Bệnh tăng lipid máu (Dyslipidaemia) là dạng bệnh lý rối loạn di truyền biểu hiện với lượng lipid thay đổi bất thường trong máu, và thường không có triệu chứng xác định. Bệnh tăng lipid máu là nguyên nhân gây ra các bệnh về tim mạch ngày càng trẻ hoá (Hill et al., 2022). Theo dữ liệu nghiên cứu của Pang và cộng sự (2016) ghi nhận có khoảng 4 triệu trẻ em có độ tuổi dưới 15 mắc bệnh FH đa phần ở dạng đột biến dị hợp tử; dẫn đến khả năng tỷ lệ mắc bệnh FH phổ biến đạt đến mức tỷ lệ mắc bệnh FH ở kiểu hình dị hợp tử (HeFH) xuất hiện ở Châu Âu đạt gần 5 triệu ca và cả thế giới đạt con số 35 triệu ca được ước tính 1:200 ca mỗi năm; so với tỷ lệ mắc bệnh FH ở dạng đồng hợp tử (HoFH) xuất hiện ở Châu Âu và Bắc Mỹ được ước tính 1:1.000.000 (Foody et al., 2016; Wiegman et al., 2015). Hiện nay những bệnh nhân mắc bệnh tăng lipid máu không được chẩn đoán sớm và điều trị sớm có nguy cơ thì mắc bệnh ngày càng tăng có xu hướng trẻ hóa và những người mắc bệnh FH không được điều trị sớm từ độ tuổi 20 39 tuổi thì có tỷ lệ tử vong tăng gấp 100 lần so với người không có mắc bệnh và thường không sống sót qua 30 năm (Cao et al., 2018). Các nguyên nhân chính dẫn đến tăng lipid máu (Dyslipidaemia) bao gồm nguyên nhân nguyên phát và thứ phát. Nguyên nhân nguyên phát di truyền từ gia đình bao gồm tăng cholesterol máu di truyền mang tính chất gia đình (FH), rối loạn betalipoprotein máu, APOB100 khiếm khuyết gia đình và tăng đột biến chức năng PCSK9. Nguyên nhân thứ phát thường bắt nguồn từ sinh hoạt hằng ngày như chế độ ăn uống không lành mạnh, tiểu đường và là nguyên nhân chủ yếu gây ra các bệnh tim mạch (CVD) (Pirillo et al., 2021). Ngày nay việc phát hiện sớm bệnh lipid máu sẽ giúp cho việc điều trị và kiểm soát dễ dàng hơn, đưa ra kế hoạch sinh hoạt và ăn uống phù hợp để ngăn ngừa những biến chứng tiềm ẩn và giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch và đột quỵ. Do đó dựa vào cơ sở lý thuyết có thể xác định các biến thể đột biến ở các nhóm bệnh nhân mắc bệnh tăng cholesterol trong máu có gene mục tiêu LDLRAP1, STAP1; trong phạm vi chuyên đề khoá luận tốt nghiệp: “Khảo sát một số biến thể trên gene LDLRAP1, STAP1 ở người Việt Nam bằng phương pháp PCR và giải trình tự” với mục đích nhằm thu thập dữ liệu và xác định các dạng biến thể đột biến xuất hiện ở người bệnh tăng cholesterol trong máu ở Việt Nam.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO STRƯỜNG ĐẠI HỌC MỞ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ CHÂU QUÍ KHẢO SÁT MỘT SỐ BIẾN THỂ TRÊN GENE LDLRAP1 VÀ STAP1 Ở NGƯỜI VIỆT NAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP PCR VÀ GIẢI TRÌNH TỰ KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH: CƠNG NGHỆ SINH HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC MỞ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ CHÂU QUÍ KHẢO SÁT MỘT SỐ BIẾN THỂ TRÊN GENE LDLRAP1 VÀ STAP1 Ở NGƯỜI VIỆT NAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP PCR VÀ GIẢI TRÌNH TỰ CHUYÊN NGÀNH: CNSH Y DƯỢC KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH: CÔNG NGHỆ SINH HỌC GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.TRƯƠNG KIM PHƯỢNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 TRƯỜNG ĐẠI HỌC MỞ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA CNSH GIẤY XÁC NHẬN Tôi tên là: Hồ Châu Quí Ngày sinh: 16/01/2001 Nơi sinh: TPHCM Chuyên ngành: Y Dược Mã sinh viên: 1953012073 Tôi đồng ý cung cấp tồn văn thơng tin khóa luận tốt nghiệp hợp lệ quyền cho Thư viện Trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh Thư viện Trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh kết nối tồn văn thơng tin khóa luận tốt nghiệp vào hệ thống thông tin khoa học Sở Khoa học Cơng nghệ Thành phố Hồ Chí Minh Ký tên Hồ Châu Quí Ý KIẾN CHO PHÉP BẢO VỆ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Giảng viên hướng dẫn: TS Trương Kim Phượng Học viên thực Hồ Châu Quí Lớp DH19YD01 Ngày sinh: 16/01/2001 Nơi sinh TP.HCM Tên đề tài: Khảo sát số biến thể gene LDLRAP1, STAP1 người Việt Nam phương pháp PCR giải trình tự Ý kiến giáo viên hướng dẫn việc cho phép sinh viên bảo vệ khóa luận trước Hội đồng: Thành phố Hồ Chí Minh, ngày .tháng .năm Người nhận xét TS Trương Kim Phượng LỜI CẢM ƠN Em gửi lời cảm ơn đến thầy cô giáo khoa Công nghệ Sinh học, trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh tạo điều kiện cho em làm báo cáo khoá luận tốt nghiệp Tạo nhiều hội cho em học hỏi thêm nhiều kỹ năng, kiến thức học chương trình tin sinh ngành Công nghệ Sinh học, cố gắng cho thân phát triển ngày với giúp đỡ thầy cô khoa Vừa qua, em xin gởi lời cảm ơn tới cô PGS.TS Lê Huyền Ái Thuý thầy TS Lao Đức Thuận tạo điều kiện cho em hồn thành báo cáo khố luận tốt nghiệp năm 2023, em vô biết ơn quan tâm từ thầy cô đến em Đặc biệt vài ngày qua làm khoá luận tốt nghiệp em xin gởi lời cảm ơn đến cô TS Trương Kim Phượng theo sát giúp đỡ, dạy, nâng đỡ để em theo đuổi hồn thành thực tập khoá luận tốt nghiệp Cuối cùng, em muốn gửi lời cảm ơn đặc biệt tới ba mẹ tất thầy cô khoa Công nghệ Sinh học trường Đại học Mở Thành Phố Hồ Chí Minh tạo cho em điều kiện hội để phát triển thân năm học cấp sách tới trường Trước kết thúc em xin chúc quý thầy cô khoa Công nghệ Sinh học trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh thật nhiều sức khoẻ, gặp nhiều may mắn thành công cơng việc lẫn sống TP Hồ Chí Minh, ngày 29 tháng 05 năm 2023 Sinh viên thực Hồ Châu Q Khố Luận Tốt Nghiệp DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TÊN VIẾT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT Autosomal dominant Tăng cholesterol máu di truyền trội hypercholesterolemia nhiễm sắc thể thường Autosomal recessive Tăng cholesterol máu di truyền lặn hypercholesterolemia nhiễm sắc thể thường CVD Cardiovascular diseases Bệnh tim mạch FH Familial hypercholesterolemia Bệnh tăng cholesterol máu di TẮT ADH ARH truyền mang tính chất gia đình HeFH Heterozygous familial Bệnh tăng cholesterol máu di hypercholesterolemia truyền mang tính chất gia đình dạng dị hợp tử HoFH Homozygous familial Bệnh tăng cholesterol máu di hypercholesterolaemia truyền mang tính chất gia đình dạng đồng hợp tử LDL-C Low-density lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng thấp cholesterol LDLR Low-density lipoprotein Thụ thể LDL receptor LDLRAP1 STAP1 Low-density lipoprotein Protein tiếp hợp thụ thể lipoprotein receptor adaptor protein thấp Signal-transducing adaptor Protein tiếp hợp truyền tín hiệu protein WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới i Khoá Luận Tốt Nghiệp DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình III Vị trí gene LDLRAP1 nhiễm sắc thể số (Genecard) Hình III 2 Chức gene LDLRAP1 (Soutar et al., 2010) Hình III Vị trí gene STAP1 nhiễm sắc thể số (Genecard) Hình III Chức gene STAP1 (NCBI) Hình III Đồ thị Forest plot biểu thị tỷ lệ tổng thể xuất đột biến gene LDLRAP1 bệnh nhân FH 27 Hình III Đồ thị Funnel plot liệu xác định đột biến đột biến gene LDLRAP1 bệnh nhân FH 28 Hình I Tỷ lệ quốc gia có cá thể bị mắc bệnh FH 10 Hình I Tỷ lệ béo phì dẫn tới bệnh tim mạch nước Đông Nam Á từ năm 2000 – 2020 12 Hình III Đồ thị Forest plot biểu thị tỷ lệ tổng thể xuất đột biến gene LDLRAP1 bệnh nhân FH 27 Hình III 2 Đồ thị Funnel plot liệu xác định đột biến đột biến gene LDLRAP1 bệnh nhân FH 28 Hình III Đồ thị Forest plot biểu thị tỷ lệ tổng thể xuất đột biến gene STAP1 bệnh nhân FH 32 Hình III Đồ thị Funnel plot liệu xác định đột biến đột biến gene STAP1 bệnh nhân FH 33 Hình III 1 Kết khảo sát độ đặc hiệu mồi ARP1_F công cụ BLAST 36 Hình III 2 Kết khảo sát độ đặc hiệu mồi ARP1_R công cụ BLAST 37 Hình III Kết khảo sát cặp mồi trình tự gene LDLRAP1 (NG_008932.1) 38 ii Khoá Luận Tốt Nghiệp Hình III Xác định vị trí bắt cặp mồi ARP1_F ARP1_R trình tự NG_008932.1 39 Hình III 2 Kết khảo sát độ đặc hiệu mồi STA1_F công cụ BLAST 41 Hình III 2 Kết khảo sát độ đặc hiệu mồi STA1_R công cụ BLAST 42 Hình III 2 Kết khảo sát cặp mồi trình tự gene STAP1 (NG_047142.1) 43 Hình III 2 Xác định vị trí bắt cặp mồi STA1_F STA1_R trình tự NG_047142.1 44 Hình III Kết điện di sản phẩm PCR gene LDLRAP1 với cặp mồi ARP1_F ARP1_R 45 Hình III 2 Kết điện di sản phẩm PCR gene STAP1 với cặp mồi STA1_F STA1_R 46 iii Khoá Luận Tốt Nghiệp DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng III Số lượng báo khoa học thu thập 24 Bảng III Các báo khoa học bệnh FH liên quan gene LDLRAP1 25 Bảng III 2 Chỉ số Proportion – tỷ lệ tổng thể xuất đột biến gene LDLRAP1 bệnh nhân FH 26 Bảng III Chỉ số Proportion – tỷ lệ xuất dạng đột biến gene LDLRAP1 28 Bảng III Chỉ số Proportion - Số lượng đột biến exon thuộc gene LDLRAP1 29 Bảng III Chỉ số Proportion - Các phương pháp sinh học phân tử phát đột biến gene LDLRAP1 30 Bảng III Các báo khoa học bệnh FH liên quan gene STAP1 31 Bảng III Chỉ số Proportion – tỷ lệ tổng thể xuất đột biến gene STAP1 bệnh nhân FH 31 Bảng III 3 Chỉ số Proportion – vị trí đột biến exon gene STAP1 33 Bảng III Thông tin chi tiết cặp mồi gene LDLRAP1 vùng trình tự exon 34 Bảng III 2 Thông số vật lý cặp mồi gene STAP1 vùng trình tự exon 40 iv Khoá Luận Tốt Nghiệp MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT i DANH MỤC HÌNH ẢNH ii DANH MỤC BẢNG BIỂU iv ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I: TỔNG QUAN I.1 TỔNG QUAN BỆNH TĂNG CHOLESTEROL MÁU DI TRUYỀN MANG TÍNH GIA ĐÌNH (FH) I.1.1 Khái niệm bệnh tăng cholesterol máu di truyền mang tính gia đình I.1.2 Những yếu tố dẫn tới tăng cholesterol máu di truyền mang tính gia đình I.1.3 Các dạng đột biến di truyền I.1.4 Các dạng kiểu hình di truyền đột biến I.2 TỔNG QUAN GENE MỤC TIÊU I.2.1 Tổng quan gene LDLRAP1 I.2.2 Tổng quan gene STAP1 I.3 TÌNH HÌNH MẮC BỆNH FH Ở KHU VỰC ĐÔNG NAM Á VÀ THẾ GIỚI I.3.1 Tỷ lệ mắc bệnh FH giới I.3.2 Tỷ lệ mắc bệnh FH khu vực Đông Nam Á 10 I.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT ĐỘT BIẾN CỦA GENE LDLRAP1, STAP1 12 I.4.1 Tình hình nghiên cứu giới 12 SVTH: Hồ Châu Quí Arca, M., Zuliani, G., Wilund, K., Campagna, F., Fellin, R., Bertolini, S., & Hobbs, H H (2002) Autosomal recessive hypercholesterolaemia in Sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis The Lancet, 359(9309), 841-847 Basu, A (2017) How to conduct meta-analysis: a basic tutorial Beal, J., Farny, N G., Haddock-Angelli, T., Selvarajah, V., Baldwin, G S., Buckley-Taylor, R., & Paris_Bettencourt Ameziane Annissa 149 Bhatt Darshak 149 Casas Alexis 149 Levrier Antoine 149 Santos Ana 149 Sia Nympha Elisa M 149 Wintermute Edwin 149 (2020) Robust estimation of bacterial cell count from optical density Communications biology, 3(1), 512 10 Bertolini, S., Calandra, S., Arca, M., Averna, M., Catapano, A L., Tarugi, P., & Zenti, M G (2020) Homozygous familial hypercholesterolemia in Italy: clinical and molecular features Atherosclerosis, 312, 72-78 11 Bertolini, S., Calandra, S., Arca, M., Averna, M., Catapano, AL, Tarugi, P., & Zenti, MG (2020) Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử Ý: đặc điểm lâm sàng phân tử Xơ vữa động mạch , 312 , 72-78 12 Blanco-Vaca, F., Martín-Campos, J M., Pérez, A., & Fuentes-Prior, P (2018) A rare STAP1 mutation incompletely associated with familial hypercholesterolemia Clinica Chimica Acta, 487, 270-274 13 Brænne, I., Kleinecke, M., Reiz, B., Graf, E., Strom, T., Wieland, T., & Schunkert, H (2016) Systematic analysis of variants related to familial hypercholesterolemia in families with premature myocardial infarction European Journal of Human Genetics, 24(2), 191-197 14 Cao, Y X., Wu, N Q., Sun, D., Liu, H H., Jin, J L., Li, S., & Li, J J (2018) Application of expanded genetic analysis in the diagnosis of familial hypercholesterolemia in patients with very early-onset coronary artery disease Journal of translational medicine, 16(1), 1-9 15 Catapano, A L., Lautsch, D., Tokgözoglu, L., Ferrieres, J., Horack, M., Farnier, M., & Gitt, A K (2016) Prevalence of potential familial hypercholesterolemia (FH) in 54,811 statin-treated patients in clinical practice Atherosclerosis, 252, 18 16 Cui, Y., Li, S., Zhang, F., Song, J., Lee, C., Wu, M., & Chen, H (2019) Prevalence of familial hypercholesterolemia in patients with premature myocardial infarction Clinical Cardiology, 42(3), 385-390 17 D’Erasmo, L., Minicocci, I., Nicolucci, A., Pintus, P., Roeters Van Lennep, J E., Masana, L., & Arca, M (2018) Autosomal recessive hypercholesterolemia: long-term cardiovascular outcomes Journal of the American College of Cardiology, 71(3), 279-288 18 Danyel, M (2021) Charakterisierung von Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie und STAP1-Genanalyse (Doctoral dissertation) 19 Danyel, M., Ott, C E., Grenkowitz, T., Salewsky, B., Hicks, A A., Fuchsberger, C., & Demuth, I (2019) Evaluation of the role of STAP1 in Familial Hypercholesterolemia Scientific reports, 9(1), 1-8 20 Danyel, M., Ott, C E., Grenkowitz, T., Salewsky, B., Hicks, A A., Fuchsberger, C., & Demuth, I (2019) Evaluation of the role of STAP1 in Familial Hypercholesterolemia Scientific reports, 9(1), 1-8 21 Fahed, A C., Khalaf, R., Salloum, R., Andary, R R., Safa, R., El‐Rassy, I., & Nemer, G (2016) Variable expressivity and co‐occurrence of LDLR and LDLRAP1 mutations in familial hypercholesterolemia: failure of the dominant and recessive dichotomy Molecular genetics & genomic medicine, 4(3), 283-291 22 Fahed, AC, Shibbani, K, Andary, RR, et al., Premature Valvular Heart Disease in Homozygous Familial Hypercholesterolemia, Cholesterol, 2017;2017:3685265 23 Feng, S., Zhao, X., Wang, Y., Wang, Y., Chen, G., & Zhang, S (2022) Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by a novel LDLRAP1 variant and membranous nephropathy in a Chinese girl: a case report Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9, 33 24 Ferrieres, J., Farnier, M., Bruckert, E., Vimont, A., Durlach, V., Ferrari, E., & Ziegler, O (2022) Burden of cardiovascular disease in a large contemporary cohort of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia Atherosclerosis Plus, 50, 17-24 25 Foody, J M., & Vishwanath, R (2016) Familial hypercholesterolemia/autosomal dominant hypercholesterolemia: molecular defects, the LDL-C continuum, and gradients of phenotypic severity Journal of clinical lipidology, 10(4), 970-986 26 Fouchier, S W., Dallinga-Thie, G M., Meijers, J C., Zelcer, N., Kastelein, J J., Defesche, J C., & Hovingh, G K (2014) Mutations in STAP1 are associated with autosomal dominant hypercholesterolemia Circulation research, 115(6), 552-555 27 Fouchier, S W., Dallinga-Thie, G M., Meijers, J C., Zelcer, N., Kastelein, J J., Defesche, J C., & Hovingh, G K (2014) Mutations in STAP1 are associated with autosomal dominant hypercholesterolemia Circulation research, 115(6), 552-555 28 Futema, M., Plagnol, V., Whittall, R A., Neil, H A W., & Humphries, S E (2012) Use of targeted exome sequencing as a diagnostic tool for Familial Hypercholesterolaemia Journal of medical genetics, 49(10), 644-649 29 Ghaleb, Y., Elbitar, S., Philippi, A., El Khoury, P., Azar, Y., Andrianirina, M., & Varret, M (2022) Whole Exome/Genome Sequencing Joint Analysis of a Family with Oligogenic Familial Hypercholesterolemia Metabolites, 12(3), 262 30 Ghaleb, Y., Elbitar, S., Philippi, A., El Khoury, P., Azar, Y., Andrianirina, M., & Varret, M (2022) Whole Exome/Genome Sequencing Joint Analysis of a Family with Oligogenic Familial Hypercholesterolemia Metabolites, 12(3), 262 31 Gulizia, M M., Maggioni, A P., Abrignani, M G., Bilato, C., Mangiacapra, F., Sanchez, F A., & POSTER Investigators (2020) Prevalence Of familial hypercholeSTerolaemia (FH) in Italian Patients with coronary artERy disease: The POSTER study Atherosclerosis, 308, 32-38 32 Gurevitch, J., Koricheva, J., Nakagawa, S., & Stewart, G (2018) Meta-analysis and the science of research synthesis Nature, 555(7695), 175-182 33 Hartgers, M., Reeskamp, R., Winkelmeijer, M., Volta, A., Hovingh, K., & Grehorst, A (2019) Variants In Signal Transducing Adaptor Family Member (Stap1) Do Not Affect Ldl-Cholesterol Atherosclerosis, 287, e79 34 Hegele, R A., Knowles, J W., & Horton, J D (2020) Delisting STAP1: the rise and fall of a putative hypercholesterolemia gene Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 40(4), 847-849 35 Hegele, R A., Knowles, J W., & Horton, J D (2020) Delisting STAP1: the rise and fall of a putative hypercholesterolemia gene Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 40(4), 847-849 36 Hill, M F., & Bordoni, B (2022) Hyperlipidemia In StatPearls [Internet] StatPearls Publishing 37 Huo, S., Sun, L., Zong, G., Song, B., Zheng, H., Jin, Q., & Lin, X (2020) Genetic susceptibility, dietary cholesterol intake, and plasma cholesterol levels in a Chinese population Journal of Lipid Research, 61(11), 1504-1511 38 Hutton, B., Salanti, G., Caldwell, D M., Chaimani, A., Schmid, C H., Cameron, C., & Moher, D (2015) The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations Annals of internal medicine, 162(11), 777-784 39 Ibrahim, S., Defesche, JC, & Kastelein, JJ (2021) Ngoài nghi phạm thông thường: Mở rộng đột biến phát chứng tăng cholesterol máu gia đình Đánh giá chuyên gia chẩn đoán phân tử , 21 (9), 887-895 40 Ito, M K., & Watts, G F (2015) Challenges in the diagnosis and treatment of homozygous familial hypercholesterolemia Drugs, 75(15), 1715-1724 41 Kakavas, K V (2021) Sensitivity and applications of the PCR Single-Strand Conformation Polymorphism method Molecular Biology Reports, 48(4), 36293635 42 Lamiquiz-Moneo, I., Civeira, F., Mateo-Gallego, R., Laclaustra, M., MorenoFranco, B., Tejedor, M T., & Cenarro, A (2021) Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia Revista Espola de Cardiología (English Edition), 74(8), 664-673 43 Lamiquiz-Moneo, I., Restrepo-Córdoba, M A., Mateo-Gallego, R., Bea, A M., del Pino Alberiche-Ruano, M., García-Pavía, P., & Sánchez-Hernández, R M (2020) Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia Atherosclerosis, 292, 143-151 44 Lamiquiz-Moneo, I., Restrepo-Córdoba, M A., Mateo-Gallego, R., Bea, A M., del Pino Alberiche-Ruano, M., García-Pavía, P., & Sánchez-Hernández, R M (2020) Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia Atherosclerosis, 292, 143-151 45 Loaiza, N., Hartgers, M L., Reeskamp, L F., Balder, J W., Rimbert, A., Bazioti, V., & Kuivenhoven, J A (2020) Taking one step back in familial hypercholesterolemia: STAP1 does not alter plasma LDL (low-density lipoprotein) cholesterol in mice and humans Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 40(4), 973-985 46 Mabuchi, H (2017) Half a century tales of familial hypercholesterolemia (FH) in Japan Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 24(3), 189-207 47 Mikhailova, S., Ivanoshchuk, D., Timoshchenko, O., & Shakhtshneider, E (2019) Genes potentially associated with familial hypercholesterolemia Biomolecules, 9(12), 807 48 Mohebi, R., Chen, Q., Hegele, R A., & Rosenson, R S (2020) Failure of cosegregation between a rare STAP1 missense variant and hypercholesterolemia Journal of Clinical Lipidology, 14(5), 636-638 49 Ngoc, N B., Lin, Z L., & Ahmed, W (2020) Diabetes: what challenges lie ahead for Vietnam? Annals of global health, 86(1) 50 Nguyen, T T., & Hoang, M V (2018) Non-communicable diseases, food and nutrition in Vietnam from 1975 to 2015: the burden and national response Asia Pacific journal of clinical nutrition, 27(1), 19-28 51 Nikasa, P., Rabbani, B., Hejazi, M S., Firouzi, A., Baharvand, H., Totonchi, M., & Mahdieh, N (2021) A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the LDLRAP1 gene Clinical Pediatric Endocrinology, 30(4), 201-204 52 Nikasa, P., Rabbani, B., Hejazi, M S., Firouzi, A., Baharvand, H., Totonchi, M., & Mahdieh, N (2021) A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the LDLRAP1 gene Clinical Pediatric Endocrinology, 30(4), 201-204 53 Nikasa, P., Rabbani, B., Hejazi, M S., Firouzi, A., Baharvand, H., Totonchi, M., & Mahdieh, N (2021) A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the LDLRAP1 gene Clinical Pediatric Endocrinology, 30(4), 201-204 54 Nikasa, P., Rabbani, B., Hejazi, M S., Firouzi, A., Baharvand, H., Totonchi, M., & Mahdieh, N (2021) A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the LDLRAP1 gene Clinical Pediatric Endocrinology, 30(4), 201-204 55 Ohya, K I., Kajigaya, S., Kitanaka, A., Yoshida, K., Miyazato, A., Yamashita, Y., & Mano, H (1999) Molecular cloning of a docking protein, BRDG1, that acts downstream of the Tec tyrosine kinase Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(21), 11976-11981 56 Pang, J., Chan, D C., & Watts, G F (2020) The knowns and unknowns of contemporary statin therapy for familial hypercholesterolemia Current Atherosclerosis Reports, 22(11), 1-10 57 Pang, J., Martin, A C., Mori, T A., Beilin, L J., & Watts, G F (2016) Prevalence of familial hypercholesterolemia in adolescents: potential value of universal screening? The Journal of pediatrics, 170, 315-316 58 Petrulioniene, Z., Gargalskaite, U., Mikstiene, V., Norvilas, R., Skiauteryte, E., & Utkus, A (2019) Autosomal recessive hypercholesterolemia: Case report Journal of clinical lipidology, 13(6), 887-893 59 Pirillo, A., Casula, M., Olmastroni, E., Norata, G D., & Catapano, A L (2021) Global epidemiology of dyslipidaemias Nature Reviews Cardiology, 18(10), 689-700 60 Rahman, M T., Uddin, M S., Sultana, R., Moue, A., & Setu, M (2013) Polymerase chain reaction (PCR): a short review Anwer Khan Modern Medical College Journal, 4(1), 30-36 61 Razman, A Z., Chua, Y A., Mohd Kasim, N A., Al-Khateeb, A., Sheikh Abdul Kadir, S H., Jusoh, S A., & Nawawi, H (2022) Genetic Spectrum of Familial Hypercholesterolaemia in the Malaysian Community: Identification of Pathogenic Gene Variants Using Targeted Next-Generation Sequencing International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 14971 62 Rodríguez-Jiménez, C., Sanguino, J., Sevilla-Alonso, E., Arrieta, F., García-Polo, I., Mostaza, J M., & Rodriguez-Novoa, S New Cases of Rare Dyslipidemias in Clinical Practice Available at SSRN 4082768 63 Sánchez-Hernández, R M., Prieto-Matos, P., Civeira, F., Lafuente, E E., Vargas, M F., Real, J T., & Masana, L (2018) Autosomal recessive hypercholesterolemia in Spain Atherosclerosis, 269, 1-5 64 Sánchez-Hernández, R M., Tugores, A., Nóvoa, F J., Brito-Casillas, Y., Expósito-Montesdeoca, A B., Garay, P., & Boronat, M (2019) The island of Gran Canaria: A genetic isolate for familial hypercholesterolemia Journal of clinical lipidology, 13(4), 618-626 65 Shaik, N A., Al‐Qahtani, F., Nasser, K., Jamil, K., Alrayes, N M., Elango, R., & Banaganapalli, B (2020) Molecular insights into the coding region mutations of low‐density lipoprotein receptor adaptor protein (LDLRAP1) linked to familial hypercholesterolemia The Journal of Gene Medicine, 22(6), e3176 66 Soutar, A K (2010) Rare genetic causes of autosomal dominant or recessive hypercholesterolaemia IUBMB life, 62(2), 125-131 67 Soutar, A K., Naoumova, R P., & Traub, L M (2003) Genetics, clinical phenotype, and molecular cell biology hypercholesterolemia Arteriosclerosis, of autosomal thrombosis, and recessive vascular biology, 23(11), 1963-1970 68 Truong, T H., Do, D L., Kim, N T., Nguyen, M N T., Le, T T., & Le, H A (2020) Genetics, screening, and treatment of familial hypercholesterolemia: Experience gained from the implementation of the Vietnam familial hypercholesterolemia registry Frontiers in Genetics, 11, 914 69 Wiegman, A., Gidding, S S., Watts, G F., Chapman, M J., Ginsberg, H N., Cuchel, M., & Ginsberg, H N (2015) Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment European heart journal, 36(36), 2425-2437 Trang web: 70 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/26228 71 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=STAP1 72 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LDLRAP1 73 https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-healthestimates/ghe-leading-causes-of-death 74 https://www.who.int/data/gho/data/indicators/indicator-details/GHO/number-ofdeaths-attributed-to-non-communicable-diseases-by-type-of-disease-and-sex 75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001304698.1?report=graph PHẦN PHỤ LỤC Hình phụ lục Biểu đồ hệ thống tổng quan theo PRISMA (http://www.prisma-statement.org/) Bảng phụ lục 1: Phân tích tính bất đồng gene LDLRAP1 Q 133,1298 DF 11 Significance level P < 0,0001 I2 (inconsistency) 91,74% 95% CI for I 87,47 to 94,55 Bảng phụ lục 2: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) gene LDLRAP1 Egger's test Intercept 1,5746 95% CI -2,2563 to 5,4056 Significance level P = 0,3813 Begg’s test Kendall's Tau 0,2000 Significance level P = 0,3654 Bảng phụ lục 3: Phân tích tính bất đồng gene LDLRAP1 Q DF Significance level I2 (inconsistency) 95% CI for I2 4,0693 P = 0,2541 26,28% 0,00 to 72,02 Bảng phụ lục 4: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) gene LDLRAP1 Egger's test Intercept 95% CI Significance level Begg’s test Kendall's Tau Significance level 1,0515 -4,1731 to 6,2761 P = 0,4778 0,3333 P = 0,4969 Bảng phụ lục 5: Phân tích tính bất đồng vị trí vùng trình tự bị đột biến gene LDLRAP1 Q DF Significance level I2 (inconsistency) 95% CI for I2 89,2713 P < 0,0001 91,04% 85,25 to 94,56 Bảng phụ lục 6: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) trình tự đột biên gene LDLRAP1 Egger's test Intercept 95% CI Significance level Begg’s test Kendall's Tau Significance level 3,4092 -2,5177 to 9,3361 P = 0,2160 0,5556 P = 0,0371 Bảng phụ lục 7: Phân tích tính bất đồng phương pháp đột biến gene LDLRAP1 Q DF 101,8103 Significance level P < 0,0001 I2 (inconsistency) 98,04% 95% CI for I2 96,37 to 98,94 Bảng phụ lục 8: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) phương pháp đột biến gene LDLRAP1 Egger's test Intercept 95% CI Significance level 4,3589 -160,0159 to 168,7338 P = 0,7931 Begg’s test Kendall's Tau Significance level 0,3333 P = 0,6015 Bảng phụ lục 9: Phân tích tính bất đồng gene STAP1 Q 1838,0643 DF 11 Significance level P < 0,0001 I2 (inconsistency) 99,40% 95% CI for I 99,28 to 99,50 Bảng phụ lục 10: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) gene STAP1 Egger's test Intercept 4,5434 95% CI -8,5761 to 17,6628 Significance level P = 0,4582 Begg’s test Kendall's Tau -0,1985 Significance level P = 0,3690 Bảng phụ lục 11: Phân tích tính bất đồng vị trí vùng trình tự bị đột biến gene STAP1 Q DF Significance level I2 (inconsistency) 95% CI for I2 138,7406 P < 0,0001 94,95% 92,10 to 96,78 Bảng phụ lục 12: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) vị trí vùng trình tự bị đột biến gene STAP1 Egger's test Intercept 1,5532 95% CI -7,3087 to 10,4151 Significance level P = 0,6830 Begg’s test Kendall's Tau -0,2800 Significance level P = 0,3321 Bảng phụ lục 13 Phân tích phương pháp sinh học phân tử gene STAP1 Q DF Significance level I2 (inconsistency) 95% CI for I2 1390,1191 P < 0,0001 99,86% 99,81 to 99,89 Bảng phụ lục 14: Xác định độ thiên vị liệu (Publication bias) trình tự gene STAP1 Egger's test Intercept 95% CI Significance level Begg’s test Kendall's Tau Significance level 148,7555 -2577,6916 to 2875,2027 P = 0,6141 0,3333 P = 0,6015