani &L Johnson (2006), "Kernicterus in late preterm infants cared for as term healthy infants", Seminars in Perinatology, 30(2), pp 89-97 [22] V K Bhutani, A Zipursky, H Blencowe, R Khanna, M Sgro, F Ebbesen, J Bell, R Mori, T M Slusher, N Fahmy, V K Paul, L Du, A A Okolo, M F de Almeida, B O Olusanya, P Kumar, S Cousens &J E Lawn (2013), "Neonatal hyperbilirubinemia and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels", Pediatric Research, 74(1), pp 86-100 [23] Hasan Boskabadi &Maryam Navaei (2011), "Relationship between delivery type and jaundice severity among newborns referred to Ghaem Hospital within a 6-year period in Mashhad", The Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility, 14(4), pp 15-21 [24] Hasan Boskabadi, Maryam Zakeri Hamidi &Masoumeh Goudarzi (2012), "Investigating the effect of maternal risk factors in incidence of neonatal jaundice", The Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility, 15(34), pp 1-6 [25] A Bulbul, N Cayonu, M E Sanli &S Uslu (2014), "Evaluation of risk factors for development of severe hyperbilirubinemia in term and near term infants in Turkey", Pakistan Journal Medical Sciences, 30(5), pp 1113-8 [26] A E Burgos, V J Flaherman &T B Newman (2012), "Screening and 53 follow-up for neonatal hyperbilirubinemia: a review", Clinical Pediatrics 51(1), pp 7-16 [27] D Chawla, S Jain, S Dhir &S Rani (2012), "Risk assessment strategy for prediction of pathological hyperbilirubinemia in neonates", Indian Journal Pediatrics, 79(2), pp 198-201 [28] A D Chowdhury, M H Hussey &D B Shortland (2007), "Critical overview of the management of neonatal jaundice in the UK", Public Health, 121(2), pp 137-43 [29] A E Darcy (2009), "Complications of the late preterm infant", The Journal of Perinatal & Neonatal Nursing, 23(1), pp 78-86 [30] The National Institute for Health and Care Excellence, "Neonatal Juandice" [31] Ehsan Garosi, Fatemeh Mohammadi &Fatemeh Ranjkesh (2016), "The relationship between neonatal jaundice and maternal and neonatal factors", Iranian Journal of Neonatology IJN, 7(1), pp 37-40 [32] Susan M Gilmour (2004), "Prolonged neonatal jaundice: When to worry and what to do", Paediatrics & child health, 9(10), pp 700-704 [33] Ngo H.T (2017), "The Characteristics of unconjugated jaundice in the department of neonatology, Da Nang women add children’s hospital", Da Nang women add children’s hospital [34] Jinfen Han, Xuegong Liu &Fengjuan Zhang (2017), "Effect of the early intervention on neonate with hyperbilirubinemia and perinatal factors", Biomedical Research 28(1) [35] B Hassan &M Zakerihamidi (2018), "The correlation between frequency and duration of breastfeeding and the severity of neonatal hyperbilirubinemia", The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 31(4), pp 457-463 [36] L Hatzenbuehler, A K Zaidi, S Sundar, S Sultana, F Abbasi, A Rizvi &G L Darmstadt (2010), "Validity of neonatal jaundice evaluation by primary health-care workers and physicians in Karachi, Pakistan", Journal of Perinatology, 30(9), pp 616-21 [37] J A Hudson, E Charron, B Maple, M Krom, S F Heavner-Sullivan, R M Mayo, L Dickes &L Rennert (2020), "Baby-Friendly Hospital Initiative Is Associated with Lower Rates of Neonatal Hyperbilirubinemia", Breastfeeding Medicine, 15(3), pp 176-182 [38] K Jährig, D Jährig &P Meisel (1982), "Dependence of the efficiency of phototherapy on plasma bilirubin concentration", Acta Paediatrica Scandinavica, 71(2), pp 293-9 [39] Seyedeh-Zohreh Jalali, Amin Saeidinia &Seyyed Mohammad Poorabbas (2017), "Predictive factors of hyperbilirubinemia in newborns at University hospital in northern Iran", Indian Journal of Experimental Biology, 55(11), pp 756-760 54 [40] B K Kalakheti, R Singh, N K Bhatta, A Karki &N Baral (2009), "Risk of neonatal hyperbilirubinemia in babies born to 'O' positive mothers: a prospective cohort study", Kathmandu University Medical Journal 7(25), pp 11-5 [41] Zeinab A Kasemy, Wael A Bahbah, Sally M El Hefnawy &Safa H Alkalash (2020), "Prevalence of and mothers’ knowledge, attitude and practice towards glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency among neonates with jaundice: a cross-sectional study", British Medical Journal, 10(2), pp 1-8 [42] R Keren, V K Bhutani, X Luan, S Nihtianova, A Cnaan &J S Schwartz (2005), "Identifying newborns at risk of significant hyperbilirubinaemia: a comparison of two recommended approaches", Archives of Disease in Childhood, 90(4), pp 415-21 [43] S Ketsuwan, N Baiya, K Maelhacharoenporn &P Puapornpong (2017), "The Association of Breastfeeding Practices with Neonatal Jaundice", Journal of the Medical Association of Thailand, 100(3), pp 255-61 [44] Reenam S Khan, Diarmaid D Houlihan &Philip N Newsome (2015), "Investigation of jaundice", Medicine, 43(10), pp 573-576 [45] Kliegman R., Behrman R.E &Nelson W.E (2019), "Nelson textbook of pediatrics", Elsevier, Phialdelphia [46] L I Kramer (1969), "Advancement of dermal icterus in the jaundiced newborn", American Journal of Disease of Children, 118(3), pp 454-8 [47] Eyasu A Lake, Gerezgiher B Abera, Gedion A Azeze, Natnaeal A Gebeyew &Birhanu W Demissie (2019), "Magnitude of Neonatal Jaundice and Its Associated Factor in Neonatal Intensive Care Units of Mekelle City Public Hospitals, Northern Ethiopia", International Journal of Pediatrics, pp 1-9 [48] L T Le, J C Partridge, B H Tran, V T Le, T K Duong, H T Nguyen &T B Newman (2014), "Care practices and traditional beliefs related to neonatal jaundice in northern Vietnam: a population-based, cross-sectional descriptive study", BioMed Central Pediatrics, 14(264), pp 1-8 [49] A J Levi, Z Gatmaitan &I M Arias (1970), "Deficiency of hepatic organic anion-binding protein, impaired organic anion uptake by liver and "physiologic" jaundice in newborn monkeys", The New England journal of Medicine, 283(21), pp 1136-9 [50] M J Maisels, A Pathak, N M Nelson, D G Nathan &C A Smith (1971), "Endogenous production of carbon monoxide in normal and erythroblastotic newborn infants", The Journal of Clinical Investigation, 50(1), pp 1-8 [51] M Jeffrey Maisels (2005), "Avery's neonatology: pathophysiology & management of the newborn", Lippincott williams & Wilkins, 55 Philadelphia, United States, pp 768 - 846 [52] N V Mendez, J A Wharton, J L Leclerc, S L Blackburn, M V Douglas-Escobar, M D Weiss, C N Seubert &S Doré (2013), "Clinical Implications of Bilirubin-Associated Neuroprotection and Neurotoxicity", International Journal of Clinical Anesthesiology, 1(2), pp 1-5 [53] Sudha Menon &Nadia Amanullah (2017), "Maternal and neonatal determinants of neonatal jaundice–a case control study", Journal of Medical Science and clinical Research, 5(03), pp 19659-19665 [54] I Mesić, V Milas, M Medimurec &Z Rimar (2014), "Unconjugated pathological jaundice in newborns", Collegium Antropologicum, 38(1), pp 173-8 [55] S Y Mojtahedi, A Izadi, G Seirafi, L Khedmat &R Tavakolizadeh (2018), "Risk Factors Associated with Neonatal Jaundice: A CrossSectional Study from Iran", Open Access Macedonian Journal of Medicine Sciences, 6(8), pp 1387-1393 [56] Z Mosayebi, M Rahmani, S Behjati Ardakani, M Sheikh, M Shariat &G Rezaeizadeh (2016), "Evaluation of Serum Zinc Levels in Hyperbilirubinemic Neonates Before and After Phototherapy", Iranian Journal of Pediatrics, 26(3), e4146 [57] S Murki &P Kumar (2011), "Blood exchange transfusion for infants with severe neonatal hyperbilirubinemia", Seminars in Perinatology, 35(3), pp 175-84 [58] S Murki, P Kumar, S Majumdar, N Marwaha &A Narang (2001), "Risk factors for kernicterus in term babies with non-hemolytic jaundice", Indian Pediatrics, 38(7), pp 757-62 [59] K S Najib, F Saki, F Hemmati &S Inaloo (2013), "Incidence, risk factors and causes of severe neonatal hyperbilirubinemia in the South of iran (fars province)", Iranian Red Crescent Medical Journal, 15(3), pp 260-3 [60] T B Newman, B Xiong, V M Gonzales &G J Escobar (2000), "Prediction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia in a mature health maintenance organization", Archives of Pediatric & Adolescent Medicine, 154(11), pp 1140-7 [61] M Norman, K Åberg, K Holmsten, V Weibel &C Ekéus (2015), "Predicting Nonhemolytic Neonatal Hyperbilirubinemia", Pediatrics, 136(6), pp 1087-94 [62] B O Olusanya, A A Akande, A Emokpae &S A Olowe (2009), "Infants with severe neonatal jaundice in Lagos, Nigeria: incidence, correlates and hearing screening outcomes", Tropical Medicine & International Health, 14(3), pp 301-10 [63] B O Olusanya, S Teeple &N J Kassebaum (2018), "The Contribution 56 of Neonatal Jaundice to Global Child Mortality: Findings From the GBD 2016 Study", Pediatrics, 141(2), e20171471 [64] Dakoru Edoghotu Omekwe, M Duke George, Briseimo T Kennis, Benson Nana Fakuma, CC Evdence, EF Destiny, FE Seimiekumo &GIO Owoeye (2014), "Survey and management outcome of neonatal jaundice from a developing tertiary health centre, Southern Nigeria", IOSR Journal of Dental and Medical Sciences, 13(4), pp 35-39 [65] Worls Health Organization (2020), "Baby Friendly Hospital Initiative", Wikipedia [66] American Academy of Pediatrics (2004), "Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation", Pediatrics, 114(1), pp 297-316 [67] B L Philipp (2010), "ABM Clinical Protocol #7: Model Breastfeeding Policy (Revision 2010)", Breastfeeding Medicine, 5(4), pp 173-7 [68] Richard A Polin, Steven H Abman &William W Fox (2011), "Fetal and neonatal physiology", Elsevier health sciences, Philadelphia, pp 12911294 [69] A Riskin, A Kugelman, M Abend-Weinger, M Green, M Hemo &D Bader (2003), "In the eye of the beholder: how accurate is clinical estimation of jaundice in newborns?", Acta Paediatrica, 92(5), pp 5746 [70] A Robertson, W Karp &R Brodersen (1991), "Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology", Acta Paediatrica Scandinavica, 80(12), pp 1119-27 [71] S U Sarici, M A Serdar, A Korkmaz, G Erdem, O Oran, G Tekinalp, M Yurdakök &S Yigit (2004), "Incidence, course, and prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term newborns", Pediatrics, 113(4), pp 775-80 [72] C G Scrafford, L C Mullany, J Katz, S K Khatry, S C LeClerq, G L Darmstadt &J M Tielsch (2013), "Incidence of and risk factors for neonatal jaundice among newborns in southern Nepal", Tropical Medicine & International Health, 18(11), pp 1317-28 [73] M Sgro, D Campbell &V Shah (2006), "Incidence and causes of severe neonatal hyperbilirubinemia in Canada", Canadian Medical Association Journal, 175(6), pp 587-90 [74] S M Shapiro (2003), "Bilirubin toxicity in the developing nervous system", Pediatric Neurology, 29(5), pp 410-21 [75] Mozhgan Sharifizad, Nahid Khodakaram, Sharareh Jannesari &Alireza Akbarzadeh (2012), "The outcomes of natural childbirth and C-section on the mother and infant's health in selected hospitals in Tehran", The Horizon of Medical Sciences, 18(1), pp 5-11 [76] B Siyah Bilgin, O Altun Koroglu, M Yalaz, S Karaman &N Kultursay 57 (2013), "Factors affecting bilirubin levels during first 48 hours of life in healthy infants", Biomed Research International, ID 316430 [77] D K Stevenson (2006), "American Pediatric Society Presidential Address 2006: science on the edge with life in the balance", Pediatric Research, 60(5), pp 630-5 [78] Hansen T.W.R (2010), "Core Concepts: Bilirubin Metabolism", NeoReviews, 11(6), pp e316–e322 [79] R Tavakolizadeh, A Izadi, G Seirafi, L Khedmat &S Y Mojtahedi (2018), "Maternal risk factors for neonatal jaundice: a hospital-based cross-sectional study in Tehran", European Journal of Translational Myology, 28(3), 7618 [80] P Thanomsingh (2020), "Clinical predictive score of predischarge screening for severe hyperbilirubinemia in late preterm and term infants", Pediatric & Neonatology, S1875-9572(20), pp 30021-8 [81] H T Tran, L W Doyle, K J Lee, N M Dang &S M Graham (2015), "Morbidity and mortality in hospitalised neonates in central Vietnam", Acta Paediatrica, 104(5), pp e200-5 [82] J F Watchko &C Tiribelli (2013), "Bilirubin-induced neurologic damage mechanisms and management approaches", The New England Journal of Medicine, 369(21), pp 2021-30 [83] A W Wolkoff, C A Goresky, J Sellin, Z Gatmaitan &I M Arias (1979), "Role of ligandin in transfer of bilirubin from plasma into liver", The American Journal of Physiology, 236(6), pp E638-48 [84] Wong R.J., Stevenson D.K &Ahlfors C.E (2017), "Neonatal Jaundice: Bilirubin Physiology and Clinical Chemistry ", NeoReviews, 8(2), pp e58–e67 [85] Yi-Ying Lin, Po-Nien Tsao, Chien Yi-chen &Hung-Chie Chou (2008), "The Impact of Breast-Feeding on Early Neonatal Jaundice", Clinical Neonatology 15(1), pp 31-35 [86] P C Young, K Korgenski &K F Buchi (2013), "Early readmission of newborns in a large health care system", Pediatrics, 131(5), pp e153844 [87] F Zarrinkoub &A Beigi (2007), "Epidemiology of hyperbilirubinemia in the first 24 hours after birth", Tehran University Medical Journal TUMS Publications, 65(6), pp 54-59 58 PHỤ LỤC Phụ lục BIỂU ĐỒ CHIẾU ĐÈN CỦA NICE THEO TUỔI THAI ần (µmol/l) Chiếu đèn àn ph N ồng độ bilirubin máu to Thay máu Ngày tuổi Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ 35 tuần tuổi thai ần (µmol/l) Chiếu đèn àn ph N ồng độ bilirubin máu to Thay máu Ngày tuổi Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ 36 tuần tuổi thai 59 ần (µmol/l) Chiếu đèn àn ph N ồng độ biliruibin máu to Thay máu Ngày tuổi Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ 37 tuần tuổi thai Thay máu ần (µmol/l) àn ph N ồng độ bilirubin máu to Chiếu đèn Ngày tuổi Biểu đồ chiếu đèn NICE cho trẻ ≥ 38 tuần tuổi thai 60 Phụ lục PHIẾU NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI STT:……………Mã nhập viện bệnh nhi:………… STT Thông tin cần Thông tin thu thập Họ tên bệnh nhi: Số hồ sơ: Giới: □ Nam (1) Ngày sinh: …… giờ……ngày …./…./20… Ngày nhập viện: …… giờ……ngày…./…./20… Tuổi thai lúc sinh: …… tuần Cân nặng lúc sinh: …… gam Sau sinh trẻ có cần hồi sức □ Có (1) □ Khơng (2) □ Có (1) □ Khơng (2) Trẻ có bướu máu khơng? □ Có (1) □ Không (2) Lần sau sinh trẻ Ngày thứ ……sau sinh 10 11 …………………………… □ Nữ (2) □ Khơng rõ (3) với bóng mặt nạ khơng? Trẻ có bướu huyết sau sinh khơng? cầu phân su nào? 12 Trẻ có xuất huyết da? □ Có (1) □ Khơng (2) 13 Trẻ có xuất huyết não khơng? □ Có (1) Độ: …… □ Khơng (2) Trẻ có bị nhiễm trùng cần □ Có (1) □ Khơng (2) 14 15 16 dùng kháng sinh khơng? Nhóm máu mẹ: □ A (1) □ B (2) □ O (3) □ AB (4) □ Rh + (1) □ Rh – (2) Số sinh lần lần □ Đơn thai (1) mang thai này: 61 □ Đa thai (2) 17 Mẹ có bị bệnh lý sau Đái tháo đường □ Có (1) □ Không (2) thời gian mang thai Cao huyết áp □ Có (1) □ Khơng (2) khơng: Khác……………………………… 18 Tiền sử đẻ: □ Sinh thường (1) □ Sinh mổ (2) 19 Con thứ: □ Con đầu (1) □ Con thứ (2) Tiền sử trước có vàng □ Có (1) □ Khơng (2) 20 21 da: Dinh dưỡng trẻ từ □ Sữa mẹ (1) sinh đến thời điềm □ Sữa trùng từ ngân hàng sữa mẹ (2) (đánh dấu tất trẻ CĨ: 22 □ Sữa cơng thức (3) Cân nặng thời điểm vàng …………….gam da cần chiếu đèn: Thời gian bắt đầu vàng da: … giờ, ngày…./…./20… Thời điểm vàng da cần chiếu đèn: …giờ, ngày…/…./20 23 Lâm sàng vàng da: Thời điểm kết thúc chiếu đèn:…… ngày…./…./20 Mức độ vàng da thời điểm bắt đầu chiếu đèn: □Vùng (1) □ Vùng (2) □ Vùng (3) 24 Bú: □ Bú bình thường (1) □ Bú (2)□ Bỏ bú (3) 25 Co giật: □ Có (1) Dấu thần kinh: □ Li Bì (1) □ Kích thích (2) 26 27 □ Khơng (2) □ Khơng có dấu thần kinh (3) Trương lực cơ: □ Tăng (1) 62 □ Giảm (2) □ Bình thường (3) Nồng độ bilirubin máu (ghi tất xét nghiệm Bilirubin làm): Thời 28 điểm làm xét nghiệm Bilirubin toàn phần μmol/l Bilirubin trực tiếp μmol/l 63 DANH SÁCH BỆNH NHI NGHIÊN CỨU STT Họ tên bệnh nhi Giới tính Mã hồ sơ Ngày sinh Nữ 19310578 28/12/2019 CB Lê Thị L CB Trương Thị Thái N Nam 19306923 23/12/2019 CB Bùi Thị S Nam 19310838 25/12/2019 CB Lê Thị T Nam 19298623 13/12/2019 CB Nguyễn Thị Thu T Nữ 19293321 09/12/2019 CB Nguyễn Thị T Nam 19301773 15/12/2019 CB Trần Thị T Nữ 19300106 15/12/2019 CB Đoàn Thị Kim A Nữ 19301772 14/12/2019 CB Nguyễn Thị N Nam 19300909 14/12/2019 10 CB Lê Thúy N Nữ 19287182 28/11/2019 11 CB Mai Thị Thúy K Nam 19309115 26/12/2019 12 CB Nguyễn Thị Diệu T Nữ 19303481 20/12/2019 13 CB Phạm Thị Y Nam 19304801 18/12/2019 14 CB Lê Thị Thanh N Nữ 19302790 16/12/2019 15 CB Alăng Thị S Nam 19302791 16/12/2019 16 CB Cao Bích Trâm T Nam 19295733 10/12/2019 17 CB Nguyễn Thị Thùy L Nữ 19303989 15/12/2019 18 CB Trần Thị N Nam 19306162 19/12/2019 19 CB Đặng Bích T Nam 19297185 12/12/2019 20 CB Trần Thị Tuyết N Nam 19297691 12/12/2019 21 CB Lê Thị H Nam 19291186 04/12/2019 22 CB Mai Thị Mỹ L Nam 19302683 10/12/2019 23 CB Phạm Thị Q Nữ 19307836 21/12/2019 24 CB PhạmThị Q Nữ 19307829 21/12/2019 25 CB Lê Thị H Nam 19306517 05/12/2019 26 CB Nguyễn Thị Xuân T Nam 19308837 24/12/2019 64 27 CB Đinh Thị X Nam 19303123 20/11/2019 28 CB Trần Thị Bích T Nam 19308544 24/12/2019 29 CB Nguyễn Thị Hiền T Nam 19276388 20/11/2019 30 CB Nguyễn Thị Phương D Nam 19301202 15/12/2019 31 CB Phạm Thị M Nữ 19193002 18/12/2019 32 CB Đinh Ngọc Hiền Vy Nữ 19301702 16/12/2019 33 CB Phạm Thị P Nữ 19300886 07/12/2019 34 CB Mai Thị Thùy T Nam 19303117 11/12/2019 35 CB ĐỗThị Thu T Nam 19286137 27/11/2019 36 CB NguyễnThị Q Nam 19284973 24/11/2019 37 CB Nguyễn Thị Như Y Nam 19285072 25/11/2019 38 CB Huỳnh Thị Trúc H Nam 19281861 23/11/2019 39 CB Dương Thị Bích V Nam 19281253 24/11/2019 40 CB TrầnThị Ngọc B Nam 19282880 25/11/2019 41 CB Trịnh Thị Ái L Nữ 19279186 22/11/2019 42 CB LêThị H Nam 19279663 21/11/2019 43 CB PhạmThịNgọc P Nữ 19272645 10/11/2019 44 CB PhạmThị T Nam 19283109 27/11/2019 45 CB Hoàng Thị Mai P Nam 19286073 23/11/2019 46 CB Tô Thị T Nữ 19282981 27/11/2019 47 CB Nguyễn Thị Như Y Nam 19285072 25/11/2019 48 CB Lê Thị T Nam 37521C 13/12/2019 49 CB Nguyễn Hoàng Thanh U Nam 19301784 18/12/2019 50 CB Lê Thị Thái B Nam 19301552 13/12/2019 51 CB Nguyễn Thị Bích P Nữ 19307885 21/12/2019 52 CB Nguyễn Thị Thu T Nữ 19307760 02/12/2019 53 CB Phan Thị Minh H Nữ 19300212 17/12/2019 54 CB Trần Thị Bảo K Nam 19304829 19/12/2019 55 CB Nguyễn Thị T Nam 19301773 15/12/2019 65 56 CB Đồng Thị Thu T Nữ 19300251 17/12/2019 57 CB Trần Thị Minh C Nam 19306039 03/12/2019 58 CB Đặng Thị N Nữ 19307370 26/12/2019 59 CB Lê Thị M Nam 19311143 17/12/2019 60 CB Nguyễn Thị Kiều N Nữ 19310622 22/12/2019 61 CB Lê Thị T Nam 19310150 27/12/2019 62 CB Trần Thị Trà G Nữ 19309548 25/12/2019 63 CB Nguyễn Thị Thanh H Nữ 19309068 24/12/2019 Người lập danh sách Nguyễn Thị Nhi 66