Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu bằng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh tăng đường huyết mạn tính, thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối, khơng kiểm sốt tốt sau thời gian tiến triển kéo dài gây nhiều biến chứng [30] Theo thông báo Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (IDF): năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh, dự báo năm 2010 có 221 triệu người mắc bệnh [4] Theo tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2025 có 300 đến 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 5,4% dân số tồn cầu Khu vực Tây Thái bình dương năm 2005 có khoảng 30 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo đến năm 2025 số người mắc bệnh 56 – 60 triệu người [4], [15] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường có chiều hướng gia tăng Theo tài liệu nghiên cứu tác giả Lê Huy Liệu, Mai Thế Trạch, Trần Hữu Dàng cộng cho thấy tỷ lệ đái tháo đường người 15 tuổi phân bố sau: Hà Nội (1991) 1,2% (nội thành 1,44%, ngoại thành 0,63%) Thành phố Hồ Chí Minh (1993) nội thành 2,52 ± 0,4% Tại Huế (1996) 0,96 ± 0,14 % Năm 2001 tỷ lệ mắc bệnh khu vực nội thành bốn thành phố lớn: Hà Nội, Hải Phịng, Đà Nẵng thành phố Hồ Chí Minh 4,0% Năm 2002 – 2003 tỷ lệ mắc bệnh chung toàn quốc 2,7%, vùng miền núi 2,1%, vùng trung du 2,2%, vùng đồng 2,7%, vùng đô thị khu công nghiệp 4,4% [4] Bệnh đái tháo đường- tăng glucose máu kèm với rối loạn chuyển hoá lipid, điều trị bệnh đái tháo đường phải đồng thời khống chế số lipid cải thiện sức khoẻ cho người bệnh Để lúc điều trị đái tháo đường rối loạn chuyển hố lipid mục đích thầy thuốc lâm sàng 2 Phác đồ điều trị đái tháo đường phong phú, ngồi insulin cịn có nhiều loại thuốc uống Metformin loại thuốc dùng điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ đặc biệt có rối loạn chuyển hố lipid máu Thuốc đưa vào sử dụng từ năm 50-60 kỷ 20, tác dụng làm hạ glucose máu thuốc làm tăng nhạy cảm tế bào đích với insulin thuốc cịn làm giảm hàm lượng số thành phần lipid máu [46],[50],[52] Tác dụng làm hạ lipid fenofibrat chứng minh, tác dụng hạ lipid máu metformin chưa sáng tỏ Để ứng dụng điều trị giúp bệnh nhân đỡ phải sử dụng nhiều loại thuốc phát huy tác dụng kép metformin tiến hành làm đề tài: “Đánh giá kết điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu metformin bệnh nhân đái tháo đường typ 2” nhằm mục tiêu: - Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp - Đánh giá kết điều trị rối loạn chuyển hoá lipid metformin bệnh nhân đái tháo đường týp 3 Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa, chẩn đoán phân loại đái tháo đƣờng 1.1.1.Định nghĩa Đái tháo đường nhóm bệnh chuyển hố đặc trưng tăng glucose máu mạn tính hậu thiếu hụt giảm hoạt động insulin kết hợp hai Tăng đường huyết kéo dài kéo theo tổn thương, rối loạn chức năng, suy giảm quan thể, đặc biệt tổn thương mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu [5] 1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) kiến nghị năm 1997 nhóm chuyên gia bệnh đái tháo đường WHO công nhận vào năm 1998, tuyên bố áp dụng năm 1999, có tiêu chuẩn sau: - Glucose máu > 11,1 mmol/l (200mg/dl) thời điểm kèm theo triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu có ceton niệu - Glucose máu lúc đói > 7,0 mmol/l (126mg/dl) bệnh nhân nhịn đói sau – - Glucose máu sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết > 11,1 mmol/l (200mg/dl) Các xét nghiệm lặp lại từ đến lần ngày sau 1.1.3 Phân loại đái tháo đường Phân loại đái tháo đường ADA (American Diabetes Association) Hội nghị lần thứ 57 Boston 21 – 24/6/1997 + Đái tháo đường typ Nguyên nhân có liên quan đến q trình tự miễn dịch mạn tính Qúa trình gây bệnh q trình phá huỷ tế bào beta đảo tụy Langerhans dẫn tới thiếu hoàn toàn tiết insulin + Đái tháo đường typ Nguyên nhân có phối hợp kháng insulin giảm tiết insulin không đáp ứng đủ khả ổn định glucose máu thể + Đái tháo đường thai nghén + Các thể đái tháo đường khác mà nguyên nhân có liên quan đến số bệnh, thuốc, hoá chất Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF) 2005 [4] Đặc điểm Khởi phát Đái tháo đƣờng typ Rầm rộ, đủ triệu chứng Biểu - Sút cân nhanh lâm sàng - Đái nhiều - Uống nhiều Nhiễm toan - Dương tính C – peptid - Thấp/ - ÍCA dương tính Kháng thể - Anti – GAD dương tính Điều trị Bắt buộc dùng insulin Kết hợp - Có với bệnh tự miễn khác Đái tháo đƣờng typ Chậm, thường không rõ triệu chứng - Thể trạng béo - Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường typ - Đặc tính dân tộc, có tỉ lệ mắc bệnh cao - Chứng tiêu gai đen ( Acanthosis nigricans) - Hội chứng buồng chứng đa nang Thường khơng có Bình thường tăng - ICA âm tính - Anti – GAD âm tính Thay đổi lối sống, thuốc uống hạ Glucose máu - Không - Khiếm khuyết chức tế bào beta gen: Nhiễm sắc thể thứ 20, HNF – α (MODY 1); Nhiễm sắc thể thứ 7, glucokinase (MODY 2); Nhiễm sắc thể thứ 12, HNF – α (MODY 3); Nhiễm sắc thể thứ 13, IPF (MODY 4) - Bệnh lý tuyến tuỵ ngoại tiết: viêm tụy, u sơ tụy - Bệnh lý nội tiết: hội chứng Cushing, cường tuyến giáp, to đầu chi - Thuốc hoá chất: glucocorticoid, đối kháng α – adrenecgic đối kháng β – adrenecgic, hormone tuyến giáp - Các hội chứng gen khác: hội chứng Turner, hội chứng Dow, hội chứng Wolfram, loạn dưỡng cơ, rối loạn chuyển hoá porphyrin, múa vờn, điều vận có tính chất gia đình - Các thể gặp qua trung gian miễn dịch: hội chứng tự kháng thể kháng insulin, kháng thụ thể insulin, hội chứng “ cứng người” (Stiff Man) + Đái tháo đường thai nghén Là nói tới phụ nữ phát đái tháo đường khởi phát thời kỳ mang thai Liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin biến đổi hormon thời kỳ thai nghén 1.1.4.Tình hình nghiên cứu bệnh ĐTĐ Đầu thể kỷ XX, ĐTĐ bệnh gặp đến nay, ĐTĐ trở thành nguyên nhân thứ tư gây tử vong nước phát triển, nước phát triển tiến triển bệnh thực bệnh dịch bộc phát Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, song song với việc từ bỏ lối sống cổ truyền ĐTĐ ngày trở thành bệnh mang tính xã hội WHO lên tiếng cảnh báo đại dịch [36], [38] 6 Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ giới Tên nƣớc Tên vùng Tây Ban Nha Châu Âu 1,2 Đan Mạch 1,6 Miền nam nước Ý Argentina Châu Đại dương Trung đông Vương quốc Anh Pháp Bắc nam Mỹ Tỷ lệ (%) 6,7 Guadeloupe 5,7 Tiểu bang CheroKee 29 Melanerians 34 Tiểu bang Pima Indians 35 Tại Việt Nam, qua số cơng trình nghiên cứu tác giả cho thấy: Hà Nội, tỷ lệ mắc ĐTĐ người 15 tuổi 1,1%, nội thành 1,44%, ngoại thành 0,63%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucse 1,6% [10] Ở Huế, tỷ lệ mắc ĐTĐ 0,96% ± 0,14%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucse 1,45 ± 0,17% [18], thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc 2,25 ± 0,4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose 0,96 ± 0,2% [35] Năm 1989, Thái Hồng Quang nghiên cứu 120 bệnh nhân ĐTĐ thấy đa số bệnh nhên có triệu chứng cổ điển bệnh: ăn nhiều, uống nhiều, gầy sút ( 93,3%) tỷ lệ biến chứng tăng theo tuổi thời gian mắc bệnh [26] Hiện tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ toàn quốc 3,5%, thành thị 5,5% (theo Trần Hữu Dàng 2008) 7 1.2 Đặc điểm lâm sàng chế bệnh sinh đái tháo đƣờng typ2 1.2.1.Đặc điểm lâm sàng Đái tháo đường typ chiếm từ 85 – 95% tổng số bệnh nhân đái tháo đường [5] Bệnh có tốc độ phát triển nhanh, gặp lứa tuổi nào, đa số gặp lứa tuổi 40 Các triệu chứng lâm sàng có gặp là: ăn nhiều, uống nhiều, khơ miệng, gầy sút, mệt mỏi, ngứa ngồi da, viêm lợi Nhưng triệu chứng gặp đầy đủ Phần lớn trường hợp bệnh tiến triển âm thầm không bộc lộ triệu chứng lâm sàng Trên 70% trường hợp bệnh phát nhờ xét nghiệm máu khám sức khoẻ định kỳ Đơi chẩn đốn đái tháo đường typ bệnh nhân đến với thầy thuốc lí khác như: u phì đại tiền liệt tuyến, áp xe cơ, hậu bối, nhiễm trùng tiết niệu, viêm quanh răng, viêm phổi, tai biến mạch não, nhồi máu tim, bệnh lý võng mạc Nhiều trường hợp vào cấp cứu mê tăng áp lực thẩm thấu phát bị bệnh 1.2.2.Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường typ Bệnh sinh đái tháo đường typ nhiều vấn đề chưa rõ ràng, có tính chất gia đình rõ rệt Song có nhiều yếu tố đóng vai trị quan trọng nguyên nhân gây bệnh như: yếu tố gen môi trường, tượng kháng insulin, giả thiết độc tính glucose * Yếu tố gen môi trường: Nhiều chuyên gia hàng đầu bệnh đái tháo đường giới thống chế hình thành bệnh đái tháo đường typ trình tác động qua lại phức tạp nhóm ngun nhân là: yếu tố mơi trường yếu tố gen [5] + Ảnh hưởng yếu tố di truyền lên đái tháo đường typ mạnh, người ta nhận thấy tỷ lệ hai anh, chị em sinh đôi trứng bị bệnh đái tháo đường typ 90 – 100% 8 + Bệnh nhân đái tháo đường typ thường có liên hệ trực hệ bị đái tháo đường + Có khác nhiều tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chủng tộc, sắc dân khác Những sắc dân có tỷ lệ đái tháo đường typ cao liên quan đến kiểu di truyền thường trội giống kiểu MODY + Dưới tác động môi trường ăn nhiều lipid, đặc biệt acid béo bão hoà, nhiều carbohydrat tinh, vận động thể lực tuổi cao, giảm tiêu thụ lượng dẫn tới tăng tích luỹ mỡ, đặc biệt bụng (cơ thể hình táo – béo bụng) làm xuất làm tăng đề kháng insulin quan đích (tế bào cơ, gan, tổ chức mỡ) Sự kháng insulin quan đích ngày mạnh dẫn đến tượng giảm sử dụng đường quan đích (giảm dung nạp glucose) hậu tăng đường máu rối loạn chuyển hoá liên quan khác Tăng đường máu liên tục, tích luỹ sợi fibrin giống amiloid tế bào beta, tăng acid béo tự giảm tế bào beta tuỵ dẫn đến tổn thương giảm chức tế bào beta Khi thể khơng cịn khả bù trừ lúc đái tháo đường xuất [5] * Hiện tượng kháng insulin: Kháng insulin Himswarth Kerr đề cập đến từ năm 1930 Đến năm 1988 Reaven G.M mơ tả vai trị kháng insulin, tăng insulin đặt tên “Hội chứng X”, gọi hội chứng kháng insulin Hội chứng liên quan đến rối loạn chuyển hoá bao gồm: đái tháo đường typ , béo phì, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid Theo Frechet (1984): kháng insulin giảm hiệu insulin, biểu lâm sàng tăng nồng độ insulin máu đường máu bình thường tăng Theo Defronzo cộng (1996) dùng kỹ thuật kẹp “ kẹp insulin - đường máu bình thường” đưa kết luận tình trạng kháng insulin khơng người thừa cân, béo phì mà cịn người thể trạng gầy [4] 9 Sinh bệnh học xác insulin chưa thật rõ ràng, kết hợp yếu tố gen môi trường vấn đề đề cập nhiều Các nghiên cứu cho rằng: yếu tố làm thay đổi receptor, lực chúng với insulin, giảm tín hiệu sau receptor, kết hợp với yếu tố Hoạt động insulin phụ thuộc vào hàm lượng glucose máu, lực thụ thể đặc hiệu với insulin tế bào đích hàm lượng insulin Kháng insulin bất thường vị trí trước, sau thụ thể insulin mơ đích Giảm hoạt độ enzyme tyrosinkinase vùng sau thụ thể kháng insulin bệnh nhân đái tháo đường typ 2, làm cho insulin gắn vào thụ thể không phát huy tác dụng sinh học, khơng kích thích vận chuyển glucose vào tế bào Kháng insulin đóng vai trò quan trọng bệnh sinh đái tháo đường typ Cơ chế kháng insulin tế bào bao gồm thụ thể hậu thụ thể tế bào Ngồi tăng acid béo tự có ảnh hưởng đến kháng insulin tế bào (giảm vận chuyển glucose, giảm tổng hợp glucogen giảm hoạt động trình pyruvatdehydrogenase ) Biểu kháng insulin thay đổi cấu trúc, chức thụ thể insulin hậu thụ thể tế bào Insulin kiểm soát glucose nội sinh qua chế chính, quan đóng vai trị quan trọng chế kháng insulin, là: sản xuất glucose gan, hấp thụ glucose từ đường tiêu hoá, sử dụng glucose tạng Giảm khả biết insulin dẫn tới giảm nồng độ insulin huyết Trong điều trị glucose máu trở bình thường cải tiến tốt tiết insulin tuỵ Khi nghiên cứu điều hoà hệ thống vận chuyển glucose insulin tế bào đích, kết cho thấy tăng đường huyết mạn tính làm giảm 50% khả 10 vận chuyển glucose vào tế bào, glucose tế bào giảm dẫn tới tăng số lượng hoạt động chất vận chuyển glucose Chẩn đoán giai đoạn tiền đái tháo đường quan trọng, giai đoạn xuất kháng insulin tăng insulin huyết, yếu tố nguy khác xuất giai đoạn này, việc chẩn đoán điều trị sớm ngăn cản làm chậm xuất biến chứng muộn 1.3 Các thành phần lipid máu Lipid kết hợp alcol acid béo nhờ liên kết este lipid khơng hồ tan nước, tan dung môi hữu Về phân loại lipid gồm: - Lipid đơn giản: este acid béo với alcol khác thường thấy thể glycerid ( thể dạng mono, diglycerid triglycerid) cholesterid mà alcol cholesterol [27], [13] - Lipid phức tạp (các hợp chất lipid): thành phần cấu tạo ngồi alcol acid béo có chất khác chưá nitơ, phospho, lưu huỳnh lipid có vai trò thành phần cấu trúc tế bào Trong thể lipid ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid thành phần cấu trúc tế bào lipid huyết tương [33] Lipid huyết tương thường kết hợp với protid (aporotein) dạng lipoprotein, lipoprotein có phần lõi triglycerid cholesterol este phần vỏ có phospholipid, cholesterol tự apoprotein Bằng phương pháp điện lý siêu ly tâm người ta phân biệt loại lipoprotein: - Chymomicron loại lipoprotein có kích thước lớn phân tử có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron tạo trình tiêu hố ruột nhờ enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, 11 chymomicron dần triglycerid gọi chymomicron dư thải nhanh gan - VLDL (Very Low Density Lipoprotein) lipoprotein có tỷ trọng thấp tiền chất LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL dạng vận chuyển chủ yếu triglycrid gan từ acid béo tự glycerol từ chuyển hoá glucid máu phân tử VLDL phân huỷ enzym lipase giải phóng triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần lại thải trực tiếp gan - IDL (Intermediade Density Lipoprotein) lipoprotein có tỷ trọng trung bình, có hàm lượng phức tạp huyết tương, IDL tạo thành từ VLDL chịu hai khả năng, số giữ lại gan, số lại chịu phân huỷ tiếp tục triglycerid để chuyển thành LDL, IDL chuyển thành LDL nhanh dẫn tới tình trạng tăng mức LDL làm tăng nguy gây xơ vữa động mạch - LDL (Low Density Lipoprotein) lipoprotein có tỷ trọng thấp chất chủ yếu vận chuyển cholesterol chất sinh vữa xơ động mạch, LDL chuyển trở 70% cholesterol huyết tương tới tế bào nội biên, tỷ lệ cholesterol tự LDL chất vận chuyển phân phối cholesterol cho tế bào tổ chức, số phận LDL thoái hoá gan chủ yếu, nhiên mơ khác có khả này, q trình thối hố LDL thực qua nhiều bước, song cuối giải phóng cholesterol tự do, tăng ứ đọng mức cholesterol tự – alcol gây độc cho tế bào nội mạc, với yếu tố khác (các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy tuần hồn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu thiếu máu tim, nhồi máu tim hay tai biến mạch máu não - HDL (High Density Lipoprotein) lipoprotein có tỷ trọng cao yếu tố bảo vệ chống bệnh tim mạch Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ lipid giảm 12 nhiều, thay vào tăng tỷ lệ protein, HDL gồm (HDL1, HDL2, HDL3) (HDL1) HDL tổng hợp từ gan phần ruột phần cịn chuyển hố VLDL máu ngoại vị HDL vần chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan tới tế bào cần cholesterol, hậu giảm lượng cholesterol máu giảm lượng triglycerid huyết tương, người HDL tăng dần theo tuổi sau tuổi dậy lượng HDL nữ cao nam, hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá, khoảng 50% HDL thải gan theo đường VLDL dư Bảng 1.3 Các thành phần Liporotein máu [21] CT tự CT este TD % % Chylomicron 0,5 – 1–3 86 – 94 3–8 1–2 VLDL 6–8 12 – 14 55 – 65 12 – 18 – 10 LDL – 10 35 – 40 – 12 20 – 25 20 – 24 HDL 3–5 14 – 18 3–6 20 – 30 45 – 50 IDL 7–9 27 – 33 15 – 27 19 – 23 15 - 19 Lipoprotein Phospholipid Apoprotein Ở người bình thường q trình tổng hợp thối hố lipid diễn cân phụ thuộc vào nhu cầu thể, trì mức ổn định hàm lượng lipid lipoprotein máu có bất thường gây kiểu rối loạn chuyển hoá lipid 1.4 Rối loạn chuyển hoá lipid bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 1.4.1 Khái niệm rối loạn chuyển hố lipid Là tình trạng rối loạn / tăng nồng độ thành phần lipid máu, hậu tạo thành mảng xơ vữa gây tắc mạch, làm gia tăng 13 nguy biến chứng tim mạch đột quỵ, tăng biến chứng mạch máu khác Hậu qủa nặng nề dẫn đến tử vong tàn phế [4] Ngày qua nghiên cứu người ta thấy có rối loạn lipid máu từ tỷ lệ thành phần lipid máu có thay đổi Khái niệm rõ rối loạn lipid xảy từ sớm, chưa có tăng nồng độ thành phần lipid máu Rất tìm triệu chứng đặc thù rối loạn lipid máu Người ta thường phát kiểm tra máu định kỳ có biến chứng buộc phải vào viện như: đột quỵ, mạch vành bệnh lí mạch máu ngoại biện [4] Bệnh nhân đái tháo đường typ kiểm sốt glucose tốt, rối loạn chuyển hố lipd có hạn chế, khơng trở bình thường Rối loạn chuyển hố lipid thường liên quan đến tình trạng kháng insulin, tăng insulin máu Bảng 1.4 Giới hạn bệnh lí thành phần lipid máu Thông số Đơn vị Giới hạn bệnh lí Cholesterol TP mmol/l ≥ 5,2 Triglycerid mmol/l ≥ 2,3 HDL – C mmol/l ≤ 0,9 LDL – C mmol/l ≥ 3,4 Cholesterol TP / HDL – C ≥5 LDL – C/ HDL – C ≥ 3,5 14 1.4.2 Sự thay đổi bất thường chuyển hoá lipoprotein Bảng 1.5 Sự thay đổi chuyển hoá lipoprotein bệnh nhân đái tháo đường [43] Thay đổi Ảnh hƣởng tới lipoprotein ↓ Lipoprtein lipase (LPL) ↑ Triglyceride,↓ HDL, ↑ Chylomicron ↓ Hepatic Lipase ( HL) ↑ Chất dư, ↓ HDL ↑ Tổng hợp VLDL ↑ Triglyceride ↑ LCAT Thay đổi thành phần ↓ Hoạt động thụ thể LDL ↑ LDL Sự đường hố xy hố LDL ↑Hình thành tế bào bọt 1.4.3 Bệnh sinh rối loạn chuyển hoá lipid bệnh ĐTĐ typ2 Tác động đái tháo đường typ lipid lipoprotein khó đánh giá khơng đồng yếu tố tham gia vào chu trình sinh bệnh học bệnh như: kiểm sốt đường máu, béo phì, tình trạng sử dụng thuốc Bệnh đái tháo đường typ chưa dùng insulin thuốc uống hạ glucose máu thường có tăng triglycerid máu Khi bắt đầu sử dụng insulin sulfamid làm hạ glucose máu, dẫn đến giảm múc VLDL – C tăng HDL – C, điều trị metformin giảm VLDL – C, thường không tăng mức HDL – C Hiệu điều trị rối loạn chuyển hoá lipid lớn nhiều từ đầu điều trị đúng, kiểm soát đường máu tốt Tăng triglycerid máu gảm HDL – C thường tồn người bệnh đái tháo đường typ không phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu Những bất thường lại gọi rối loạn lipid đái tháo đường Tăng triglycerid kết tăng tiết VLDL – C q trình dị hố VLDL – C bị tổn 15 thương, lipoprotein lipase bình thường Phần nhiều hoạt tính lipoprotein lipase bị giảm Trong trường hợp thiếu hụt insulin thường chiếm ưu kèm với kháng insulin Các tàn dư lipoprotein giàu triglycerid thường tăng lên bệnh đái tháo đường typ Nếu đái tháo đường typ nhẹ không điều trị, tốc độ tổng hợp loại bỏ LDL tăng lên đồng thời, dẫn đến LDL – C bình thường, người bệnh có glucose máu tăng trung bình khơng điều trị, tổn thương dị hố LDL – C dẫn đến tăng nhẹ LDL – C Nhưng trường hợp quan tâm hàng đầu diện LDL – C hạt nhỏ đậm đặc LDL – C tái cấu trúc thành hạt nhỏ hơn, đậm đặc lipase gan tăng lên đái tháo đường typ HDL - C giảm đái tháo đường typ tăng lên với giảm cân, sử dụng insulin sulfonylurea uống để làm hạ glucose máu HDL – C tăng triglycerid giảm điều trị, đảo ngược hiệu ứng Song HDL – C tăng lên thời gian điều trị, kết cải thiện dị hoá VLDL – C, với chuyển thành phần bề mặt VLDL – C sang HDL – C [4] 1.5 Biến chứng chế bệnh sinh biến chứng mạch máu bệnh nhân ĐTĐ 1.5.1 Biến chứng bệnh ĐTĐ Người ta xếp biến chứng ĐTĐ thành loại: biến chứng cấp tính biến chứng mạn tính - Biến chứng cấp tính gồm: nhiễm toan ceton, mê tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan acid lactic, hạ đường huyết - Biến chứng mãn tính gồm: biến chứng mắt, thận, thần kinh xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ Đột quỵ, nhồi máu tim, hoại thư xếp vào nhóm biến chứng mạch máu lớn 16 1.5.2 Cơ chế bệnh sinh biến chứng mạch máu nhỏ Có ba chế xảy làm thay đổi tế bào gây nên biến chứng mạch máu nhỏ * Tăng gắn đường protein: Khi hàm lượng glucose máu cao xảy tượng gắn đường không enzym protein tạo sản phẩm cuối trình gắn đường bậc cao AGEs (Advatage Glycation End Products), AGEs nguyên nhân làm hỏng tế bào tác động trở lại liên kết chéo protein, số sản phẩm glucose fructose gắn với protein) pentotidin (AGEs thu từ phản ứng pentose gắn với protein) dấu hiệu thúc đẩy thoái hoá tổ chức, thụ thể protein gắn đường có tế bào nội mô nguyên sợi bào, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào, tế bào nội mô tiếp nhận AGEs gây nên rối loạn tổ chức * Con đường polyol Tại tế bào tiêu thụ glucose, đường polyol đường chuyển glucose (số glucose khơng chuyển hố thành glucose phosphat fructose – phosphat) thành sorbitol, enzym aldose reductase, sau sorbitol chuyển thành D – fucrtore sorbitol, aldose reductase sản xuất trình chuyển glucose thành sorbitol, aldose reductase sản xuất NADP từ NADPH chuyển sorbitol thành D – fructose sorbitol, dehydrogenase tạo NADH từ NDA+ [35] Trong trường hợp nồng độ glucose tăng lên, chuyển hoá glucose theo hướng glucose – phosphat fuctose – phosphat bị giới hạn phần lớn glucose chuyển thành sorbitol tác động aldose reductase mà hậu làm gia tăng đáng kể nồng độ NADP +, đồng thời chuyển sorbitol thành D – fructose tăng nồng độ NADH, hậu tăng đường huyết đường polyol gia tăng tỷ lệ NADP +/ NADPH 17 tỷ lệ NADP+/ NADPH, gia tăng tỉ lệ đưa đến việc sản xuất gốc tự kích thích tiền chất dicayl glycerol, mặt khác tích tụ sorbitol fructose tế bào làm tăng áp lực thẩm thấu nội bào, tăng cường chuyển hoá myoinositol đưa đến giảm myoinositol làm giảm hoạt tính bơm Na+/K+/ATPase màng tế bào, tồn thay đổi góp phần vào phát triển đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc bệnh thận bệnh nhân ĐTĐ [12], [18], [24] * Thay đổi huyết động: Áp lực thuỷ tĩnh tăng mạch máu tăng lọc protein, tổn thương tiềm tàng phân tử lớn khác bao gồm phức hợp miễn dịch thành phần màng gian mạch, dẫn đến tình trạng lỗ rị mao mạch gây nên biến chứng vi mạch, chế gặp nhiều bệnh thận ĐTĐ [18] * Biến chứng võng mạc: Bệnh nhân ĐTĐ có nguy bị mù bệnh lý vi mạch gấp 25 lần so với người không ĐTĐ, nguyên nhân hàng đầu dẫn tới mù loà, mối lo ngại thường xuyên bệnh nhân ĐTĐ [46] Nghiên cứu Phạm Thị Hồng Hoa (1999) cho thấy, 100 bệnh nhân ĐTĐ có tới 79% giảm thị lực, 43% bị bệnh võng mạc tổn thương võng mạc ĐTĐ gặp lứa tuổi [16] Nghiên cứu 120 bệnh nhân ĐTĐ Viện Quân Y 103, Thái Hồng Quang thấy có 34,16% có biến chứng mắt, tổn thương võng mạc 20% [17] Bệnh lý võng mạc (Retinopathy) đái tháo đường có ba giai đoạn là: - Bệnh võng mạc chưa tăng sinh ( Nonproliferative Diabetic) bao gồm giãn tĩnh mạch nhỏ xung quanh hoàng điểm, xuất huyết vi phình mạch, phù hồng điểm 18 - Bệnh võng mạc tiền tăng sinh (Pre Proliferative Diabetic Retionpathy) giai đoạn tiền tăng sinh báo trước nguy bệnh võng mạc tiền tăng sinh hình thành bở bất thường giãn tĩnh mạch, xuất tiết bông, biến đổi vi mạch võng mạc, xuất huyết rộng võng mạc - Bệnh võng mạc tăng sinh (Proliferative Diabetic Retinopathy) biểu rõ xuất tăng sinh tân mạch [16], [22], [36] * Biến chứng thận: Người bình thường tiết albumin niệu từ 1,5 đến 20mg/phút gọi 6,5mg/phút, albumin tiết từ 20 – 200mg/phút gọi microalbumin niệu (+), microalbumin niệu 50/mg/ngày báo hiệu xuất macroalbumin niệu, macroalbumin > 550mg/ngày chứng tỏ có bệnh màng cuộn mạch, mức lọc cầu thận giảm chậm khoảng 11mmol/phút/năm, xuất tăng huyết áp thúc đẩy suy thận [12], [18], [22] Theo số liệu Roger H quan sát 134 bệnh nhân đái tháo đường 40 tuổi (khơng phân typ) có 28% bệnh nhân sống sót sau 10 nămcó Protein niệu liên tục [16] Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ là: - Dày màng mạch máu tiểu cầu thận - Tăng phát triển màng nâng cao cuộn mạch (mesangial) - Phì đại cầu thận đưa đến - Giảm diện tích lọc cầu thận - Suy thận [12] + Xơ tiểu cầu thận ĐTĐ chia thành loại: - Xơ tiểu cầu thận khu trú - Xơ tiểu cầu thận lan toả - Xơ tiểu cầu thận xuất tiết [25] * Biến chứng thần kinh: 19 Bệnh lý thần kinh ĐTĐ hậu trực tiếp hay gián tiếp tình trạng tăng đường huyết tượng thiếu máu liên quan đến tắc nghẽn vi mạch cung cấp máu cho hệ thần kinh, khởi đầu tổn thương chức phù nề bên neuron hồi phục cân chuyển hố tốt, sau tổn thương sợi trục thiếu máu chỗ chuyển hoá tổn thương trục thần kinh bao Schwanm [5] Nhiều chế giải thích cho tình trạng nhiễm độc thần kinh tăng đường huyết mạn tính như: glycocyl hố protein, đường polyol gây tích tụ sorbitol thiếu myoinositol, thay đổi Na +/K+/ATPase Bệnh lý thần kinh ĐTĐ gặp thể: bệnh dây thần kinh, đa dây thần kinh ngoại vi [5] Tần suất bệnh lý thần kinh tăng tỷ lệ thuận với thời gian mắc bệnh tình trạng kiểm sốt đường huyết khơng tốt, theo Thái Hồng Quang biến chứng thần kinh xuất sớm mà biến chứng hay gặp tất tổ hợp biến chứng, tỷ lệ biến chứng thần kinh 41,16% biến chứng thần kinh ngoại vi 81,4% [27] 1.5.3 Cơ chế biến chứng mạch máu lớn: Nguyên nhân biến chứng mạch máu lớn bệnh nhân ĐTĐ phát triển trình vữa xơ, chế hình thành mảng vữa xơ động mạch ngưịi bị ĐTĐ khơng bị ĐTĐ nhau, khác bệnh nhân ĐTĐ vữa xơ động mạch xuất sớm hơn, trước hết nội mạc động mạch bị tổn thương đưa đến kết dính tiểu cầu, tiểu cầu tiết yếu tố phát triển (Platelet Deried Groth Factor –PDGF) tế bào nội mạc mạch máu tiết yếu tố phát triển từ nội mạc (Endothelium Deried Growth Factor- EDGF) đại thực bào tiết yếu tố tương tự (Macrophage Deried Growth FactorEDGF) Những yếu tố kích thích tế bào trơn di chuyển từ trung mạc vào nội mạc, đại thực bào nở nội mạc tế bào trơn mạch máu tiếp 20 nhận LDL bị biến đổi, khả điều chỉnh nồng độ cholesterol trở thành tế bào bọt ( Foam cell) chứa đầy cholesterol este, tải, tế bào vỡ đổ thành phần lipid vào máu, thể phản ứng phát triển tổ chức kiên kết để hình thành mảng vữa xơ[34] Những yếu tố tham gia vào chế bệnh sinh vữa xơ động mạch bệnh nhân ĐTĐ: - Rối loạn chuyển hố lipid Tăng kết dính tiểu cầu tổng hợp thromboxan A2, giảm tổng hợp prostagcylin (PC12) - Tăng tiết endothelin, giảm tổng hợp nitric oxide - Tăng yếu tố VIII Von Wiblerand - Giảm phân huỷ fibrin thành mạch máu, có tham gia PA11 [29] Những yếu tố nguy cơ: Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, béo bệu, hút thuốc lá, di truyền gia đình, tuổi tác làm cho bệnh xơ vữa động mạch xuất sớm bệnh nhân ĐTĐ Tăng đường huyết, tăng insulin huyết, tăng đơng máu có tác dụng tương tác làm cho bệnh vữa xơ động mạch bệnh nhân ĐTĐ tiến triển ngày nặng [29] * Biến chứng tim mạch: - Bệnh mạch vành: bệnh lý tim ĐTĐ kết hợp đặc thù tượng vữa xơ động mạch vành bệnh lý vi mạch tim bên cạnh rối loạn tiên phát tim thiếu inisulin Bệnh nhân ĐTĐ thường có triệu chứng đau vùng trước tim, hay bị nhồi máu tim, bệnh mạch vành diễn biến nặng, bị vỡ tim nhồi máu tim xuyên vách, tỷ lệ tử vong nhồi máu tim bệnh nhân ĐTĐ cao [10] 21 Cũng có suy vành biểu điển hình khơng điển hình (người bệnh khơng có triệu chứng đau ngực tổn thương thần kinh) Bệnh mạch vành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh nhân ĐTĐ gấp lần so với người không ĐTĐ, chiếm 60% số tử vong ĐTĐ [22], bệnh nhân lớn tuổi hay gặp biến đổi điện tim, hầu hết tác giả nhận xét: biến đổi điện tim bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu hình ảnh thiếu máu tím, nặng nhồi máu tim [22], [26], [32] Có hai mức biến đổi điện tâm đồ: + Mức độ nhẹ: Sóng T dẹt chuyển đạo DI, DII ST chênh xuống DII, DIII Trục QRS di chuyển 30o Xuất ngoại tâm thu thất Có dấu hiệu dày thất trái nhẹ Nhịp chậm xoang + Mức độ nặng hay điển hình: Block nhánh phải hồn tồn Sóng T âm đối xứng Block nhánh trái, rung nhĩ, ST chênh T dẹt tất chuyển đạo Dày thất trái rõ - Nhồi máu tim cũ - Tăng huyết áp: tăng huyết áp thường gặp (30% bệnh nhân đái tháo đường thường bị tăng huyết áp) liên quan tới kháng insulin hoạc béo phì [19] Theo nghiên cứu Thái Hồng Quang (1989) tỷ lệ tăng huyết áp 10% [12] 22 Những yếu tố nguy góp phần đưa đến bệnh tim bệnh nhân ĐTĐ biểu sau: * Tai biến mạch máu não: Là thiếu sót thần kinh xảy đột ngột với triệu chứng khu trú lan toả, triệu chứng tồn 24giờ, trừ nguyên nhân sang chấn, tai biến mạch não gồm hai loại chính: - Nhồi máu não: xảy có mạch máu bị tắc nghẽn, khu vực tưới máu bị thiếu máu hoại tử - Xuất huyết não: xảy máu thoát mạch chảy vào nhu mô não Bệnh mạch não tăng bệnh nhân đái tháo đường, thường gặp nguy tổn thương mạch não lâu dài, kiểm soát đường máu tốt bệnh não cấp quan trọng cho phục hồi [19] Bệnh mạch máu não tăng bệnh nhân đái tháo đường, hậu vữa xơ mạch máu tắc mạch xuất phát từ điểm động mạch cảnh [19], [25] Năm 2001, nghiên cứu Viện Quân Y 108 103, Nguyễn Kim Lương cho biết tỷ lệ biến chứng não thời điểm nhập viện 6,7% bệnh nhân ĐTĐ typ 29,6% bệnh nhân đái tháo đường typ có tăng huyết áp [19] * Bệnh mạch ngoại biên: Thiếu máu chân thường xuyên xuất đặc tính riêng bệnh nhân ĐTĐ kết thúc phẫu thuật cắt cụt chi, bệnh nhân ĐTĐ nguy bị cắt cụt chi tăng so với người không ĐTĐ Bệnh mạch ngoại biên hậu trình vữa xơ động mạch kết hợp với rối loạn vi tuần hồn, người ta quan sát thấy vơi hoá xảy lớp động mạch cẳng chân, đùi bàn chân, chân thiếu máu, lạnh, mạch yếu mất, đau cách hồi gặp triệu chứng đặc trưng hiệu tắc mạch chi dưới, loét hoại tử chi thiếu máu [19] 23 1.6 Điều trị đái tháo đƣờng: 1.6.1 Nguyên tắc Để điều trị ĐTĐ có kết ln phối hợp nguyên tắc sau: Chế độ ăn uống Chế độ luyện tập Tuyên truyền giáo dục cho người bệnh Sử dụng thuốc 16.2 Các phương pháp điều trị Từ trước đến có nhiều phác đồ điều trị áp dụng bệnh nhân ĐTĐ như: - Không dùng thuốc, áp dụng cho người ĐTĐ phát lượng glucose máu tăng nhẹ - Thực chế độ dinh dưỡng hợp lý, rèn luyện thể, tuyên truyền giáo dục - Đơn trị liệu thuốc: bệnh nhân áp dụng phương pháp không dùng thuốc không kết thuốc sau: Sufonylurea, Biguanid, ức chế α glucosidaza, insulin + Sufonylurea + Biguanid + Sufonylurea + insulin + Sufonylurea+ ức chế α glucosidaza + Ức chế α glucosidaza + insulin + Sufonylurea + biguanid + insulin Có nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ thể, hiệu điều trị phụ thuộc vào đáp ứng cá thể kinh nghiệm điều trị thầy thuốc Ngày thuốc kinh điển trên, giới nghiên cứu nhiều loại dược phẩm để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ, cải thiện hàm lượng glucose máu, đồng thời hạn chế rối loạn lipid 24 protid kèm theo, qua làm giảm biến chứng mạch máu, dược phẩm metformin fenofibrat 1.7 Điều trị rối loạn lipid máu 1.7.1 Điều trị lipid máu không dùng thuốc * Chế độ luyện tập thể lực giảm cân - Giúp giảm cân - Duy trì cân nặng lý tưởng - Giảm CH, LDL – C, TG - Tăng HDL – C - Cải thiện huyết áp glucose máu - Thời gian tập thể dục trung bình 30phút/ngày, tối thiểu 5lần/tuần Khuyến cáo: tuỳ thuộc vào tình trạng tim mạch phối hợp người có bệnh phối hợp (bệnh mạch vành, suy tim) * Chế độ dinh dưỡng: - Hạn chế lượng - Hạn chế mỡ phần ăn -Hạn chế lượng carbohydrate phần ăn - Hạn chế rượu - Nên dùng nhóm vitamin E, vitamin D - Các chất khác: - Thuốc làm giảm HDL – C - Cafein Sucrose có tác dụng lên lipid 1.7.2 Thuốc giảm lipid máu * Nhóm ức chế enzym HMG CoenzymA Reductase (Statin) - ức chế enzym HMG – CoenzymA Reductase - Tăng trình diện chép gen thụ thể LDL tăng chép tổng hợp thụ thể LDL 25 - Giảm thoái biên thụ thể LDL, thúc đẩy lấy tiền chất LDL giảm sản xuất VLDL gan: giảm LDL – C, giảm TG tăng HDL Gồm: Lovastatin (Mevacor) liều 20 – 80mg/ngày Fluvastatin 20 – 80mg/ngày Pravastatin 40 – 80mg/ngày Atorvastatin 10 – 80mg/ngày Rosuvastatin 10 – 40mg/ngày * Nhóm Nicotinic Acid (Niacin) Ức chế thuỷ phân TG từ tổ chức mỡ doezym lipase nhạy cảm với hormone giảm vận chuyển FFA đến gan giảm tổng hợp TG gan, ức chế tổng hợp este hoá acid béo gan làm giảm VLDL LDL, tăng HDL, giảm TG, giảm LDL – C * Nhóm Resin * Fibrate Là chất đồng vận với PPAR alpha điều hồ chép gen Thuốc làm giảm TG thơng qua PPAR alpha kích thích oxy hố acid béo, tăng tổng hợp enzyme LPL, giảm trình diện apoC – III Tăng enzyme làm tăng thải liporotein giàu TG, ức chế tổng hợp apoC – III, sử dụng chất ức chế tiến trình thối biến lipid thải qua trung gian thụ thể xúc tiến thải VLDL Tăng HDL- C PPAR alpha kích thích trình diện apoA – I apoA – II PPAR alpha tăng sản xuất SREBP – gan thúc đẩy trình diện thụ thể LDL gan làm giảm LDL Gemfibrozil (lipur) liều 600mg/ngày Clofibrate (lipanor) gam/ngày Hiện hai nhóm khơng dùng có nhiều tác dụng phụ Fenofibrate (lipanthyl) 300 mg/ngày 26 Fenofibrate ( lipanthyl) hệ thứ hai acid fibric, thuốc làm giảm cholesterol toàn phần huyết tương 20-30%, giảm nồng độ triglycerid tăng cao 40-60%, LDL-C giảm 20% bệnh nhân tăng LDL-C typ 2a, 6% bệnh nhân tăng LDL-C, VLDL typ 2b, HDL-C tăng khoảng 11-15% * Tác dụng phụ nhóm fibarte: phát ban da, buồn nơn, đầy dày, chướng bụng, rối loạn nhẹ chức gan, đau cơ, sỏi mật tăng nhẹ LDL- C * Các nhóm khác Nhóm ức chế hấp thụ cholesterol ruột (Ezetimbe, Zetra) Nhóm dầu cá (Maxepa) Các chất sơ tổng hợp chứa sterol thực vật (sitosterol campesterol) stannols Dạng phối hợp: - Fibrate acid Niacin Do đặc điểm ĐTĐ typ thường kèm theo tăng triglycerit giảm HDL – C nên thuốc điều trị hay sử dụng nhóm fenofibrat nhiên nhóm thuốc gây số tác dụng không mong muốn nên ngày metfomin loại thuốc dùng điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ đặc biệt có rối loạn chuyển hố lipid Metformin dẫn xuất biguanid có tác dụng ức chế sản xuất phóng thích glucose gan nên cần lượng insulin để vận chuyển glucose vào tế bào đồng thời có tác dụng giảm phần ăn giúp giảm cân người béo phì có số BMI≥23kg/m2 Metformin có tác dụng kích thích tuỵ tiết insulin nên không gây hạ glucose máu sử dụng đơn độc, metformin hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hố tập trung chọn lọc niêm mạc ruột Thuốc xuất dạng không đổi nước tiểu, thời gian bán huỷ sinh học metformin khoảng hiệu lâm sàng trì giờ, tác dụng đạt mức tối đa khoảng sau uống thuốc Metformin có tác dụng ức chế hấp thu glucose ruột, 27 tăng sử dụng glucose tế bào ức chế tân tạo glucose gan Do tính thuốc định điều trị cho trường hợp đái tháo đường thừa cân béo phì, đái tháo đường typ có bệnh tim mạch thuốc có khả cải thiện tình trạng lớp nội mạc mạch máu, giảm AGE, tăng cường vi tuần hồn, thuốc cịn sử dụng điều trị phòng mắc đái tháo đường bệnh nhân béo phì, người mắc bệnh chuyển hố, đồng thời dùng điều trị thừa cân béo phì để trì làm giảm cân nặng ngồi cịn có tác dụng có lợi đến giảm lipid máu Tuy thuốc có ưu điểm có số tác dụng không mong muốn chủ yếu đường tiêu hố rối loạn tiêu hố, buồn nơn, đầy bụng khó tiêu, triệu chứng thường gặp lúc điều trị tự giảm dần, kéo dài Đặc biệt trường hợp suy tim nặng, bệnh suy chức gan thận ( creatinin máu>160µmol/l), mê đái tháo đường, người có tiền sử nhiễm toan acid lactic, phụ nữ có thai cho bú khơng dùng, liều khởi đầu thuốc 500mg/ngày, liều tối đa 3000mg/ngày chia lần uống sau ăn[50],[52] 28 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bệnh nhân chẩn đốn ĐTĐ typ2 có RLCH lipid tuổi từ 40 trở lên đến khám điều trị ngoại trú ĐTĐ Khoa Khám bệnh Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Tiêu chuẩn chọn đối tượng * Bệnh nhân chẩn đốn đái tháo đường typ có rối loạn chuyển hố lipid có hai tiêu chuẩn sau: - Tiêu chuẩn 1: glucose máu ≥ 11,1 mmol/l thời điểm kèm theo triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu - Tiêu chuẩn 2: glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l bệnh nhân nhịn đói sau 6-8 Trường hợp chưa rõ ràng xét nghiệm lặp lại từ đến lần ngày sau * Tiêu chuẩn rối loạn chuyển hoá lipid - Cholesterol > 5,2 mmol/l - Triglycerid > 2,3 mmol/l - HDL-C ≤ 0,9mmol/l - LDL – C ≥ 3,4mmol/l Tiêu chuẩn loại trừ - Các bệnh nhân có bệnh nội tiết: + Tuyến giáp + Tuyến tuỵ - Bệnh nhân dùng corticoid - Bệnh nhân có rối loạn chức gan: SGOT > 80 u/l/370 SGPT > 80 u/l/370 29 - Bệnh nhân có chức thận: ure > mmol/l creatinin> 120 µmol/l * Thuốc điều trị - Nhóm I: dùng gliclazid 80 mg, 1-4 viên/ ngày metformin 500mg, viên/ ngày - Nhóm II: dùng gliclazid 80mg, 1-4 viên/ ngày Fenofibrat 300mg, viên/ ngày - Các biện pháp điều trị hỗ trợ: chế độ ăn uống, luyện tập - Các tiêu khám lâm sàng kết xét nghiệm tổng hợp đối tượng thời điểm tháng 2.2.Thời gian địa điểm nghiên cứu - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 12/2008 đến 6/2009 - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Khám bệnh BVĐKTWTN 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả, so sánh đánh giá trước sau 2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu Chọn mẫu có chủ đích 2.4.Chỉ tiêu nghiên cứu 2.4.1 Thơng tin chung - Tuổi - Giới - Nghề nghiệp 30 - Chiều cao - Cân nặng - Thời gian bị bệnh - Chỉ số khối thể (BMI ) 2.4.2 Dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng Tổng số 80 bệnh nhân chia làm nhóm nhóm 40 bệnh nhân, bệnh nhân khám lâm sàng làm xét nghiệm trước điều trị sau điều trị tháng - Ăn nhiều - Uống nhiều - Đái nhiều - Gầy sút cân -Huyết áp - Định lượng glucose huyết tương lúc đói - Định lượng ure, creatinin huyết - Định lượng SGOT-SGPT - Định lượng thành phần lipid máu + Định lượng cholesterol toàn phần + Định lượng triglycerid + Định lượng HDL-C + Định lượng LDL-C - Định lượng glucose niệu - Định lượng protein niệu - Soi đáy mắt - Điện tâm đồ 2.5 Phƣơng pháp thu thập số liệu 2.5.1 Khám lâm sàng 31 - Phỏng vấn: hỏi trực tiếp đối tượng tiền sử, bệnh sử, ghi chép đầy đủ vào mẫu bệnh án - Đo huyết áp: Sử dụng ống nghe huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, bệnh nhân đo huyết áp động mạch cánh tay tư nằm thời gian đo vào buổi sáng, bệnh nhân nghỉ ngơi phút trước đo bệnh nhân không dùng chất kích thích - Đo số khối thể Cân: sử dụng cân bàn Smic Trung Quốc chỉnh lí, có gắn thước đo chiều cao, cân bệnh nhân mặc quần áo mỏng khơng giầy dép Cân xác đến 0,1 kg - Đo chiều cao: bệnh nhân đứng thẳng hai gót chạm vào mắt nhìn thẳng phía trước, kéo thước đo từ xuống đến chạm đỉnh đầu đọc kết ghi thước Kết xác đến 0,1 cm - Tính số khối thể (BMI) theo công thức tiểu ban dinh dưỡng Liên hợp quốc qui định năm 1990 - BMI=P/h2 - P: cân nặng tính kg - h: chiều cao tính (m) - Chỉ số khối thể (BMI) theo tiêu chuẩn phân độ IOTF (International Obesity Taskforce) áp dụng cho người Châu Á trưởng thành [5] Thể trạng Gầy Trung bình Quá cân BMI Nam ≤ 20 Nữ ≤ 18,5 Nam 20,1 - 22,9 Nữ 17,8 - 23,0 Nam > 25 Nữ > 23 32 2.5.2.Các xét nghiệm cận lâm sàng: - Các xét nghiệm sinh máu thực máy xét nghiệm sinh hoá máu tự động nhãn hiệu SAPPHIRE 400 Nhật - Ure máu, creatinin máu, glucose máu, transaminase máu, số lipid máu - Cách lấy máu: lấy máu tĩnh mạch khuỷu tay lúc bệnh nhân chưa ăn (xa bữa ăn 8-10 giờ) không chống đông, li tâm lấy huyết để xét nghiệm - Xét nghiệm sinh hoá nước tiểu thực máy xét nghiệm nhãn hiệu CLINITEK 500 hãng Bayer (Đức) - Nước tiểu: lấy nước tiểu vào buổi sớm - Điện tâm đồ: sử dụng máy ghi điện tim cần nhãn hiệu FUKODA 300 Nhật bản, ghi điện tim 12 chuyển đạo 2.6 Vật liệu nghiên cứu 2.6.1 Dụng cụ khám bệnh - Huyết áp kế đồng hồ Nhật kiểm chuẩn so với huyết áp kế thuỷ ngân Sở khoa học công nghệ môi trường tỉnh Thái Nguyên - Ống nghe Trung Quốc - Cân bàn Smic-Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao - Mẫu bệnh án điều trị ngoại trú - Bảng hướng dẫn chế độ ăn, sinh hoạt áp dụng cho bệnh nhân ĐTĐ Khoa dinh dưỡng- BVĐKTW Thái Nguyên soạn thảo 2.6.2 Thuốc phục vụ cho điều trị - Metformin (Diafase) 500mg/viên hãng Berlin Chemie AG (CHLB Đức) - Gliclazid (Beediamin) 80mg/viên hãng Hutecs Korea Pharma - Fenofibrat (Lipanthyl) 300mg/viên hãng Fournier (Pháp) 33 2.7 Phân tích xử lí số liệu - Xử lí số liệu phần mềm SPSS 13.0 2.8 Đạo đức nghiên cứu - Phải đồng ý bệnh nhân chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu, trước bệnh nhân dùng thuốc phải tư vấn bác sỹ cách dùng thuốc biết theo dõi, cách phát tác dụng phụ thuốc - Các thông tin riêng bệnh nhân phải giữ kín - Khi có biểu tác dụng phụ thuốc nhẹ phải ghi nhận phải ngừng sử dụng 34 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Đặc điểm chung Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi giới Giới Nữ Nam Tổng số Độ tuổi n % n % n % 40 – 49 7,5 10 12,5 50 – 59 13 16,25 14 17,5 27 33,75 60 – 69 11,25 16 20 25 31,25 ≥ 70 8,75 11 13,8 18 22,5 Tổng 35 43,7 45 56,3 80 100 Nhận xét: Nhóm tuổi gặp nhiều 50-59 chiếm 33,75%, tuổi trung bình 60,6 ± 10,3 43.7% 56.3% Nam Nữ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới 35 Bảng 3.2.Phân bố theo nghề nghiệp giới tính Giới Nữ Nam Tổng số Nghề n % n % n % Công chức 24 30 31 38,8 55 68,8 Công nhân 3,8 1,3 5,0 Nông dân 8,8 12 15 19 23,8 Khác 1,3 1,3 2,6 Tổng 35 43,8 45 56,3 80 100 Nhận xét: Đối tượng gặp nhiều công chức, chiếm 68,8%, nông dân 23,8% 2.6% 23.8% 5,0% 68.8% Công chức Nông dân Công nhân Khác Biểu đồ 3.2: Đặc điểm nghề nghiệp 36 Bảng 3.3: Một số triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Số lƣợng n=80 Tỷ lệ (%) Tiểu nhiều 80 100 Uống nhiều 78 97,5 Ăn nhiều 61 76,3 Gầy sút 80 100 Mệt mỏi 80 100 Khó ngủ 13 16,3 Tê bì rối loạn cảm giác 15 18,8 Đau đầu 54 67,5 Đau ngực 21 26,3 Rối loạn tiêu hoá 0 Nhận xét: Triệu chứng gặp nhiều tiểu nhiều, gầy sút, mệt mỏi chiếm 100%, uống nhiều 97,55, đến ăn nhiều, đau đầu, khó ngủ 37 Bảng 3.4: Thời gian mắc bệnh đối tượng nghiên cứu Thời gian mắc bệnh n Tỷ lệ (%) < năm 7,5 – năm 51 63,8 > năm 23 28,8 Tổng số 80 100 Nhận xét: Số ca có thời gian mắc bệnh từ 1-5 năm chiếm 63,8%, sau đến thời gian mắc bệnh năm chiếm 28,8% Tỷ lệ (%) 63.8 70 60 50 28.8 40 30 20 7.5 10 < năm - năm > năm Thời gian mắc bệnh Biểu đồ 3.3: Thời gian mắc bệnh 38 Bảng 3.5: Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu Giới Nữ Nam Tổng số Thể trạng n % n % n % Gầy 3,8 2,5 6,3 Trung bình 12 15,0 24 30,0 36 45,0 Qúa cân 20 25,0 19 23,8 39 48,8 P >0,05 Nhận xét: Trong 80 đối tượng nghiên cứu chủ yếu thể trạng cân chiếm 48,8%, thể trạng trung bình chiếm 45% Tỷ lệ (%) 60 48.8 45 50 40 30 20 10 6.3 Gầy Trung bình Quá cân Thể trang Biểu đồ 3.4: Thể trạng đối tượng nghiên cứu 39 Bảng 3.6 Đặc điểm sinh hoá đối tượng nghiên cứu trước điều trị Thành phần Trị số bình thƣờng ( X ± SD) Cholesterol ( mmol/l) 5,98 ± 0,99 3,9 – 5,2 Triglycerid ( mmol/l) 3,82 ± 0,29 0,46 – 1,48 HDL- C ( mmol/l) 1,16 ± 0,04 ≥ 0,9 LDL- C ( mmol/l) 3,29 ± 0,12 ≤ 3,4 Glucose ( mmol/l) 7,27 ± 0,21 3,6 – 6,4 Nhận xét: Hàm lượng thành phần lipid glucose máu trước điều trị tăng, tăng cholesterol triglycerid mức cao, glucose tăng mức trung bình Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân có số lipid máu giới hạn bệnh lí n = 80 Tỷ lệ (%) Cholesterol( ≥ 5,2 mmol/l) 65 81,3 Triglycerid ( ≥ 2,3 mmol/l) 62 77,5 LDL – C ( ≥ 3,5 mmol/l) 34 42,5 HDL – C (≤ 0,9 mmol/l) 21 26,3 CT/HDL- C ( ≥ ( mmol/l) 34 42,5 Lipid máu Nhận xét: Hàm lượng thành phần lipid máu thay đổi, tăng cholesterol 81,3%, tăng triglycerit 77,5% 40 3.2 So sánh hai nhóm nghiên cứu trƣớc điều trị Bảng 3.8: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi Nhóm Metformin Fenofibrat Độ tuổi n % n % 40 – 49 3,75 8,75 50 – 59 15 18,75 12 15,0 60 – 69 11 13,75 14 17,5 ≥ 70 11 13,75 8,75 Tổng số 40 50,0 40 50,0 Nhận xét: Độ tuổi hai nhóm gặp chủ yếu độ tuổi từ 50-59 Bảng 3.9: Thời gian mắc bệnh đối tượng nghiên cứu Nhóm Metformin Fenofibrat p < năm > 0,05 1-5 năm 26 25 > 0,05 > năm 14 > 0,05 TGMB Nhận xét: Thời gian mắc bệnh hai nhóm từ 1-5 năm chủ yếu khơng có khác biệt với p > 0,05 41 Bảng 3.10 Phân loại thể trạng theo BMI nhóm Nhóm Metformin Fenofibrat Thể trạng n % n % Gầy 3,75 2,5 Trung bình 17 21,25 19 23,75 Qúa cân 20 25,0 19 23,75 40 50,0 40 50,0 Tổng P >0,05 Nhận xét: Thể trạng nhóm chủ yếu cân trung bình, khơng có khác biệt với p >0,05 Bảng 3.11: Triệu chứng thường gặp nhóm Nhóm Metformin Fenofibrat Triệu chứng n % n % Tiểu nhiều 40 100 40 100 >0,05 Uống nhiều 40 100 38 95 >0,05 Ăn nhiều 26 65,0 35 87,5 >0,05 Gầy sút 40 100 40 100 >0,05 Mệt mỏi 40 100 40 100 >0,05 Khó ngủ 15,0 17,5 >0,05 Tê bì rối loạn cảm giác 17,5 20,0 >0,05 Đau đầu 27 67,5 27 67,5 >0,05 Đau ngực 10 25,0 11 27,5 >0,05 Rối loạn tiêu hoá 0 0 p Nhận xét: Các triệu chứng bốn nhiều xuất nhóm, ngồi kèm theo triệu chứng đau đầu, tê bì, rối loạn cảm giác xuất nhóm khơng có khác biệt với p > 0,05 42 Bảng 3.12: Tỷ lệ thông số lipid máu giới hạn bệnh lí nhóm Nhóm Metformin Fenofibrat Lipid máu n % n % Tăng Cholesterol ≥ 5,2 32 80 33 82,5 > 0,05 Tăng Triglycerid ≥ 2,3 30 75 32 80 > 0,05 Giảm HDL – C ≤ 0,9 10 25 11 27,5 > 0,05 Tăng LDL – C ≥ 3,5 15 37,5 19 47,5 > 0,05 Tăng CTTP/ HDL- C ≥ 17 42,5 17 42,5 > 0,05 p Nhận xét: Tỷ lệ thơng số lipid nhóm giới hạn bệnh lý tương đương khơng có khác biệt với p > 0,05 Bảng 3.13: Hàm lượng số thành phần lipid máu nhóm Nhóm Metformin Fenofibrat ( n = 40) ( n = 40) Cholesterol ( X ± SD ) 5,78 ± 0,79 6,18 ± 0,95 > 0,05 Triglycerid ( X ± SD ) 2,79 ± 1,15 4,86 ± 3,30 > 0,05 HDL – C ( X ± SD ) 1,05 ± 0,26 1,11 ± 0,36 > 0,05 LDL – C ( X ± SD ) 3,26 ± 0,93 3,32 ± 1,33 > 0,05 CTTP/ HDL-C ( X ± SD ) 5,46 ± 2,52 6,06 ± 2,86 > 0,05 Lipid máu p Nhận xét: hàm lượng thành phần lipid máu nhóm tương đương khơng có khác biệt với p > 0,05 43 3.3 Kết điều trị: Bảng 3.14: Các triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị Nhóm Metformin Fenofibrat n =40 n =40 Trƣớc Sau p Trƣớc Sau p Triệu chứng n Tiểu nhiều 40 100 16 40,0 < 0,05 40 100 20 50,0 < 0,05 Uống nhiều 40 100 12 30,0 < 0,05 38 95,0 15 37,5 < 0,05 Ăn nhiều 26 65,0 20,0 < 0,05 35 87,5 13 32,5 < 0,05 Gầy sút 40 100 10 25,0 < 0,05 40 100 12 30,0 < 0,05 Mệt mỏi 40 100 11 27,5 < 0,05 40 100 13 32,5 < 0,05 Khó ngủ 15,0 5,0 17,5 Tê bì RLCG 32,5 15,0 < 0,05 37,5 20,0 < 0,05 Đau đầu 27 67,5 10 25,0 < 0,05 27 67,5 13 32,5 < 0,05 Đau ngực 10 25,0 15,0 > 0,05 11 27,5 17,5 > 0,05 20,0 > 0,05 Rối loạn tiêu hoá % n % n < 0,05 % n % 7,5 < 0,05 20,0 > 0,05 Nhận xét: triệu chứng lâm sàng nhóm giảm sau điều trị có ý nghĩa thống kê với p< 0,05, riêng rối loạn tiêu hoá xuất hai nhóm sau điều trị khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 44 Bảng 3.15: So sánh kết kiểm sốt glucose máu nhóm sau điều trị Nhóm Metformin(n =40) Fenofibrat(n=40) P Trước điều trị 7,52 ± 1,71 7,02 ± 2,14 > 0,05 Sau điều trị 6,47 ± 1,45 6,43 ± 1,78 > 0,05 Glucose Nhận xét: Glucose máu lúc đói sau điều trị nhóm metformin 6,47 ± 1,45 mmol/l, so với nhóm dùng fenofibrat 6,43 ± 1,78 mmol/l, khơng có khác biệt với p > 0,05 Bảng 3.16: Kết thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống metformin Nhóm Lipid máu Metformin ( n = 40) Trƣớc điều trị Sau đièu trị P ( X ± SD ) ( X ± SD ) Cholesterol (mmol/l) 5,78 ± 0,79 5,03 ± 0,47 < 0,05 Triglycerid (mmol/l) 2,79 ± 1,15 1,97 ± 0,60 < 0,05 HDL – C (mmol/l) 1,05 ± 0,26 1,17 ± 0,36 < 0,05 LDL – C (mmol/l) 3,26 ± 0,93 2,92 ± 0,77 < 0,05 CTTP/ HDL- C 5,46 ± 2,52 4,97 ± 0,97 > 0,05 Nhận xét: Kết sau điều trị hàm lượng thành phần lipid máu có giảm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05, tỷ lệ CTTP/HDL-C giảm khơng có ý nghĩa thống kê 45 Bảng 3.17: Kết thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống fenofibrat Nhóm Fenofibrat (n = 40) Trƣớc điều trị Sau điều trị Lipid máu ( X ± SD ) ( X ± SD ) Cholesterol Triglycerid HDL – C LDL – C CTTP/ HDL- C 6,18 ± 0,95 4,86 ± 3,30 1,11 ± 0,36 3,32 ± 1,33 6,06 ± 2,86 5,10 ± 0,53 2,20 ± 0,81 1,16 ± 0,43 2,68 ± 0,72 4,96 ± 1,38 p < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 Nhận xét: Hàm lượng cholesterol TP, triglycerid, LDL-C giảm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Bảng 3.18: Thay đổi thành phần lipid giới hạn bệnh lí trước sau điều trị Nhóm Nhóm metformin Nhóm fenofibrat Trước điều trị n % Sau điều trị n % Cholesterol 32 80,0 22 55,0 0,05 SGPT U/l/370 31,03 ± 12,70 32,08 ± 14,03 > 0,05 Creatinin µmol/l 92,42 ± 17,75 92,46 ± 19,88 > 0,05 Chỉ số sh Nhận xét: Chức gan thận nhóm dùng fenofibrat trước sau điều trị khơng có khác biệt với p > 0,05 48 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ĐTĐ typ có rối loạn chuyển hoá lipid máu Qua nghiên cứu 80 bệnh nhân ĐTĐ typ có rối loạn chuyển hố lipid máu khoa Khám bệnh Bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên từ tháng 11 năm 2008 – tháng năm 2009 nhận thấy: * Tuổi giới: Tuổi bệnh nhân: Trong nghiên cứu thấy tuổi thấp 40, cao 80 Độ tuổi gặp nhiều 50 – 59 chiếm 33,7%, khơng có khác biệt tuổi nhóm nghiên cứu, tuổi trung bình: 60,6 ± 10,3 Nghiên cứu phân bố độ tuổi nhóm nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu số tác giả khác, có nhận xét tương tự, độ tuổi 50-59 * Về giới: Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học bệnh ĐTĐ typ có nhiều tác giả giới Việt Nam quan tâm,các nghiên cứu tiến hành bệnh viện cộng đồng kết thu có đặc điểm khác định Ở nghiên cứu nữ 45 bệnh nhân, nam 35 bệnh nhân Sự khác biệt giải thích có lẽ liên quan đến hoạt động thể lực thể trạng béo phì nữ thường nhiều nam Tỷ lệ nữ gặp nhiều nam phù hợp với số nghiên cứu, theo Marsia cộng Mỹ tỷ lệ mắc đái tháo đường nữ cao gấp – lần so với nam Nhưng Malaysia, Nhật Bản, Ấn Độ tỷ lệ mắc đái tháo đường nam cao nữ Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu cho kết tương đối khác tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường theo giới Nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ nam/nữ 35/45 = 77% phù hợp với nghiên cứu số tác giả 49 khác nước tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường nam nữ Phạm Hoài Anh 2003 tỷ lệ đái tháo đường týp nữ 64,81% Nguyễn Thị Bích Đào 2000 tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường nữ 72,2%, nam 25,8% Trần Vĩnh Thuỷ 2007 nam 23,1%, nữ 76,9% Bảng 4.1: So sánh tỷ lệ ĐTĐ có RLCH lipid theo giới với số tác giả Tác giả Năm Nam Nữ Địa điểm nghiên cứu Nguyễn Kim Lương 2001 100 Trần Vĩnh Thuỷ 2007 23,1 76,9 BVĐKTW Thái Nguyên Bùi Ánh Tuyết 2009 43,7 56,2 BVĐKTW Thái Nguyên BVQuân đội 103 Theo chúng tôi, bệnh nhân ĐTĐ chiếm tỷ lệ nhiều độ tuổi 50 90% bệnh nhân ĐTĐ thuộc typ (đái tháo đường khởi phát độ tuổi 40) Thêm ngày khả chẩn đốn điều trị bệnh có nhiều tiến trước nên tuổi thọ bệnh nhân ĐTĐ ngày tăng, tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chất lượng sống ngày nhiều lứa tuổi cao chiếm tỷ lệ nhiều nghiên cứu * Nghề nghiệp giới tính: Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo nước có cơng nghiệp phát triển hay phát triển, thay đổi theo dân tộc vùng địa lý khác chứng minh qua số cơng trình nghiên cứu số tác giả nước nước Trong nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ với nhóm cán cơng chức, cơng nhân, nơng dân là: 68,8%, 5%, 23,8%, tỷ lệ mắc bệnh cao nữ nhóm cán cơng chức chiếm 38,8%, nhóm nam cán cơng chức chiếm 30% 50 Khi nghiên cứu Bắc Giang tác giả Trương Văn Sáu thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ với nhóm cán nghỉ hưu, nhóm làm ruộng cán công chức là: 48,4%, 39,1%, 12,5% Tỷ lệ mắc bệnh cao nhóm hưu trí 53,9%, nhóm cán cơng chức gặp chủ yếu nam chiếm 17,9%, cao nữ 6,0%[27] Tác giả Hoàng Thị Đợi nghiên cứu Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên cán hưu trí chiếm tỷ lệ 65,3%, nơng nghiệp 15,7%, cán công chức 14,3%[13] Kết nghiên cứu phù hợp với kết tác giả trên.Trong nhóm nghiên cứu hưu trí chiếm tỷ lệ cao nhất, điều phù hợp với kết luận chung đa số tác giả đối tượng có mức hoạt động bắp so với đối tượng khác, mặt khác nhóm tỷ lệ người cao tuổi nhiều * Về thời gian mắc bệnh: Trong nghiên cứu chúng tơi, chủ yếu bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ – năm chiếm 63,8%, độ tuổi 40 – 49 gặp bệnh nhân mắc bệnh năm, độ tuổi 70 thời gian mắc bệnh năm cao Một số tác giả khác có kết chúng tơi thời gian mắc bệnh chủ yếu từ – năm Bùi Thế Bừng 2004: thời gian mắc bệnh từ 1-5 năm 64,5% [22], Triệu Quang Phú 2006 thời gian mắc bệnh từ 1-5 năm 56% [24] Điều phù hợp với nhận định chung mắc bệnh ĐTĐ tồn giới, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ khơng ngừng gia tăng Qua nghiên cứu bệnh nhân vào điều trị bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên, thấy bệnh đái tháo đường bệnh mạn tính nhiều bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường lâu năm thường điều trị ngoại trú, số tự điều trị Bệnh nhân đến viện điều trị bệnh phát có diễn biến có biến chứng 51 Phân loại thể trạng theo BMI đối tượng nghiên cứu cho thấy 48% trạng béo phì, 45% trạng trung bình điều cho thấy tình trạng thừa cân, béo phì song hành với bệnh đái tháo đường týp có rối loạn chuyển hoá li pid Cũng tương tự kết chúng tôi, số nghiên cứu tác giả cho biết đa số bệnh nhân ĐTĐ typ trạng trung bình béo[12], [11] Kết nghiên cứu tác giả nước tác giả châu Á khác so với kết nghiên cứu số tác giả Âu, Mỹ Lorenri M, Orlan M.J (1998) 70% bệnh nhân ĐTĐ typ trạng béo phì Theo John H Karam Peter H Fosham tỷ lệ 85% [39], [40] Có khác biệt đặc điểm thể trạng so với người ĐTĐ châu Âu, châu Mỹ có lẽ thể trạng người Việt Nam bình thường nhẹ cân người Âu, Mỹ Nghiên cứu Viện dinh dưỡng Việt Nam cho biết người Việt Nam có BMI bình thường 23 kg/m2 [12] Mặt khác, nước ta trước vốn nước nông nghiệp lạc hậu, ngày đường phát triển, chế độ dinh dưỡng ta nước phát triển thấp so với nước có kinh tế phát triển, ảnh hưởng đến thể trạng Nghiên cứu chúng tơi thấy tỷ lệ bệnh nhân trạng béo phì 48%, thể trạng trung bình 45% thấp nghiên cứu khác [18], [25], [33] * Triệu chứng lâm sàng: Bệnh nhân phát đái tháo đường týp triệu chứng cổ điển thường gặp là: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều gầy sút triệu chứng lâm sàng cịn biểu đa dạng, phong phú đau đầu, mệt mỏi, tê bì, rối loạn cảm giác, đau tức ngực, khó ngủ Tuy nhiên bệnh nhân đến với chúng tơi gặp đầy đủ dấu hiệu lâm sàng ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút 52 Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ triệu chứng thường gặp uống nhiều 97,5%; tiểu nhiều 100%; ăn nhiều 76,3%; gầy sút gặp 100%; khó ngủ 16,3%; triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu tương tự số nghiên cứu số tác Nguyễn Thị Bích Đào năm 2000, Nguyễn Thị Thu Minh năm 2003 thấy tỷ lệ 83,7% Trần Vĩnh Thuỷ ăn nhiều gầy sút 82,1% Như kết nghiên cứu triệu chứng lâm sàng ĐTĐ tương tự nghiên cứu tác giả khác, triệu chứng cổ điển ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút, nhiên có số bệnh nhân ĐTĐ khơng có triệu chứng lâm sàng phần lớn trường hợp bệnh phát triển từ từ, âm thầm không bộc lộ triệu chứng lâm sàng, đa số trường hợp bệnh nhân mắc bệnh phát nhờ làm xét nghiệm máu khám sức khoẻ định kỳ Đôi phát bệnh ĐTĐ typ2 bệnh nhân đến khám bệnh với lý khác, qua cho thấy tỷ lệ bệnh ĐTĐ ngày phát triển song hiểu biết cộng đồng bệnh hạn chế chưa quan tâm mức Vì vấn đề cần có chiến lược tuyên truyền giáo dục rộng rãi cho cộng đồng để phát điều trị sớm nhằm mục đích giảm thiểu biến chứng ĐTĐ Việc kiểm tra đường máu định kỳ cho người từ 40 tuổi trở lên việc làm thiết thực cho việc phát sớm bệnh khơng nên đợi đến có triệu chứng lâm sàng ĐTĐ cổ điển khám muộn có nhiều biến chứng Ngồi triệu chứng kinh điển nhiều thường gặp bệnh nhân ĐTĐ nhóm nghiên cứu cịn gặp triệu chứng tê bì rối loạn cảm giác 18,8%; khó ngủ 16,3%; đau đầu 67,5%; đau ngực 26,3% 4.2 Đặc điểm rối loạn chuyển hoá lipid máu bệnh nhân ĐTĐ typ2 Kết số nghiên cứu giới như: Nghiên cứu Stinson JC cộng chứng minh tăng insulin máu sau ăn tăng glucose 53 làm tăng tổng hợp cholesterol TP lên tới 51,4%, tăng insulin máu tăng glucose máu đơn khơng có tượng Vậy với bệnh nhân ĐTĐ typ có tăng insulin cần kiểm soát tốt đường huyết để hạn chế tổng hợp cholesterol, theo mustaffa BE 29% bệnh nhân ĐTĐ typ Malaysia có tăng cholesterol > 6,5mmol/l Ở Việt Nam cơng trình nghiên cứu Trần Đức Thọ cộng [30], [15], [29], từ năm (1996-1999) cho thấy 100% bệnh nhân ĐTĐ typ có rối loạn lipid, tăng hàm lượng triglycerit > 2,3mmol/l gặp 81,82%, hàm lượng HDL-C < 0,90mmol/l gặp 91,98%, tỷ lệ cholesterol TP/HDL-C > gặp 94,59% Lê Huy Liệu cộng nghiên cứu 891 bệnh nhân ĐTĐ typ thấy hàm lượng cholesterol TP > 5,2mmol/l chiếm 56% số bệnh nhân Nghiên cứu Nguyễn Kim Lương cho thấy hàm lượng cholesterol tồn phần trung bình bệnh nhân ĐTĐ typ2 (5,28 ± 1,19 mmol/l) cao có ý nghĩa so với nhóm chứng (4,41 ± 0,46 mmol/l) với P > 0,01 Thông số nghiên cứu Phạm Hoài Anh 5,15 ± 1,26 Trần Đức Thọ cộng từ năm 1996 – 1999 cho thấy 100% bệnh nhân ĐTĐ typ2 có rối loạn lipid tăng hàm lượng triglycerid > 2,3 mmol/l gặp 81,82%, hàm lượng HDL < 0,9mmol/l gặp 91,89%, tỷ lệ cholesterol toàn phần / HDL- C > gặp 94,59% Qua nghiên cứu có chung nhận xét: gặp 70- 100% bệnh nhân ĐTĐ typ2 có bất thường nhiều thành phần lipid, đặc điểm bật bất thường lipid máu bệnh nhân ĐTĐ typ2 tăng cholesterol toàn phần, tăng hàm lượng triglycerid, giảm hàm lượng HDL - C, tăng tỷ số cholesterol toàn phần HDL - C Quan sát 80 bệnh nhân hai nhóm chúng tơi thấy rối loạn thành phầnlipid máu có đặc điểm rối loạn tương tự tác giả 54 4.3 Hiệu điều trị rối loạn chuyển hoá lipid metformin fenofibrat Đái tháo đường typ2 bệnh mạn tính phức tạp gây nhiều tác hại trực tiếp đến sức khoẻ, tính mạng người bệnh nguyên nhân dẫn đến nguy hại bệnh không bất thường insulin glucose máu mà phức hợp rối loạn chuyển hoá khác tham gia vào trình tiến triển bệnh, rối loạn chuyển hoá lipid máu Rối loạn chuyển hoá lipid bệnh lý thường gặp nguyên nhân gây biến chứng tim mạch người lớn, đặc biệt mạch vành bệnh nhân ĐTĐ typ2 Bất thường lipid máu người ĐTĐ typ2 độc lập thứ phát kiểm sốt khơng tốt glucose máu, bất thường yếu tố nguy biến chứng Kiểm soát lipid máu phần kiểm sốt tồn tình trạng chuyển hố bệnh nhân ĐTĐ typ2 Rối loạn chuyển hoá lipoprotein yếu tố quan trọng hàng đầu thúc đẩy trình vữa xơ động mạch bệnh nhân ĐTĐ typ2, thập kỷ gần giới có nhiều nghiên cứu lipoprotein người ĐTĐ, nghiên cứu Lehto S, Roenemaa T, Haffner SM, Trên 1059 bệnh nhân ĐTĐ tuổi từ (45 – 64) năm thấy nhóm bệnh nhân có hàm lượng HDL – C 1mmol/l, triglycerid > 2,3mmol/l, glucose > 13,5 mmol/l có tỷ lệ tử vong tỷ lệ mắc bệnh mạch vành tăng lần so với nhóm khác, đồng thời tăng glucose > 13,5mmol/l, giảm HDL – C, giảm tỷ lệ HDL – C / cholesterol toàn phần tăng triglycerid thi nguy nói tăng gấp lần, bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ vữa xơ động mạch tăng – lần so với người không ĐTĐ, khơng bình thường lipoprotein đặc trưng tăng VLDL – C, giảm HDL –C, giảm Apo A1 giảm HDL –C/ Apo A1 thành phần hạt lipoprotein khơng bình thường tăng VLDL giầu triglycerid, tăng tỷ lệ 55 triglycerid – Apo B, tăng VLDL cholesterol este Apo E phương pháp sắc ký miễn dịch huyết tương bệnh nhân ĐTĐ typ2 Hàm lượng HDL –C giảm đồng nghĩa với tăng nguy bệnh lý mạch máu ngoại vi bệnh nhân ĐTĐ typ2 nhiều nghiên cứu chứng minh HDL –C thấp yếu tố nguy độc lập với bệnh lý mạch vành LDL – C thấp Nghiên cứu UKPDS chứng minh tăng 0,1 mmol/l (4mg/dl) giảm 15% nguy biến chứng tim mạch, HDL – C bình thường tăng xem yếu tố bảo vệ chống vữa xơ động mạch, chống bệnh tim mạch, ngược lại giảm HDL – C làm tăng nguy bệnh lý mạch máu ngoại vi, nghiên cứu giới Việt Nam ghi nhận hàm lượng HDL – C thường giảm bệnh nhân ĐTĐ typ2, giảm kiểm sốt glucose máu khơng tốt, kiểm soát tốt glucose máu bệnh nhân ĐTĐ typ2 mục tiêu quan trọng điều trị nhằm khống chế ngăn ngừa biến chứng bệnh Nghiên cứu số tác giả Trần Đức Thọ, Lê Thị Thu Hà (1999) cholesterol tăng 60,5% , triglycerid tăng 67,8%, HDL-C giảm 44,7%[15] Nghiên cứu tác giả Trần Vĩnh Thuỷ (2007) Thái Nguyên cho thấy tỷ lệ rối loạn cholesterol 88,8%, triglycerid 79,5% LDL-C 51,1%, HDL-C 37,2%[33] Qua nghiên cứu tác giả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ typ có RLCH lipid chiếm tỷ lệ cao Quan sát 80 bệnh nhân ĐTĐ typ có RLCH lipid chúng tơi thấy rối loạn thành phần lipid máu có đặc điểm rối loạn tương tự tác giả trên: cholesterol 81,3% , triglycerid 77,5%, HDL-C 26,3%, LDL-C 42,5% 56 Kết kiểm soát glucose máu sau điều trị hai nhóm Nhóm dùng metformin: trung bình trước điều trị 7,52 ± 1,71mmol/l, sau điều trị 6,47 ± 1,45 mmol/l Nhóm fenofibrat: trung bình trước điều trị 7,02 ± 2,14 mmol/l, sau điều trị 6,43 ± 1,78 mmol/l Kết kiểm sốt glucose huyết hai nhóm tương đương khơng có khác biệt với P > 0,05 Thay đổi hàm lƣợng lipid máu trƣớc, sau điều trị kết nghiên cứu * Về thay đổi cholesterlol: Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân nhóm dùng metformin có cholesterol tăng 80%, sau điều trị 55% Ở nhóm dùng fenofibrat trước điều trị 82,5%, sau điều trị 57,5% Hàm lượng cholesterol: Trước điều trị nhóm metformin ( 5,78 ± 0,79 mmol/l ) sau điều trị nhóm metformin ( 5,03 ± 0,47 mmol/l ), nhóm dùng fenofibrat trước điều trị hàm lượng cholesterol ( 6,18 ± 0,95 mmol/l), sau điều trị hàm lượng cholesterol ( 5,10 ± 0,53 mmol/l ), thay đổi ý nghĩa thống kê so với trước điều trị * Về thay đổi LDL-C: Trước điều trị nhóm metformin 37,5%, sau điều trị 17,5% Ở nhóm fenofibrat trước điều trị 47,5%, sau điều trị 32,5% Hàm lượng LDL–C: Trước điều trị nhóm metformin ( 3,26 ± 0,93 mmol/l), sau điều trị nhóm metformin ( 2,92 ± 0,77 mmol/l) nhóm fenofibrat hàm lượng LDL-C trước điều trị (3,32 ± 1,33 mmol/l), sau điều trị nhóm fenofibrat ( 2,68 ± 0,72 mmol/l) thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị 57 * Về Triglycerid: Trước điều trị nhóm metformin 75%, sau điều trị 37,5% Trước điều trị nhóm fenofibrat 80%, sau điều trị 37,5% Hàm lượng triglycerid: Trước điều trị nhóm metformin ( 2,79 ± 1,15 mmol/l), sau điều trị nhóm metformin ( 1,97± 0,60 mmol/l) Trước điều trị nhóm fenofibrat ( 4,86 ± 3,30 mmol/l), sau điều trị nhóm fenofibrat ( 2,20 ± 0,84 mmol/l) thay đổi có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị * Về HDL-C: Trước điều trị nhóm metformin 25%, sau điều trị 17,5% Trước điều trị nhóm fenofibrat 27,5%, sau điều trị 15% Hàm lượng HDL – C: Trước điều trị nhóm metformin (1,05 ± 0,26 mmol/l) sau điều trị nhóm metformin (1,17 ± 0,36 mmol/l).Trước điều trị nhóm fenofibrat (1,11 ± 0,36 mmol/l), sau điều trị nhóm fenofibrat (1,16 ± 0,43 mmol/l) thay đổi có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị Như tỷ lệ hàm lượng thành phần lipid trung bình so sánh trước sau điều trị giảm cách đáng kể Vậy nói trường hợp hiệu Tóm lại nghiên cứu thay đổi hàm lượng lipid bật nhóm điều trị metformin giảm triglycerid giảm cholesterol, giảm LDL –C, tăng HDL –C Giảm HDL – C tăng triglycerid hai đặc điểm thường gặp rối loạn chuyển hoá lipid máu bệnh nhân ĐTĐ typ2, bệnh nhân ĐTĐ typ2 uống metformin hạn chế rối loạn chuyển hoá làm giảm tỷ lệ biến chứng mạch máu Nghiên cứu tác dụng phụ thuốc liên quan đến chức gan thận ( bảng 3.21, 3.22) cho thấy sau đợt điều trị xét nghiệm đánh giá chức 58 gan thận tốt khơng có biến đổi vế tỷ lệ phần trăm bệnh nhân giá trị trung bình chức gan thận làm ảnh hưởng đến q trình điều trị bệnh Có kết từ lúc bắt đầu lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu chúng tơi thực nghiêm ngặt tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân, đồng thời sử dụng liều thuốc hợp lý cho bệnh nhân Qua nghiên cứu cho thấy việc điều trị RLCH lipid máu bệnh nhân ĐTĐ typ metformin fenofibrat hiệu chưa thấy xuất tai biến điều trị Mặc dù thực hiên tốt công tác lựa chọn bệnh nhân liều lượng thuốc hợp lý thời gian theo dõi cịn ngắn nên chưa xuất tác dụng không mong muốn cần phải có thời gian dài để theo dõi tiếp hiệu tác dụng phụ thuốc Qua nghiên cứu cho thấy việc điều trị RLCH lipid máu bệnh nhân ĐTĐ typ metformin cho kết tốt, hạn chế việc dùng nhiều loại thuốc, cải thiện nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân 59 KẾT LUẬN Nghiên cứu 80 bệnh nhân ĐTĐ typ2 có rối loạn chuyển hố lipid máu, 40 bệnh nhân điều trị metformin, 40 bệnh nhân điều trị fenofibrat Khoa Khám Bệnh - Bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên rút kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng thành phần lipid máu * Đặc điểm lâm sàng: - Tuổi trung bình 60,6 ± 10,3 Độ tuổi gặp nhiều 50 – 59 chiếm 33,7% - Thời gian mắc bệnh chủ yếu từ – năm chiếm 63,8% - Thể trạng béo chiếm 48% , thể trạng trung bình chiếm 45% - Các triệu chứng kinh điển nhiều bệnh nhân ĐTĐ gặp: Tiểu nhiều 100%; uống nhiều 97,5%; ăn nhiều 76,3 %; gầy sút 100 % triệu chứng thường gặp bệnh nhân ĐTĐ typ2 có rối loạn chuyển hố lipid máu: tê bì, rối loạn cảm giác 18,8 %; khó ngủ 16,3%; đau đầu 67,5%; đau ngực 26,3% * Tình trạng RLCH thành phần lipid máu: 81,3% có tăng cholesterol toàn phần, 77,5% tăng triglycerid, 42,5 % tăng LDL –C, 26,3% giảm HDL –C Tác dụng metformin bệnh nhân ĐTĐ typ2 có rối loạn chuyển hố lipid máu: Qua điều trị nhóm thuốc: gliclazid +metformin gliclazid +fenofibrat cho thấy thuốc có tác dụng cải thiện glucose máu, giảm khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 60 Chỉ số thành phần lipid máu giảm rõ sau điều trị có ý nghĩa thống kê với p0,05, tỷ lệ CT/HDL-C nhóm fenofibrat giảm có ý nghĩa thống kê với p