Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và đánh giá kết quả điều trị bằng simvastatin ở bệnh nhân đái tháo đường typ2 tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y- DƢỢC THÁI NGUYÊN PHẠM THỊ NHUẬN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG SIMVASTATIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYP2 TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II THÁI NGUYÊN- 2010 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường typ2 bệnh rối loạn chuyển hoá, kháng insulin, giảm tiết insulin, kết hợp hai Bệnh đặc trưng tình trạng tăng glucose máu rối loạn chuyển hoá chất carbonhydrat, protid, lipid Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, rối loạn suy giảm chức nhiều quan đặc biệt tim, mắt, thận, thần kinh [1],[23] Cùng với phát triển kinh tế kéo theo thay đổi lối sống công nghiệp làm giảm thiểu hoạt động thể lực, tình trạng dồi thực phẩm, tốc độ thị hoá nhanh với già dân số Thế giới, thực tạo điều kiện thuận lợi khiến cho bệnh đái tháo đường phát triển nhanh phạm vi toàn Thế giới Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) bệnh đái tháo đường typ chiếm khoảng 85% – 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường Hiện có khoảng 190 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo năm 2025 có 300 – 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 6% dân số toàn cầu Tại Việt Nam có khoảng triệu người mắc bệnh đái tháo đường, với tỷ lệ từ 8-10%/năm Việt Nam trở thành nước có tỷ lệ gia tăng bệnh đái tháo đường nhanh Thế giới Đái tháo đường typ có q trình diễn biến phức tạp thiếu hụt insulin đề kháng insulin gây nhiều khó khăn cho việc theo dõi, điều trị quản lý đái tháo đường typ Bên cạnh kháng insulin cịn có mối liên quan phối hợp với yếu tố nguy như: béo phì, rối loạn lipid máu tăng huyết áp tạo vịng xoắn bệnh lý làm cho tình trạng kháng insulin tiến triển bệnh đái tháo đường typ ngày phức tạp Kháng insulin mục tiêu nhiều nghiên cứu khác nhau: Nếu giai đoạn sớm can thiệp để ngăn chặn trình tiến triển đến đái tháo đường lâm sàng Ở giai đoạn muộn số cần thiết để tiên lượng bệnh tiên lượng biến chứng tim mạch Chỉ số kháng insulin yếu tố cần thiết cân nhắc lựa chọn chế độ điều trị [23] Ở bệnh nhân đái tháo đường typ có bất thường đặc trưng rối loạn lipid bao gồm: tăng nồng độ triglycerid, tăng cholesterol, giảm HDL –C, tăng LDL nhỏ đậm đặc Điều trị đái tháo đường typ 2, kiểm soát đường máu đạt mục tiêu, giảm đề kháng insulin việc điều trị thuốc giảm đường máu cần phải điều trị phối hợp yếu tố nguy kèm đặc biệt rối loạn chuyển hố lipid như: giảm triglycerid, giảm LDL –C, tăng HDL –C cải thiện sức khoẻ cho người bệnh Simvastatin thuốc điều trị rối loạn lipid máu, thuốc thường định để làm giảm choleseterol từ giảm nguy biến chứng bệnh tim mạch bệnh nhân đái tháo đường typ Tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên bệnh nhân đái tháo đường typ điều trị ngoại trú khoảng 3000 người, chưa có nghiên cứu đánh giá mức độ kháng insulin thay đổi bệnh nhân có kháng insulin điều trị kết hợp sulfonylurea hạ đường máu với simvastatin số HOMA-IR Vì chúng tơi nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin đánh giá kết điều trị simvastatin bệnh nhân đái tháo đƣờng typ bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên" nhằm mục tiêu: Nghiên cứu tình trạng kháng insulin bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Đánh giá số thay đổi sau điều trị simvastatin Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm dịch tễ học phân loại đái tháo đƣờng Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hoá gây tăng đường huyết mạn tính thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối tuỵ Đồng thời phức hợp rối loạn chuyển hoá glucid, protid, lipid điện giải, rối loạn gây tử vong thời gian ngắn không điều trị kịp thời [23] Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) bệnh đái tháo đường typ chiếm khoảng 85% – 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường Hiện có khoảng 190 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo năm 2025 có 300 – 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 6% dân số toàn cầu Tại Việt Nam có khoảng triệu người mắc bệnh đái tháo đường, với tỷ lệ từ 8-10%/năm Việt Nam trở thành nước có tỷ lệ gia tăng bệnh đái tháo đường nhanh Thế giới ĐTĐ xem “kẻ giết người thầm lặng” nhiều người hồn tồn khơng cảm thấy có dấu hiệu đặc biệt thời gian dài mắc bệnh Phân loại bệnh đái tháo đường: Có nhiều cách phân loại đái tháo đường Dựa vào chế bệnh sinh kiểu tiến triển bệnh, Tổ Chức Y tế Thế giới (WHO) hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 1997 chia thành thể sau: * Đái tháo đường typ 1: hậu trình huỷ hoại tế bào beta đảo tuỵ Người bệnh cần sử dụng insulin ngoại lai để trì chuyển hố, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan gây mê tử vong * Đái tháo đường typ2: chế chủ yếu kháng insulin với thiếu hụt tiết insulin” * Ngồi cịn đặc biệt: - Khiếm khuyết chức tế bào beta - Giảm hoạt tính insulin khiếm khuyết gen - Bệnh lý tuyến tuỵ ngoại tiết: viêm tuỵ cấp, viêm tuỵ mạn, sỏi tuỵ - Do bệnh nội tiết khác: Basedow, hội chứng cushing… - Nguyên nhân thuốc hoá chất khác hormon, lợi tiểu… - Nguyên nhân nhiễm trùng - Các thể gặp đái tháo đường qua trung gian miễn dịch * Đái tháo đường thai kỳ: liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin biến đổi hormon thời kỳ thai nghén 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng Dựa theo tiêu chí “Uỷ ban Chẩn đoán phân loại đái tháo đường” Hoa Kỳ WHO đồng thuận năm 1998, theo bệnh nhân có ba tiêu chuẩn sau [14] - Glucose máu  11,1 mmol/l ( 200mg/dl), thời điểm kèm theo triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu ceton niệu - Glucose máu lúc đói 7,0mmol/l ( 126mg/dl) sau 6-8 khơng ăn - Glucose máu  11,1 mmol/l ( 200mg/dl) thời điểm sau nghiệm pháp dung nạp glucose Bệnh nhân cần làm lần cách biệt 1.3 Sinh lý bệnh đái tháo đƣờng Đặc điểm lớn sinh lý bệnh đái tháo đường typ có tương tác yếu tố gen yếu tố môi trường chế bệnh sinh Đây mối quan hệ phức tạp Vấn đề cộm sinh lý bệnh đái tháo đường typ chủ yếu xoay quanh câu hỏi: kháng insulin có trước (tức suy giảm hoạt động insulin) hay suy giảm tiết insulin (suy giảm chức tế bào beta) có trước? Nhiều nghiên cứu cho thấy suy yếu chức tiết insulin tế bào beta có từ người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói (giai đoạn tiền ĐTĐ) Nhưng cịn nhiều ý kiến cho khiếm khuyết hoạt động insulin nguyên nhân gây suy giảm tiết insulin dẫn đến tăng glucose máu sau tăng glucose máu lại có tác động ngược trở lại làm suy giảm khả hoạt động insulin Trong thực tế glucose máu mức cao (>10mmol/l) trình tiết insulin tế bào khả hoạt động insulin bị suy giảm nặng [1] 1.4 Kháng insulin bệnh nhân đái tháo đƣờng 1.4.1 Khái niệm định nghĩa Kháng insulin thuật ngữ dùng để bệnh nhân ĐTĐ typ1 điều trị phải dùng đến hay nhiều 200 đơn vị insulin/ ngày kiểm sốt glucose máu[59],[73] Tình trạng chủ yếu xuất kháng thể kháng lại insulin chiết xuất từ insulin bò hay lợn Do kháng insulin định nghĩa là: “ Đáp ứng sinh học mức bình thường nồng độ insulin dùng điều trị” Hay nói cách khác “kháng insulin tình trạng gia tăng liều insulin thơng dụng nhằm trì đáp ứng thông thường” [37],[56] Ngày thuật ngữ kháng insulin khơng cịn mang ý nghĩa đơn điều trị mà chủ yếu dùng để tình trạng kháng insulin bệnh nhân ĐTĐ, tăng HA, béo phì, rối loạn chuyển hoá lipid… đặc biệt hay dùng hội chứng chuyển hoá[15],[28] Insulin hormon tế bào beta tuyến tuỵ tiết ra, có tác dụng kích thích chuyển hố glucose, nhờ có insulin glucose vận chuyển vào tế bào Trong tế bào glucose chuyển thành lượng sử dụng tích luỹ dạng glucogen mô cơ, mô mỡ gan Kháng insulin xuất với lượng insulin bình thường tuỵ tiết không đủ đáp ứng chức tế bào thể Để trì nồng độ glucose máu bình thường, tế bào beta tuyến tuỵ phải tiết thêm insulin hậu làm tăng nồng độ insulin máu Vậy kháng insulin định nghĩa: “ Kháng insulin tình trạng giảm đáp ứng sinh học tế bào, quan, tổ chức tác động insulin ”[47],[50] * Leptin hormone tế bào mỡ da mỡ nội tạng tiết theo chế feedback nhằm chống lại tình trạng béo phì kháng insulin Leptin có chức sinh học trì dự trữ lượng mức tối thiểu giai đoạn hạn chế calo Leptin có mối liên hệ chặt chẽ với nồng độ insulin máu lúc đói, với tỷ lệ mỡ thể leptin coi marker phản ánh tình trạng béo phì kháng insulin[74] * Adiponectin protein mô mỡ tiết hormone tăng nhạy cảm insulin, có tác dụng điều hồ chuyển hố lipid glucose Adiponectin có tác dụng làm giảm glucose máu cách làm giảm kháng insulin, có tác dụng chống viêm nhờ tác dụng lên nội mạc liên quan chặt chẽ với kháng insulin Ngồi mơ mỡ cịn tiết chất khác tham gia vào kháng insulin acid béo tự do, chất hoại tử khối u alpha (TNFα), adípin, properdin.), adípin, properdin 1.4.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh Kháng insulin xuất từ nhiều năm, chí hàng chục năm trước khởi phát lâm sàng bệnh ĐTĐ Kháng insulin liên quan đến yếu tố gây xơ vữa động mạch tăng HA, rối loạn lipid máu, béo phì lối sống tĩnh … Các yếu tố vừa nguyên nhân vừa yếu tố thúc đẩy trình xơ vữa động mạch nhiều năm trước xuất tăng đường máu Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối tương quan nghịch độ nhạy insulin vữa xơ động mạch [1] Các yếu tố phối hợp với kiểm soát đường huyết tăng acid béo tự (FFA) Béo phì thường phối hợp với kháng insulin phần lớn bệnh nhân ĐTĐ typ2 có béo phì Tuy nhiên béo phì khơng phải kháng insulin bệnh nhân ĐTĐ typ2, kháng insulin béo phì đơn độc ngược lại ĐTĐ typ2 khơng béo phì kháng insulin [28],[37],[40] Trong đái tháo đường typ kháng insulin xem giai đoạn sớm trình tiến triển bệnh Giai đoạn thường kết hợp với nhiều rối loạn khác béo phì, rối loạn chuyển hoá lipid, tăng HA, rối loạn chức nội mơ… tóm tắt sơ đồ sau: [1] Kháng insulin * Tăng glucose máu * Tăng insulin máu * Tăng HA * Rối loạn chuyển hoá lipid * Giảm hoạt tính tiêu fibrin * Rối loạn chức nội mô * Tăng xơ vữa động mạch Nguy bệnh lý tim mạch 1.4.3 Các vị trí kháng insulin 1.4.3.1 Sản xuất glucose gan Gan quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động thể, đặc biệt não bữa ăn Sau ăn nồng độ glucose máu tăng, insulin tiết ức chế sản xuất glucose từ gan Nếu khơng có chế sau ăn nồng độ glucose máu tăng cao phần hấp thu glucose từ thức ăn vào, phần gan tiếp tục sản xuất glucose từ nguồn glucogen dự trữ Do gan tăng sản xuất glucose đặc biệt cao ban đêm nên ngủ nồng độ insulin mức thấp bệnh nhân ĐTĐ typ nặng, khơng cịn đáp ứng với loại thuốc hạ glucose máu đường uống điều chỉnh tiết chế độ ăn, người ta tiêm insulin trước ngủ để ức chế sản xuất glucose từ gan ngăn không cho tăng glucose vào buổi sáng 1.4.3.2 Sử dụng glucose quan Trong nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy có khoảng 7% glucose thu nạp quan nội tạng Sự thu nạp glucose quan, độ nhạy quan với insulin với acid béo tự có liên quan mật thiết với Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy rằng, nồng độ sinh lý bình thường acid béo tự ức chế mạnh gắn insulin vào tế bào gan Tăng số vòng bụng với gia tăng huy động acid béo tự vào tĩnh mạch cửa có đặc điểm làm giảm thu nạp insulin gan sau gây tăng nồng độ insulin máu Vì tăng acid béo tự kích thích q trình tân sinh glucose gan, trình liên quan chặt chẽ với tăng glucose máu kháng insulin [30],[40].[49] 1.4.3.3.Sử chuyển hoá glucose mơ ngoại vi Ở người khoẻ mạnh bình thường mô sử dụng khoảng 70-80% nguồn glucose cung cấp mô mỡ sử dụng khoảng 1% Trong kỹ thuật “kẹp”glucose, người ta chứng minh giảm sử dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu mơ Vì kháng insulin mô ngoại vi chủ yếu mô cơ, yếu tố tham gia vào chế bệnh sinh quan trọng bệnh ĐTĐ typ2 Sau ăn, glucose máu tăng tiết insulin, vị trí kháng insulin giai đoạn chủ yếu nằm mô Khi bệnh nhân ĐTĐ typ2 có nồng độ đường máu lúc đói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan góp phần làm tăng nồng độ glucose máu thời điểm sau hấp thu [30],[37] 1.4.3.4.Tình trạng kháng insulin tế bào 10 Cơ chế tác dụng insulin gắn vào thụ thể đặc hiệu insulin màng tế bào Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể alpha màng tế bào, chất vận chuyển glucose (GLUT) hoạt hoá glucose chuyển hoá qua trung gian chuỗi enzym kiểm soát insulin * Khiếm khuyết thụ thể: Trong nghiên cứu người ta thấy bệnh nhân tăng glucose máu kháng insulin có tượng giảm số lượng thụ thể gắn với insulin tế bào mỡ Những bệnh nhân ĐTĐ typ số lượng thụ thể tế bào mỡ giảm 20-30% Tuy nhiên, khơng phải chế gây đề kháng insulin * Khiếm khuyết sau thụ thể: Cấu tạo thụ thể insulin gồm tiểu đơn vị α), adípin, properdin β Tiểu đơn vị α), adípin, properdin nằm ngồi tế bào phần gắn với insulin Tiểu đơn vị β năm tế bào phần chứa enzyme tyrosinkinase coi vùng sau thụ thể Khi insulin gắn vào thụ thể, kích hoạt kinase, kích thích chun chở glucose từ ngồi vào tế bào Giảm hoạt tính kinase thụ thể chế đề kháng insulin bệnh nhân tăng glucose máu Khiếm khuyết thụ thể sau thụ thể gây nên kháng insulin bệnh nhân ĐTĐ Giảm gắn insulin vấn đề người có rối loạn glucose tăng glucose máu nhẹ Khi nồng độ glucose máu vượt 7,8 mmol/L khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế[30],[37],[40] Sự kháng insulin xảy bất thường (Sơ đồ 1) Vị trí tiền thụ thể (prereceptor) nghĩa trước insulin tác động lên tế bào - tế bào đích (target cell) nơi insulin liên kết với thụ thể - hay bất thường sau thụ thể (postreceptor) - phối hợp Sơ đồ 1: Các vị trí tổn thƣơng kháng insulin [9]