Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh nhân thalassemia người trưởng thành tại viện huyết học và truyền máu trung ương

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÁI NGUYÊN NGUYỄN QUANG HẢO BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 62 72 20 50 LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN HÀ THANH THÁI NGUYÊN, 2010 ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, thiếu hụt tổng hợp hay nhiều mạch polypeptid globin hemoglobin Tùy theo thiếu hụt tổng hợp mạch alpha, beta, hay vừa mạch delta beta mà gọi alpha-thalassemia, beta-thalassemmia hay delta-beta-thalassemia [28] Bệnh thalassemia phổ biến giới khu vực châu Á Theo thống kê tổ chức y tế giới, năm 1981 có khoảng 241 triệu người giới mang gen bệnh, beta-thalassemia khoảng 67 triệu người, riêng châu Á 60 triệu người [36], [39], [49] Ở Việt Nam có khoảng 1,17-1,6 triệu người mang gen β-thalassemia [8] Bệnh thường khởi phát từ năm đầu đời phần lớn tử vong trước 15 tuổi, bệnh nghiên cứu nhiều Nhi khoa Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu tuổi trưởng thành Các đặc điểm bệnh nhân chẩn đoán biến chứng bệnh nhân thalassemia chẩn đoán nhỏ sống qua tuổi trưởng thành, tạo đa dạng với đặc điểm lâm sàng khác Hậu thiếu máu nhiễm sắt gây nhiều biến chứng suy tim, xơ gan, đái tháo đường, chậm phát triển thể chất Tuổi thọ bệnh nhân giảm nhiều [17], [33] Từ trước đến có nhiều phương pháp điều trị áp dụng với bệnh nhân thalassemia cắt lách, ghép tế bào gốc tạo máu, liệu pháp gen, Hydroxyura truyền máu, thải sắt sớm định kỳ phương pháp điều trị hiệu cải thiện chất lượng sống bệnh nhân [35], [36], [56] Tại Việt Nam có nhiều nghiên cứu thalassemia chủ yếu tập trung lĩnh vực nhi khoa, nghiên cứu bệnh người trưởng thành chưa nhiều Để góp phần nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân thalassemia tiến hành nghiên cứu đề tài: “Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh Thalassemia người trưởng thành viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với mục tiêu sau - Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phân loại thalassemia ngƣời trƣởng thành - Nghiên cứu kết điều trị truyền máu thải sắt bệnh nhân thalassemia ngƣời trƣởng thành Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hemoglobin 1.1.1 Cấu trúc hemoglobin Hemoglobin (Hb) chromoproteid Phân tử Hb bình thường (HbA) gồm phần: phần protein gồm chuỗi globulin chuỗi α chuỗi β Phần Nhóm ngoại gồm nhân Hem nhân gắn với chuỗi globulin [9], [29], [49] - HEM: hợp chất nhân porphyrin IX gắn với nguyên tử Fe (Fe++) Nhân porphyrin IX gồm nhân pyrol, liên kết với cầu metylen (- CH = ) Fe++chiếm 4% trọng lượng Hb - Globin gồm chuỗi polypeptid liên kết với tương tác khơng đồng hóa trị Mỗi chuỗi liên kết với hem Phân tích cấu trúc golobulin hemoglobin cho ta chuỗi polypeptid khác nhau: chuỗi alpha (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ) Các chuỗi ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, ξ) Các chuỗi ε, ξ có thời kỳ bào thai, chuỗi α, β, γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ tồn suốt trình sống từ bào thai đến sau khỏi tử cung, tỷ lệ chuỗi khác tùy thời kỳ Chuỗi α gồm 141 acid amin, chuỗi β, γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ gồm 146 acid amin Các acid amin chuỗi gologulin xếp theo trình tự định, acid amin chuỗi bị thay đổi tạo hemoglolin bệnh lý 1.1.2 Các loại hemoglobin Trong trình phát triển cá thể người, số lượng globulin thay đổi theo giai đoạn sống Ở giai đoạn trưởng thành có hai loại HbA HbA1 (α2, β2) HbA2 (α2, δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 ) Hb A1 chiếm 97- 99%; HbA2 chiếm 3- 1% - Hb A1 α2/β2 Hb chủ yếu người trưởng thành - Hb A2 α2/δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 chiếm tỷ lệ 2-3% - Hb F α2/γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 Hb bào thai - Một số Hb thời kỳ phôi thời kỳ đầu bào thai Hb Gower I ξ) Các chuỗi ε, ξ2/ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2; Hb Gower II α2/ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2; Hb Porland ξ) Các chuỗi ε, ξ2/γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 1.1.3 Chức hemoglobin Hemoglobin hồng cầu, nhờ chứa Fe++ oxy hố có vai trị vận chuyển oxy từ phổi đến tổ chức vận chuyển CO từ tổ chức đến phổi Ngồi hemoglobin cịn có vai trị làm đệm để trung hồ H + tổ chức giải phóng [53], [65] 1.1.4 Tổng hợp hemoglobin - Tổng hợp globin: Globin protein đơn, sản phẩm gen Gen globin có hai họ: họ gen α không α + Họ gen α: gồm gen α gen ξ) Các chuỗi ε, ξ nằm NST 16 + Họ gen không α: gồm gen β, gen δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, gen Aγ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, gen Gγ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ gen ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, gen nằm NST 11 + Bình thường tế bào nguyên hồng cầu có gen β lại có tới gen α Lượng ARNm α tổng hợp nhiều ARNm β trình giả mã ARNm β nhanh lên chuỗi α β gần tương đương [59] - Tổng hợp HEM: q trình hình thành vịng porphyrin, q trình gắn Fe++ vào vòng porphyrin ty lạp thể nhờ men glutation khử 1.2 Lịch sử phân loại thalassemia: Thalassemia bệnh thiếu máu tan máu di truyền, giảm hẳn tổng hợp loại chuỗi globin [9], [28] Tuỳ theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi alpha(α), beta(β), hay chuỗi delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ) beta mà có tên gọi α thalassemia, β thalassemia, hay δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβthalassemia [28] 1.2.1 Lịch sử dịch tễ - Bệnh thalassemia phát năm 1925 Cooley Lee [11] Hai ông mô tả năm trẻ bị thiếu máu, gan lách to gọi thiếu máu Cooley Năm 1963 Whipple Bradford mô tả nhiều trường hợp thiếu máu vùng Địa Trung Hải giống thiếu máu Cooley lần thalassemia đặt tên cho loại bệnh Năm 1944 Valentin Neel cho thalassemia loại bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [9], [40], [56] Năm 1949 Pauling dùng kỹ thuật điện di Teselius để nghiên cứu Hb hồng cầu hình liềm, phát Hb bất thường sau gọi HbS Từ đến bệnh Hb có thalassemia phát nhiều nước giới, không gặp trẻ em mà gặp tuổi trưởng thành nghiên cứu sâu Người ta biết bất thường Hb thay đổi gen kiểm soát tổng hợp Hb Những hậu bệnh Hb gây tìm hiểu rõ Nhóm bệnh thalassemia thiếu hụt tổng hợp mạch alpha, beta mà gọi bệnh α thalassemia hay β thalassemia [79] - Thalassemia rối loạn di truyền phổ biến giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp tồn cầu song có tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á Bắc Phi Số người mang gen bệnh thalassemia giới lớn, theo số liệu thống kê WHO - 1998, ước tính có khoảng 4,83% dân số 269 triệu người mang gen bệnh, 1,67% dân số giới bệnh nhân α thalassemia β thalassemia [8], [11], [41], [52] Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh số nước cao: mang gen β thal Cyprus 15-17% dân số, Hy Lạp khoảng 619%, Thái Lan 3-9% Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu tác giả Nguyễn Công Khanh CS tần số mang gen β-thal cộng đồng người Kinh khoảng 1,5-2%, tần số cao dân tộc người [8], [11], [55], [70] Ở Việt Nam nước Đông Nam Á khác nơi lưu hành đồng thời bệnh β-thal HbE (Thái Lan 10-53%; Lào Campuchia khoảng 30-40%; Việt Nam 1-50%), nên β thalassemia/HbE rối loạn Hb phổ biến gây thiếu máu [10], [55], [70] 1.2.2 Phân loại thể bệnh Bình thường có cân tổng hợp chuỗi α β Quá trình tổng hợp loại chuỗi bị rối loạn gây thiếu loại chuỗi thừa tương đối chuỗi lại làm xuất tình trạng bệnh lý Tuỳ theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi α, β hay chuỗi δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ β mà gọi α thalassemia, β thalassemia hay δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβ thalassemia Đến có nhiều thể bệnh biết đến phổ biến thể bệnh α thalassemia β thalassemia, giảm tổng hợp chuỗi globin α, β [8], [29] 1.2.2.1 α thalassemia: Bệnh giảm hẳn tổng hợp chuỗi α Các gen α nằm NST 16, vùng gen tổn thương không tổng hợp chuỗi α (α1 thal), tổn thương tổng hợp chuỗi α số lượng gọi α+( α2thal) [29], [39], [61], [66] Các loại tổn thương [49], [51], [58] - Do đoạn NST - Không phải đoạn NST Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm vài base nitơ làm giảm hẳn tổng hợp chuỗi α - Đồng hợp tử: α0/ α0 thal - Đồng hợp tử α+/ α+ thal - Dị hợp tử α0/ α thal - Dị hợp tử α+/ α thal - Dị hợp tử α0/ α+ thal 1.2.2.2 β thalassemia: Bệnh giảm hẳn tổng hợp chuỗi β Gen đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm cánh ngắn NST 11 gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ) Nếu NST tổn thương hoàn toàn khả đạo tổn hợp chuỗi β gọi β0 Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi β+ [12], [49], [61] Có nhiều khuyết tật gen β gây β thal Đến phát khoảng 200 đột biến gen tổng hợp chuỗi β globin [10] - Các đột biến vùng khởi động làm giảm tốc độ chép gây β+ - Đột biến số ba mã hóa làm thành mã chấm hết khơng tạo mARN đầy đủ gây β0 thal - Các đột biến đoạn đầu hay đoạn cuối chép làm rối loạn trình chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β+ - Các đột biến vùng intron làm chậm q trình chín mARN gây β + thal Chuỗi β giảm không tổng hợp làm thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù: - Tổng hợp chuỗi δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ tạo tạo α2/δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 HbA2 - Tổng hợp chuỗi γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ tạo α2 /γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ2 HbF Các chuỗi α thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu gây bệnh lý khác tủy sinh máu không hiệu hồng cầu rễ vỡ [12] Về tế bào học theo Wintrobe M.M Weatherall D.J Mc Donagh chia β thal thành thể sau [10], [49], [67], [85] β thal dị hợp tử hay thể nhẹ: - Dị hợp tử β0 thal: β0/ β - Dị hợp tử β+ thal: β+/ β β thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley: - Đồng hợp tử β0 thal: β0/ β0 - Đồng hợp tử β+ thal: β+/ β+ δβ thalassemia dị hợp tử: - Dị hợp tử (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβ)0 thalassemia - Dị hợp tử (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβ)+ thalassemia δβ thalassemia đồng hợp tử: - Đồng hợp tử (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβ)0 thalassemia - Đồng hợp tử (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξβ)+ thalassemia Tồn HbF Thể phối hợp: β thal phối hợp với bệnh Hb khác tạo thể phối hợp, hay gặp: - β thal/ HbE - β thal/HbF - β thal/HbC 1.2.2.3 δ, γ thalassemia Không tổng hợp chuỗi δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ) Các chuỗi ε, ξ, có ý nghĩa lâm sàng 1.2.3 Lâm sàng cận lâm sàng 1.2.3.1 α thalassemia Biểu α thalassemia thay đổi tùy thuộc hay nhiều gen α globulin mà gây bệnh cảnh lâm sàng khác [8], [28] (1) Thể nặng - Lâm sàng: Tử vong bào thai sau sinh, phù bào thai, nước ối vàng - Xét nghiệm huyết học: thiếu máu, tăng bilirubin tự + Thành phần Hb: Hb Barts chiếm 30-90% + Kiểu gen /-(2) Thể trung gian (Bệnh HbH) - Lâm sàng: 10 Thiếu máu mức độ vừa nhẹ mức độ nặng, vàng da, lách to (độ I- II ), tan máu đợt, phụ thuộc vào truyền máu, phát tuổi trưởng thành - Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 80-90 g/l, MCV giảm: 60-70 fl, RDW: 20-30% tăng, hồng cầu non,hồng cầu lưới tăng cao 5-10-20%, hồng cầu hình bia + Thành phần Hb: HbH tăng 1-20%, HbA giảm nhẹ, HbCS + Kiểu gen: /αα, -α/-α + Xét nghiệm sinh hóa: bilirubil gián tiếp tăng, ferritin tăng nhẹ (3) Thể nhẹ - Lâm sàng: có biểu lâm sàng - Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW tăng nhẹ + Thành phần Hb: Có thể có HbA2 giảm có Hb Constan Spring (4) Thể ẩn - Lâm sàng: khơng có biểu - Xét nghiệm huyết học: Hb giới hạn bình thường, MCV giảm nhẹ + Thành phần Hb: Hb Barts 1-2% có 1-2% Hb Constan Spring Hb A2 giảm, chủ yếu Hb A1 + Kiểu gen: -α/αα 1.2.3.2 β thalassemia Biểu bệnh β thalassemia phụ thuộc vào tổn thương gen β tùy thuộc theo tổ hợp gen mà có biểu lâm sàng khác (1) Thể nặng - Lâm sàng: Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu - Xét nghiệm huyết học: