Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn iii, iv (m0) bằng hóa xạ trị tuần tự

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN BẢO NGỌC NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO VẨY VÙNG ĐẦU CỔ GIAI ĐOẠN III, IV (M0) BẰNG HÓA XẠ TRỊ TUẦN TỰ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRN BO NGC NGHIÊN CứU ĐIềU TRị UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO VẩY VùNG ĐầU Cổ GIAI ĐOạN III, IV (M0) BằNG HóA Xạ TRị TUầN Tự CHUYấN NGNH : UNG THƢ MÃ SỐ : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS ĐẶNG TIẾN HOẠT PGS TS BÙI DIỆU HÀ NỘI - 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đầu cổ (UTĐC) chia thành nhiều vùng khác nhau, nhiên nghiên cứu tập trung vào bốn khu vực bao gồm UT khoang miệng, họng miệng, hạ họng, quản nhóm bệnh hay gặp Đây loại UT phổ biến đứng hàng thứ năm với 549000 trường hợp mắc 304000 BN (BN) tử vong hàng năm có 2/3 trường hợp nước phát triển [42] Theo ghi nhận Hội UT Hoa Kỳ năm 2010 có 52140 trường hợp mắc 10460 BN tử vong từ UTĐC [94] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc chung UT nam giới Việt Nam năm 2010 181,3/100.000 dân, tỷ lệ nữ 134,9/100.000 dân Trong UT vòm, UT khoang miệng UT hạ họng quản 15 loại UT hay gặp nam giới Đối với nữ giới, UT vòm UT khoang miệng 15 loại UT hay gặp [2] Do nhiều nguyên nhân khác BN UTĐC tới sở chuyên khoa Việt Nam chủ yếu gặp bệnh giai đoạn muộn (trên 70%) [1] UTĐC giai đoạn muộn trường hợp phân loại giai đoạn III, IV, BN có u nguyên phát xâm lấn xung quanh, có di hạch vùng và/hoặc di xa, hầu hết trường hợp định phẫu thuật triệt Từ năm 80 kỷ trước, có kết hợp hóa trị (HT) với xạ trị (XT) để điều trị BN UTĐC giai đoạn muộn Kết hợp thêm HT giúp cho việc bảo tồn quan mà làm tăng tỷ lệ đáp ứng Những thử nghiệm ngẫu nhiên hóa trị công (HTTC) công bố vào thời điểm này, kết cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ di xa Tuy nhiên, hầu hết thử nghiệm không quán tỷ lệ kiểm soát vùng sống thêm (ST) toàn [16], [78] Các nghiên cứu sau cách thức kết hợp khác cho thấy HTTC, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT), hóa trị bổ trợ cải thiện tỷ lệ ST, đó, HXTĐT đạt tỷ lệ ST cao Song, kết cho thấy tỷ lệ định thất bại tái phát di xa [76] Đến thập niên 90, sản phẩm Taxanes đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III nghiên cứu áp dụng cách thức kết hợp hóa xạ trị HTTC theo sau HXTĐT (được gọi hóa xạ (HXTTT)) so sánh hiệu phác đồ TCF với phác đồ PF truyền thống cho kết tốt nhóm BN dùng TCF tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát chỗ/tại vùng, cải thiện thời gian ST, giảm tỷ lệ thất bại tái phát di xa Từ kết nghiên cứu này, ngày 28/9/2007, Cục Quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) thức cơng nhận áp dụng nhóm Taxanes vào điều trị UTĐC giai đoạn muộn Và Hội nghị ASCO năm 2010 năm 2012 khẳng định vị chủ chốt phác đồ TCF HTTC điều trị UTĐC giai đoạn III, IV (M0) [68] Tại Việt Nam, có số tác giả nghiên cứu việc phối hợp hóa chất đồng thời với xạ trị để điều trị UT vòm mũi họng, quản hạ họng… Phác đồ mang lại hiệu định điều trị Tuy nhiên, việc đánh giá cách đầy đủ hiệu HXTTT với UTĐC giai đoạn III, IV (M0)-giai đoạn không mổ việc phân tích, nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng chưa thực quan tâm cách thỏa đáng Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều trị UT biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) hóa xạ trị tuần tự” với hai mục tiêu: Đánh giá hiệu hóa xạ trị BN UT tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) Phân tích số yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lƣợc giải phẫu đầu cổ Hầu (pharynx) ngã tư gặp đường tiêu hóa đường hơ hấp, khơng khí từ mũi qua hầu để vào quản, thức ăn từ miệng qua hầu để vào thực quản Khẩu hầu hay miệng hầu (oropharynx) gọi phần miệng hầu (họng miệng) nằm mềm sau miệng 1/3 sau lưỡi Phía trước qua eo họng thơng với ổ miệng Eo họng giới hạn bên lưỡi gà bờ tự mềm, bên cung lưỡi tuyến hạnh nhân cái, bên lưng lưỡi vùng rãnh tận cùng, phía sau với đốt sống cổ I, II, III Hai bên hầu có hai tuyến hạnh nhân nằm kẹp hai nếp niêm mạc gọi hố hạnh nhân Phía trước nếp cung lưỡi phía sau cung hầu Phía thơng với tỵ hầu (mũi hầu, mũi họng) Phía thơng với hầu Thanh hầu (laryngo pharynx) phần cùng, rộng hẹp Thành sau kéo dài từ đốt sống cổ IV đến cổ IV Thành trước nằm sau quản, Giữa nắp môn, lỗ quản Bên ngồi quản ngách hình lê sụn giáp Ngách hình lê giới hạn bên nếp phễu mơn, sụn phễu sụn nhẫn, bên ngồi màng giáp móng sụn giáp Thành bên phần niêm mạc nâng đỡ xương móng mặt sụn giáp Trên thông với hầu Dưới với thực quản Miệng phần đầu ống tiêu hố gồm có phần: tiền đình miệng trước, ổ miệng thức sau Hai phần ngăn cách hai hàm có lưỡi miệng Miệng giới hạn trước khe miệng, phía sau thơng với hầu miệng qua eo họng, hai bên giới hạn má mơi, phía cứng mềm, phía sàn miệng có xương hàm dưới, lưỡi vùng lưỡi Lợi giới hạn phía cổ bờ lợi phía chóp phần khác niêm mạc miệng: Ở phía ngồi (phía tiền đình, phía hành lang) hai hàm phía (phía lưỡi, phía ổ miệng thức) hàm dưới, lợi liên tục với niêm mạc xương ổ tiếp nối lợi-niêm mạc Ở phía cái, lợi liên tục với niêm mạc cứng Về mặt hình thể, lợi phân chia thành hai vùng: - Phần tự bao quanh cổ vịng đai - Phần dính chặt vào huyệt xương hàm Niêm mạc lợi phía ngồi tiếp với niêm mạc tiền đình miệng, phía tiếp với niêm mạc miệng, gần niêm mạc mặt tạo thành nhú lợi Lưỡi quan dùng để nếm, nhai, nuốt nói Lưỡi nằm ổ miệng, gồm có mặt (trên, dưới), bờ (phải, trái), đầu nhọn (ở trước) 1/3 sau lưỡi dây IX Thanh quản giống hình tháp có mặt đỉnh ở Ở sau thông với hầu Ở trước liên quan với vùng cổ trước bên Ở hai bên liên quan với bó mạch thần kinh cảnh hai thùy bên tuyến giáp Ở thơng với khí quản Thanh quản cấu tạo sụn (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp môn, sụn sừng) nối với dây chằng, (các ngoại lai nội tại) làm cho sụn chuyển động tinh tế lớp niêm mạc lát khắp mặt Mặt quản nhẵn, phủ lớp niêm mạc hầu Lấy hai dây âm làm mốc, quản chia làm tầng: thượng môn, môn hạ môn Bạch huyết nông đầu cổ dẫn lưu từ da Bạch huyết từ da, sau qua hạch chỗ vùng, đổ vào hạch cổ nơng (4-6 hạch) nằm dọc theo tĩnh mạch cảnh ngồi Bạch huyết sâu đầu cổ dẫn lưu từ niêm mạc phần đầu ống tiêu hoá đường hô hấp, với quan tuyến giáp, quản gân cơ, đổ vào hạch cổ sâu, nằm dọc theo động mạch cảnh Các nhà ung thư học có nhiều cách phân loại hạch bạch huyết: - Theo hệ thống: Các hạch xếp thành đám/ chuỗi theo hệ thống: + Các hạch bạch huyết cổ nông + Các hạch bạch huyết cổ sâu tiếp xúc mạch máu dây thần kinh giới hạn lớp cân vùng cổ + Các hạch cổ cạnh tạng (thanh quản, khí quản, tuyến giáp) - Theo nhóm hạch: Phân chia nhóm hạch cổ theo vùng dựa cấu trúc nhìn thấy bao gồm xương, cơ, mạch máu thần kinh q trình phẫu tích vùng cổ * Gồm nhóm hạch ký hiệu sau (phân chia theo Robbins): Hình 1.1 Sơ đồ phân bố hạch vùng cổ (trích từ sách Clinical surgery, Cuschieri, tái lần 2, năm 2003) IA Nhóm cằm: Các hạch nằm vùng giới hạn bụng trước nhị thân xương móng IB Nhóm hàm: Các hạch nằm vùng bụng trước bụng sau nhị thân thân xương hàm II Nhóm hạch cảnh trên: Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh dây thần kinh phụ nằm sát cột sống ngang mức chia đơi động mạch cảnh (mốc phẫu thuật) xương móng (mốc giải phẫu lâm sàng) đến sọ Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm, giới hạn trước bờ trước ức móng III Nhóm hạch cảnh giữa: Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh xuất phát từ chỗ chia đơi động mạch cảnh, vai móng (mốc phẫu thuật) khe nhẫn giáp (khi thăm khám) Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm, giới hạn trước bờ bên ức móng IV Nhóm hạch cảnh dưới: Các hạch nằm khoảng 1/3 tĩnh mạch cảnh xuất phát từ phía vai móng đến phía xương đòn Giới hạn sau bờ sau ức đòn chũm giới hạn trước bờ bên ức móng V Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) sau: Gồm chủ yếu hạch nằm dọc theo 1/2 thần kinh phụ cột sống động mạch cổ ngang, bao gồm hạch thượng đòn Giới hạn sau bờ trước thang, giới hạn trước bờ sau ức đòn chũm giới hạn xương địn VI Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) trước: Gồm hạch trước sau khí quản, hạch trước nhẫn (Delphian) hạch quanh giáp, gồm hạch dọc theo dây thần kinh quản quặt ngược Giới hạn xương móng, giới hạn hõm xương ức, giới hạn bên động mạch cảnh chung giới hạn sau cân trước sống 1.2 Dịch tễ học 1.2.1 Dịch tễ Tại Hoa Kỳ, theo ghi nhận Hội UT Hoa Kỳ năm 2011 có 52140 trường hợp mắc 10460 số ca tử vong từ UTĐC theo SEER 1975-2008 xấp xỷ 34360 trường hợp UT khoang miệng họng miệng mắc ghi nhận Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 15,6/100.000 dân với nam 6,1/100.000 dân với nữ Tỷ lệ mắc cao quan sát thấy nam giới Hoa Kỳ da màu, đặc biệt với UT họng miệng [94] Tại châu Âu, năm 2004, có 67000 trường hợp UT khoang miệng, họng miệng xếp vào hàng thứ bảy loại UT Tại Pháp Hungary, tỷ lệ mắc UT vị trí nam giới cao hơn, thấp Hy Lạp Cyprus Nguy phát triển UT khoang miệng họng miệng châu Âu ước tính 1,85% cho nam 0,37% với nữ giới [24], [42] Ở nước có nguy cao (do hút thuốc lạm dụng rượu) Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan Bangladesh, UT khoang miệng UT phổ biến nam giới tỷ lệ mắc UT chiếm 25% số trường hợp mắc bệnh UT [106] Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi/100.000 dân UTĐC số quốc gia châu Á [92] STT Quốc gia Nam Nữ Hồng Kông 24,3 9,3 Nhật Bản 6,4 2,1 Pakistan 30,7 23,8 Thái Lan 12,1 5,3 Việt Nam 14,3 6,5 10 Tại Việt Nam, theo ghi nhận UT địa phương Hà Nội, TP Hồ Chí Minh, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ, Hải Phòng cho thấy UT vòm mũi họng UT hay gặp UTĐC 10 loại bệnh hay gặp nam, xếp thứ hai UT hạ họng quản, UT khoang miệng mười loại UT hay gặp nữ giới [2]: Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc chuẩn UTĐC qua ghi nhận UT Việt Nam Vị trí Giới Hà Nội Nam 2,3 1,1 Nữ 1,3 Hạ họng, quản Nam Lưỡi Nam Khoang miệng Hải Thái Phòng Nguyên Huế Cần Thơ Tổng số 1,2 3,7 1,3 1,2 0,5 0,3 2,6 0,5 1,2 3,2 1,3 0,2 0,0 0,0 0,6 1,9 2,0 0,7 1,6 1,3 0,7 1.2.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2.2.1 Thuốc lá, uống rượu * Các chất độc thuốc khói thuốc [37] Phần lớn chất gây UT khói thuốc sản phẩm phụ trình nhiệt phân, chất tẩu xì gà có nồng độ cao Phân tích hóa học cho thấy khói thuốc có 4000 thành phần khác nhau, bao gồm số chất có hoạt tính dược lý, độc hại, gây đột biến gây UT Thuốc khơng khói chứa chất gây UT, chí có số chất mức cao sản phẩm thuốc khơng khói (q trình bảo dưỡng, lên men…) xảy điều kiện chất thuốc lá, N-nitrosamines (TSNAs) từ nicotine allkaloid từ thuốc khác nornicotine, anatabine anabasine Trong thuốc nhai thuốc hít có khả bổ sung lượng TSNAs gây UT