TỔNG QUAN
Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ. Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng khớp buổi sáng Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [1], [42].
Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51]. Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên
65 tuổi Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80% là nữ và 60-70% trên 30 tuổi Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%) và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4].
Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang các khớp trong VKDT Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler và sau đó là năm
1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm
1949 [49] Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh Hiện hay theo ICD10 bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng thấp âm tính) Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng rộng rãi [12]. Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo EULAR 2010. Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang, thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong huyết thanh [17].
Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.2.1 Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ Gần đây người ta coi VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giả thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1].
-Các tác nhân nhiễm trùng:
+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …
-Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất gia đình Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60- 70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có 15% HLA-DR4 dương tính [4].
1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổn thương khớp Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase, stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương Các cytokin do tế bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang khớp Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra cytokin khác… Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớ p, đầu dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4].
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4]
1.1.3 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
- Các biểu hiện tại khớp:
+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất đối xứng.
+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ. Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng.
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ. + Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng.
-Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:
+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…
+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp.
+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh.
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Điện di protein, albumin giảm, glubuline tăng.
+ Yếu tố dạng thấp dương tính.
Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Waaler (1940) và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên hai tác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex Phản ứng được coi là dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/ml được coi là dương tính.
+Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính.
* Các xét nghiệm dịch khớp:
+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao, chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá.
+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes) 10% Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh.
- Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay Chụp
+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải + Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát Hình ảnh:
Gai xương, hẹp khe khớp Đặc xương dưới sụn
- Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang Tổn thương Xquang được chia thành 4 giai đoạn theo Steinbrocker [49]:
Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương. Giai đoạn 2: Hình bào mòn, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.
Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp 1 phần.
Giai đoạn 4: Dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp. Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay.
* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện được sớm các tổn thương ở sụn và đầu xương Trong VKDT mới mắc siêu âm với độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, bào mòn xương.
*Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn sớm của bệnh.
Xét nghiệm kháng thể anti CCP
1.2.1 Khái niệm kháng thể anti CCP
Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng (AKA- antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật. Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đích của cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thành phần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này Do vậy, xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinated peptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độ đặc hiệu trong viêm khớp dạng thấp rất cao [7], [30], [46], [26].
Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy, so với RF thì Anti CCP có độ nhạy cao hơn trong giai đoạn sớm của bệnh viêm khớp dạng thấp; có độ đặc hiệu cao hơn (giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có biểu hiên viêm khớp); có giá trị tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp thực sự trên cơ sở một viêm khớp không xác định được nguyên nhân tốt hơn; có sự thay đổi nồng độ kháng thể liên quan với mức độ đáp ứng điều trị chặt chẽ hơn Một trường hợp viêm khớp dạng thấp có anti CCP dương tính sẽ có khả năng tổn thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnh Xquang), nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32], [35], [31].
Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Được tạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào Các đoạn peptide chứa citrulline trên có nguồn gốc người Xét nghiệm dùng kháng nguyên CCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoán VKDT [34], [19].
Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): được tạo ra bằng cách đóng vòng các đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứng mạnh nhất được lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT Việc đóng vòng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rõ các epitope đặc hiệu chứa citrulline Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện kháng thể đặc hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tương tự dùng kháng nguyên CCP1, nhưng có độ nhạy cao hơn (khoảng 80%) Xét nghiệm anti CCP2 hiện được dùng phổ biến trên thế giới [7], [32], [35].
Xét nghiệm anti CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người, dịch khớp của người và các mẫu bệnh phẩm của động vật Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện được kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người. Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trong việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm [7], [18], [27].
1.2.2 Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP
Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:
Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quang AKXYM của Abbot Hoa Kỳ ).
Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tự động hoặc bán tự động.
Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc
1.2.3 Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT
- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT. Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau Chỉ có một tỉ lệ rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT.
- Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT.
Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14] Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh Bệnh nhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tình trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25].
Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chưa xác định được nguyên nhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti CCP dương tính ở các bệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khả năng trở thành VKDT thực sự Anti CCP 2 có giá trị tiên lượng tốt nhất, sau đó đến anti CCP1, cuối cùng là IgA RF Kháng thể anti CCP được phát hiện trong giai đoạn rất sớm của bệnh có thể giúp các nhà lâm sàng quyết định chiến lược điều trị tối ưu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay ở giai đoạn sớm.
Do nhiều các giá trị trên, các nhà thấp khớp học đã nghiên cứu và đưa anti CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc dùng xét nghiệm anti CCP như một xét nghiệm sàng lọc VKDT [21].
Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp
1.3.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT.
* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP.
Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:
- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy của anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới).
Thời gian Độ nhạy mắc bệnh AntiCCP1 AntiCCP2 RF
Chung 53% (41%-68%) 68%(39%-94%) 60% (25%-95%) Độ đặc hiệu của anti CCP1 (96%) tương tự của anti CCP2 (95%), nhưng cao hơn hẳn RF (79%).
-Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).
- Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến 9%) Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở nhóm chứng bệnh cao hơn Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển thành VKDT. Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi phát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987 Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dần theo thời gian mắc bệnh VKDT [16].
Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm
60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnh nhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15 năm Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo độ đục Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thời gian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và 96%; của RF lầm lượt là 70% và 86% Anti CCP có khả năng đặc biệt trong việc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF Anti CCP đóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiến triển của bệnh nhân VKDT [33].
Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên J Rheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quả gợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độ dương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37].
Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, Anti CCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gì khác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năng chẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15].
*Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti CCP
-Báo trước sự xuất hiện bệnh
Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa sự có mặt của kháng thể anti CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triển của bệnh VKDT đã nhận thấy: anti CCP2 có thể dương tính ở một số bệnh nhân trước khi có triệu chứng lâm sàng Trung bình có khoảng 25% bệnh nhân có anti CCP2 dương tính sớm trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng dưới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52% Yếu tố dạng thấp cũng có thể được phát hiện sớm trước khi có triệu chứng nhưng tỷ lệ thấp hơn nhiều [43].
Năm 2013, nghiên cứu của Zhao và các công sự về Anti CCP và thời điêm khởi phát VKDT theo dõi 192 bệnh nhân bị viêm khớp không phân loại được, cho thấy ở nhóm bệnh nhân viêm khớp không xác định có Anti CCP dương tính thì có thời gian khởi phát bệnh VKDT sớm hơn so với các đối tượng khác [24].
Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti CCP trong việc tiên lượng tổn thương X quang trên bệnh nhân VKDT Nghiên cứu được thực hiện trên 191 bệnh nhân mới được chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm và theo dõi liên tục 5 năm Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên và cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti CCP dương tính [36].
Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ít nhất 2 khớp ngoại biên dưới 2 năm Ông đã nhận thấy kháng thể anti CCP có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR, tổn thương X quang và nồng độ IgM RF Họ còn thấy mối tương quan giữa anti CCP và tổn thương khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên lượng mức độ tổn thương khớp sau 2 năm Tuy nhiên họ cũng thấy rằng không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính và âm tính [25].
Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của kháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnh nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của người khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ đặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu của RF (59,1% và 91,2%).Ông cũng thấy có sự liên quan của anti CCP 2 với các tổn thương X quang.
Họ không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự có mặt của kháng thể anti CCP2 với mức độ hoạt động của bệnh (DAS28) [11].
- Kháng thể anti CCP và sự liên quan đến điều trị
Alessandri C và cộng sự trong nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độ Anti CCP và RF trong thử nghiệm dùng thuốc kháng TNF alpha (tumour necrosis factor-yếu tố hoại tử u) điều trị cho các bệnh nhân VKDT Ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi Ở nhóm có lâm sàng cải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm Điều này chứng tỏ sự thay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩa hơn sự thay đổi nồng độ RF Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng giá trị của anti CCP và RF có thể có hữu ích trong thực hành lâm sàng, không chỉ như một công cụ chẩn đoán mà còn để tiên lượng sự cải thiện lâm sàng [10].
Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng: kháng thể anti CCP là một yếu tố miễn dịch có mặt với tỷ lệ cao ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt là chúng có mặt ngay ở giai đoạn rất sớm của bệnh kể cả khi chưa thấy biểu hiện lâm sàng Độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP cao hơn hẳn RF Ngoài ra, kháng thể anti CCP còn có thể có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị VKDT Kháng thể anti CCP đang được tiếp tục nghiên cứu và xét nghiệm tìm kháng thể kháng anti CCP đang được coi như một công cụ hữu ích cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh VKDT [15], [28].
1.3.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
Trong những năm gần đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCP trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp.
- Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu này đã sử dụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể anti CCP Yếu tố dạng thấp được định tính bằng phương pháp ngưng kết hạt nhựa latex Kết quả nghiên cứu này cho thấy: Độ nhạy của xét nghiệm anti CCP là 67,1% bằng độ nhạy của RF định tính Nhóm mắc bệnh giai đoạn sớm (mắc bệnh dưới 12 tháng) xét nghiệm anti CCP có độ nhạy là 70% (40 bệnh nhân) cao hơn so với độ nhạy của RF 12,5% Tác giả cũng không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính và nhóm có anti CCP âm tính về các đặc trưng lâm sàng và cận lâm sáng như: Thời gian cứng khớp buổi sáng, giai đoạn tổn thương X quang, chỉ số Ritchie, chỉ số DAS28, tốc độ máu lắng, CRP [6].
- Năm 2009, Nguyễn Thị Mộng Trang thực hiện nghiên cứu “Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp” nghiên cứu thực hiện trên 229 bệnh nhân bao gồm 152 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và 77 bệnh nhân viêm khớp mãn tính Kết quả độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 76,3% và 94,8% Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9].
- Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên, Bệnh Viện Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.
- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11/2013 - 10/2014.
Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả
- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang tại thời điểm nghiên cứu từng trường hợp.
-Phương pháp lấy mẫu chọn mẫu có chủ đích.
-Cỡ mẫu thuận tiện (toàn bộ).
Bệnh nhân VKDT (nR) chẩn đoán xác định theo ACR 1987/EULAR 2010 Đánh giá mức độ tiến triển và hoạt động của bệnh
Giai đoạn tổn thương trên Xquang
Xác định nồng độ anti CCP trong huyết thanh
- Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân VKDT.
- Xác định mối liên quan giữa xét nghiệm anti CCP trong huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng.
+ < 30 tuổi + 30-40 tuổi + >40-50 tuổi + >50-60 tuổi + Trên 60 tuổi
+ Lao động chân tay + Trí thức
2.3.3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
- Thời gian phát hiện bệnh: Tính từ khi bệnh nhân có triệu chứng đau khớp đầu tiên đến thời điểm nghiên cứu.
+ < 6 tháng + Từ 6 tháng -≤ 12 tháng + > 12 tháng- 24 tháng + > 24 tháng
- Giai đoạn bệnh trên lâm sàng: Thời gian phát hiện bệnh chia theo giai đoạn bệnh trên lâm sàng dựa trên nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai, Phan Thanh Tòng, Nielen Chúng tôi cũng lựa chọn chia giai đoạn bệnh trên lâm sàng giống như các nghiên cứu trên để so sánh kết quả nghiên cứu [6],
+ Giai đoạn sớm: ≤12 tháng + Giai đoạn muộn: >12 tháng
- Cứng khớp buổi sáng: Vị trí các khớp bàn ngón tay với thời gian kéo dài
Chi trên: Kh ớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ bàn-ngón tay.
Chi dưới: Khớp gối, khớp cổ bàn-ngón chân. + Tính chất: Đau kiểu viêm: Đau tăng nhiều về đêm, đau dai dẳng. Đau kiểu cơ học: Đau khi vận động, đau giản khi nghỉ ngơi.
-Đánh giá mức độ đau theo: Thang điểm VAS
- Đánh giá mức độ đau và đợt tiến triển của bệnh theo chỉ số Ritchie: Có đợt tiến triển khi Ritchie ≥ 9 điểm [47].
-Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [47].
+ Chụp khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng với bệnh nhân viêm đa khớp, chụp khớp tổn thương với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể 1 khớp, xác định giai đoạn tổn thương theo Steinbrocker chia làm 4 giai đoạn [49]:
Giai đoạn 1 và 2 tương ứng với giai đoạn sớm.
Giai đoạn 3 và 4 tương ứng với giai đoạn muộn.
- Đặc điểm xét nghiệm máu:
2.3.3.3 Đặc điểm xét nghiệm anti CCP và một số yếu tố liên quan
-Định lượng anti CCP: Âm tính < 5 UI/ml
Dương tính ≥ 5 UI/ ml + Dương tính mạnh > 15UI/ml
+Dương tính yếu ≥ 5 -15 UI/ml
-Xác định mối liên quan giữa nồng độ anti CCP với:
+ Cận lâm sàng: Giai đoạn tổn thương Xquang
Tốc độ máu lắng giờ đầu Yếu tố dạng thấp huyết thanh (RF).
2.3.4 Kỹ thuật thu thập số liệu
Các số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất bao gồm các thông tin cần lấy: Tuổi, giới, thời gian bị bệnh, các dấu hiệu lâm sàng(vị trí mức độ đau, số lượng khớp viêm, sưng các khớp, thời gian cứng khớp buổi sáng …); các xét nghiệm (công thức máu, tốc độ máu lắng, protein C phản ứng, RF), định lượng anti CCP, chụp Xquang cổ bàn tay quy uớc …
*Cứng khớp buổi sáng: Hỏi bệnh nhân lấy thông tin biểu hiện có cứng khớp buổi sáng ở các khớp bàn ngón tay thời gian tính theo phút.
-Vị trí: Đánh số theo hình vẽ trong bệnh án nghiên cứu:
1= khớp ngón gần 2= khớp bàn ngón tay 3= khớp cổ tay
4= khớp khủyu tay 5= khớp vai
6= khớp gối 7=khớp cổ chân 8= khớp bàn ngón chân
Các khớp nhỏ thuộc bàn tay sẽ tính gộp: 2+3= khớp cổ bàn ngón tay. Các khớp ở bàn chân sẽ tính gộp 7+8=khớp cổ bàn ngón chân.
Mức độ đau đánh giá theo:
+ Thang điểm VAS: đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu Bệnh nhân nhìn vào một thước chia thành 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10mm và tự lượng giá mức độ đau của mình trên thước.
Cấu tạo thước đo VAS như sau:
Mặt trước của thước: bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau
Mặt sau của thước: lượng giá mứcđộ đau tương ứng với điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước. Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS có 3 mức độ đau:
Từ >60-100(mm): đau nặng + Đánh giá đợt tiến triển theo chỉ số Ritchie: Chỉ số Ritchie đánh giá mức độ đau khớp của bệnh nhân ở 26 vị trí khớp trong đó có 22 khớp thuộc chi và 4 khớp khác:
Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên gót, khớp sên hộp, khớp bàn ngón chân (11 khớp x 2 bên = 22 khớp).
4 Khớp khác: Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai, cột sống cổ.
Người khám dùng ngón tay cái của mình ấn lên diện khớp của bệnh nhân một lực vừa phải Cách tính điểm mỗi khớp như sau:
2 điểm: đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
3 điểm: đau nhiều, bệnh nhân rụt chi lại khi chạm vào khớp. Tổng điểm cao nhất là 78 điểm.
Tiểu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh: Chỉ số Ritchie ≥ 9 điểm (đây là 1 trong 3 tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh) [47].
- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [4].
Chỉ số DAS 28, sử dụng công thức bốn biến sửa đổi trên tổng số khớp sưng đau, tổng số khớp đau trong tổng số 28 khớp quy ước, tốc độ máu lắng giờ đầu, thang điểm VAS 100mm do người bệnh tự lượng giá mức độ đau hoạt động bệnh Đây là công thức dễ áp dụng và được nhiều tác giả trên thế giới sử dụng.
DAS28 =0,56 tổng số khớp sưng đau) + 0,28 tổng số khớp sưng) + 0,7ln(tốc độ máu lắng giờ đầu)+ 0,014VAS.
Giá trị của DAS 28 bốn biến là từ 0 đến 9,4 Độ hoạt động của bệnh được chia làm 3 mức sau:
2.3.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng
*Đặc điểm Xquang: Tất cả các bệnh nhân VKDT có tổn thương viêm đa khớp được chụp Xquang khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng, nghiêng; các bệnh nhân viêm 1 khớp thì được chụp Xquang khớp tổn thương 2 bên để so sánh.
- Phân loại giai đoạn tổn thương khớp trên Xquang: gồm 4 giai đoạn theo Steinbrocker:
Giai đoạn 1: Chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất khoáng đầu xương. Giai đoạn 2: Hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, hẹp nhẹ khe khớp.
Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp rõ, bờ nham nhở, dính khớp 1 phần.
Giai đoạn 4: Dính và biến dạng khớp trầm trọng, bán trật khớp, lệch khớp.
Giai đoạn 1và 2 là giai đoạn sớm.
Giai đoạn 3 và 4 là giai đoạn muộn.
* Đặc điểm xét nghiệm máu: Xét nghiệm định lượng anti CCP và RF được làm tại khoa Sinh hóa, Vi sinh Bệnh viện Đa Khoa TƯTN.
- Công thức máu: Bệnh nhân được làm xét nghiệm tại khoa Huyết học bằng máy tự động.
-Sinh hóa máu: Bệnh nhân được làm xét nghiệm tại khoa Sinh hóa.
- Tốc độ máu lắng(Vss): Được thực hiện tại khoa Huyết học bằng phương pháp Wetergren Giờ đầu được coi là tăng khi trên 20mm ở nữ và trên 15mm ở nam.
- CRP được thực hiện tại khoa Sinh hóa Giá trị bình thường CRP < 0,5mg/dl Kết quả CRP được coi là dương tính khi ≥ 0,5ml/dl.
-RF yếu tố dạng thấp RF được phát hiện bằng :
+ Phương pháp định lượng sử dụng piperman.
Bước 1: Nhỏ 50ul NaCl 0,9% vào vòng 2, 3, 4, 5.
Bước 2: Nhỏ 50ul huyết thanh bệnh nhân vào vòng 1, vòng 2.
Bước 3: Trộn đều bằng pipet, hút 50ul từ vòng 2 sang vòng 3, trộn đều. Bước 4: Làm tương tự từ vòng 3 đến vòng 4, vòng 5.
Bước 5: Hút bỏ 50ul ở vòng 5.
Bước 6: Nhỏ 50ul RF vào vòng 2, 3, 4, 5.
Bước 7: Trộn đều, lắc 100 vòng trên 1 phút trong vòng 2 phút.
+ Kết quả: Âm tính: < 8 IU/ml
2.3.4.3 Xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh
- Chuẩn bị: Bệnh nhân không cần nhịn ăn Lấy 2ml máu tĩnh mạch vào ống chống đông bằng heparin ly tâm 6000 vòng/phút, tách lấy huyết thanh làm xét nghiệm.
+Xét nghiệm thực hiện trên máy Architect của Abbot Hoa Kỳ tại khoa sinh hóa Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên.
+ Xét nghiệm anti CCP được làm bằng phương pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang ( CMIA) 1 kỹ thuật định lượng anti CCP thế hệ 2 trong huyết thanh hoặc huyết tương đặc hiệu trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp bao gồm: Paramagnetic microparticle (các vi hạt từ tính) có phủ các phân tử
(kháng nguyên, kháng thể) đặc hiệu cho chất cần định lượng trong máu. Conjugate có đánh dấu Acridinium Dung dịch pretrigger và trigger Hóa chất gồm 2 lọ:
MICROPARTICLE lọ chứa 6,6 ml phủ vi hạt trong dung dịch đệm citrate.
CONJUGATE chứa 5,9 ml chất kết hợp có đánh dấu acridinium. Hóa chất chuẩn gồm 6 mức (Cal A, B, C, D, E, F) bảo quản ở nhiệt độ 2-8ºC. Hóa chất Control gồm 3 mức (Low, Medium, Hight) bảo quản ở nhiệt độ 2- 8ºC Đây là phương pháp xét nghiệm có tính chất định lượng.
+ Âm tính:12 tháng-24 tháng >24 tháng
Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện bệnh của các bệnh nhân trên lâm sàng
Nhận xét: Bệnh nhân được phát hiện bệnh trên 24 tháng chiếm
Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng
Nhận xét: Bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp ở giai đoạn muộn chiếm 53,8% cao hơn giai đoạn sớm.
Khớp vai Khớp Khớp cổ- Khớp gối Khớp cổ Khớp khác khuỷu bàn ngón bàn-ngón tay chân
Biểu đồ 3.4 Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên
Nhận xét: Đa số các bệnh nhân khởi phát sưng đau tại vị trí khớp cổ bàn- ngón tay (57,7%).
Bảng 3.5 Một số triệu chứng lâm sàng khác
Thời gian cứng < 1h 17 32,7 khớp buổi sáng ≥ 1h 35 67,3
Số lượng khớp < 3 khớp 11 21,2 viêm trên đợt bệnh ≥ 3 - 10 khớp 29 58,5
Nhận xét: Bệnh nhân có số khớp viêm/đợt bệnh tiến triển ≥ 3-10 khớp chiếm tỷ lệ cao nhất (58,5%) Hầu hết các bệnh nhân VKDT có thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài ≥ 1h (67, 3%).
Biểu đồ 3.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các bệnh nhân theo chỉ số DAS 28
Nhận xét: 73,1% bệnh nhân có bệnh biểu hiện hoạt động ở mức độ mạnh với DAS >5,1 Tỷ lệ bệnh nhân mức độ nhẹ thấp nhất (11,5%)
Bảng 3.6 Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số Ritchie)
Chỉ số đánh giá nR % Điểm TB
Giai đoạn Trung bình 9 17,3 muộn Nặng 19 35,9
Nhận xét: Mức độ đau theo VAS trung bình ở 2 nhóm bệnh nhân
67,69±12,92 Chỉ số Ritchie trung bình là 14,65 ± 9,61. ảng 3.7 Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker Giai đoạn Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Giai đoạn 3 Giai đoạn 4
Nhận xét: Chủ yếu là tổn thương X-quang ở giai đoạn 2 (51,9%); số bệnh nhân có biến dạng khớp rõ chiếm 17,4%.
Bảng 3.8 Kết quả một số xét nghiệm máu Chỉ số Vss tăng giờ đầu CRP (+) Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhƣợc sắc
Nhận xét: 84,6% bệnh nhân có tốc độ máu lắng giờ đầu tăng, tỷ lệ ở nhóm bệnh nhân bị bệnh giai đoạn muộn cao hơn nhóm sớm 30,8% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc chiếm Đa phần gặp ở giai đoạn muộn.
Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh
(yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP )
Xét nghiệm nR % Nồng độ TB
Nhận xét: Tỷ lệ anti CCP trong huyết thanh (+) là 76,9% cao hơn tỷ lệ
Nồng độ trung bình của anti CCP (+) trong huyết thanh tăng cao hơn chỉ số bình thường trên 20 lần.
Bảng 3.10 Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh
Anti CCP n % Nồng độ TB ± SD (UI/ml)
Anti CCP dương tính mạnh 37 92,5 142,0±68,3
Anti CCP dương tính yếu 3 7,5 9,1±2,02
Nhận xét: Bệnh nhân có nồng độ anti CCP dương tính mạnh chiếm tỷ lệ rất cao 92,5%, với giá trị trung bình là 142,0±68,3 Bệnh nhân anti CCP dương tính yếu chiếm tỷ lệ thấp 7,5%.
3.3 Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
Bảng 3.11 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ có nồng độ anti CCP (+) chiếm tỷ lệ cao
82,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p30UI/ml.
Bảng 3.13 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS)
Mức độ đau Trung bình Nặng p
Nhận xét: Các bệnh nhân đau khớp mức độ nặng trên lâm sàng có tỉ lệ anti CCP(+) cao hơn nhóm anti CCP (-) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 10 khớp n % n % n % p
Nhận xét: Tỷ lệ các bệnh nhân có anti CCP(+) cao ở nhóm bệnh nhân có viêm 10 khớp Tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.16 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ máu lắng giờ đầu Tốc độ máu lắng Bình thường Tăng giờ đầu
Nhận xét: Tốc độ máu lắng giờ đầu tăng cao ở cả hai nhóm anti CCP (+) và anti CCP (-).
Bảng 3.17 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn tổn thương trên Xquang Giai đoạn Sớm (giai đoạn 1,2) Muộn (giai đoạn 2,3) p
Nhận xét: Bệnh nhân xét nghiệm anti CCP(+) trong huyết thanh có tổn thương Xquang ở giai đoạn muộn chiếm tỷ lệ cao 85,0%.
Bảng 3.18 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn đoán ACR và EULAR Tiêu chuẩnEULAR 2010 (n) ACR 1987 (n5) n % n % p
Nhận xét: 94,1% bệnh nhân VKDT được chẩn đoán theo tiêu chuẩn
EULAR có anti CCP (+) 31,4 % bệnh nhân chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR có anti CCP (-) Giá trị trung bình về nồng độ anti CCP ở các bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 cao hơn ACR 1987 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.19 Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh
Anti CCP Anti CCP (+) Anti CCP(-) p
Giai đoạn RF(+) RF(-) RF(+) RF(-)
- 51,9% bệnh nhân có cả antiCCP(+) và RF(+).
- 25% bệnh nhân VKDT chỉ có xét nghiệm anti CCP(+) trong khi RF(-)
Biểu đồ 3.6 So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo các giai đoạn bệnh
Nhận xét: Độ nhạy của anti CCP cao hơn RF trong các giai đoạn bệnh Đặc biệt ở giai đoạn sớm tỷ lệ anti CCP(+) và RF(+) đều cao hơn giai đoạn muộn.
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp
-Thời gian mắc bệnh VKDT
Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được phát hiện bệnh trên 24 tháng với tỷ lệ 38,5% nhưng cũng có đến 34,6% các bệnh nhân được phát hiện bệnh với thời gian dưới 6 tháng từ khi mắc bệnh (biểu đồ 3.2) Cá biệt có bệnh nhân được phát hiện sớm nhất khi mới mắc bệnh được 1 tháng Tương ứng với điều này là số lượng bệnh nhân ở giai đoạn muộn của bệnh chiếm đến 53,8%,
-Vị trí khởi phát khớp viêm (sưng, đau) trong đợt bệnh
Trên biểu đồ 3.3 về vị trí khởi phát khớp viêm trong đợt tiến triển bệnh cho thấy đa số các bệnh nhân khởi phát sưng đau tại vị trí khớp cổ bàn ngón tay chiếm tỷ lệ 57,7 % Điều này phù hợp với đặc điểm sinh lí bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp là tổn thương cơ bản ở màng hoạt dịch và vị trí có nhiều khớp nhỡ nhỏ và tương ứng là nhiều màng hoạt dịch nhất là ở cổ bàn ngón tay Các nghiên cứu trong và ngoài nước cũng đã chỉ ra rằng vị trí bị tổn thương đầu tiên và nhiều nhất của bệnh viêm khớp dạng thấp là cổ bàn ngón tay Vị trsi viêm khớp cổ bàn ngón tay cũng được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR 1987 và EURLAR 2010 với sự hiện diện lần lượt trong 2/7 và số điểm cao hơn các khớp lớn trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.
Trong bảng 3.5 cũng ghi nhận các đặc điểm lâm sàng khác của 52 bệnh nhân chúng tôi chọn vào nghiên cứu trong đó có 58,5% số bệnh nhân viêm từ
3 đến 10 khớp; 67,3% các bệnh nhân có cứng khớp trên một giờ Điều này cũng hoàn toàn phù hợp với y văn bởi viêm khớp dạng thấp thường có biểu hiện viêm ở nhiều khớp nhỡ nhỏ, đối xứng hai bên, phân bố của chúng thường có biểu hiện viêm ở các khớp cổ tay, bàn ngón tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân… ít gặp hơn ở các khớp vai, háng, cột sống biểu hiện ban đầu sớm nhất là cứng khớp hay cảm giác bó chặt ở ngón tay, tiến triển dần dần thời gian cứng khớp kéo dài hơn cho đến trên một giờ Các nghiên cứu khác trong nước về viêm khớp dạng thấp cũng ghi nhận điều tương tự như nghiên cứu của Nguyễn Thị Mộng Trang [9], Phạm Thị Thanh Huyền
[3]… Trong nghiên cứu kháng thể kháng CCP2 và tiến triển trên lâm sàng khác nhau ở 454 bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR
1987 nhận thấy các biểu hiện lâm sàng như sau: cứng khớp buổi sáng chiếm tỷ lệ 13%; vị trí khớp sưng đau đầu tiên có 47,8% các khớp nhỏ ở bàn tay hoặc bàn chân Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn vì các triệu chứng này chính là tiêu chuẩn chọn bệnh của chúng tôi.
-Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28
DAS 28 là chỉ số được dùng rộng rãi trên lâm sàng nhằm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh Chỉ số DAS 28 được tính toán bằng công thức dựa vào các biến số: số khớp sưng đau, tốc độ máu lắng giờ đầu Đa số các nghiên cứu về bệnh VKDT thường khảo sát ở giai đoạn hoạt động cảu bệnh nên chỉ số DAS28 tương đối cao Trên bảng 3.5 có 73,1% các bệnh nhân viêm khớp có chỉ số DAS 28 trên 5,1 điểm là mức độ hoạt động bệnh ở mức độ mạnh. Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai chỉ số DAS trung bình là 7,3 ± 0,9 điểm và 6,5 ± 1,7 điểm, tỷ lệ bệnh nhân ở mức hoạt động mạnh đều trên
80 % [6] Theo nghiên cứu của Ioanis Alexiou 2007, tỷ lệ bệnh nhân mức độ hoạt động mạnh là 35,5% so sánh với 44,7% số bệnh nhân có mức độ hoạt động bệnh mức trung bình [11] Ở nước ta, các bệnh nhân được quản lí điều trị kém hơn ở các nước phát triển nên các bệnh nhân khi nhập viện thường trong tình trạng bệnh hoạt động mạnh.
- Đặc điểm mức độ đau và tiến triển của bệnh ( theo thang điểm
Mức độ đau trung bình (theo thang điểm VAS) của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 67,69±12,92.
Thang điểm Ritchie là một trong ba tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh cùng với tốc độ máu lắng giờ đầu và thời gian cứng khớp buổi sáng(theo ACR 1987) Khi điểm Ritchie ≥ 9 điểm chứng tỏ bệnh nhân đang trong đợt tiến triển, trong nghiên cứu này các bệnh nhân VKDT có chỉ số Ritchie rất cao, trung bình là 14,65±9,61.
4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
- Đặc điểm giai đoạn tổn thương khớp cổ bàn tay trên Xquang theo Stein- Brocker.
Stein Brocker chia tổn thương X quang thành 4 giai đoạn, tổn thương ở giai đoạn sau thì nặng hơn ở giai đoạn trước Giai đoạn 1 tổn thương khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn hoạt động gần như bình thường Giai đoạn 2, tổn thương đã ảnh hưởng đến một phần đầu xương và sụn khớp, trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả năng vận động của bệnh nhân bị hạn chế ít, tay còn nắm được đi lại được Giai đoạn 3, tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ tự phục vụ được sinh hoạt cá nhân, không đi lại được Giai đoạn 4, dính khớp và biến dạng khớp trầm trọng, bệnh nhân mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn [49].
Bảng 3.7 trình bày kết quả giai đoạn tổn thương khớp trên X quang theo Stein Brocker cho thấy chủ yếu tổn thương X quang của các bệnh nhân trong nghiên cứu là ở giai đoạn 2 với 51,9%; tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương X quang ở các giai đoạn từ 1 đến 4 lần lượt là 21,1%; 51,9%; 9,6%; 17,4%.Điều này càng khẳng định vai trò của việc chẩn đoán và điều trị sớm bệnhVKDT sẽ giúp bệnh nhân tránh được các biến chứng biến dạng khớp Mặt khác hiện tượng mất chất khoáng ở đầu xương còn gặp nhiều ở các bệnh khác như loãng xương, phụ nữ mãn kinh ; dính khớp biến dạng khớp còn là hậu quả của bệnh nặng kéo dài và phụ thuộc cơ địa bệnh nhân Các bệnh viêm khớp dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì có tính chất viêm khớp trên lâm sàng rất giống nhau, Một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là tổn thương viêm nhiều khớp nhưng không có hình bào mòn xương trên X quang khối xương cổ tay Đây là một tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán phân biệt Lupus ban đỏ và viêm khớp dạng thấp Tuy nhiên ở giai đoạn sớm của bệnh VKDT thì tỷ lệ phát hiện tổn thương này thấp trên X quang Phương pháp đặc biệt hiệu quả cho việc phát hiện tổn thương bào mòn và mất chất khoáng ở khối xương cổ tay là Cộng hưởng từ Theo Ejberg và Navestad năm 2005, độ nhạy của cộng hưởng từ đối với tổn thương, bào mòn xương là 94%, độ đặc hiệu là 93 %, trong khi đó X quang có độ nhạy là 33 % Vì không có điều kiện sử dụng kĩ thuật cộng hưởng từ nên chúng tôi đánh giá tổn thương bằng chụp X quang khớp cổ tay hai bên tư thế thẳng [46].
So sánh kết quả tổn thương X quang của bệnh nhân VKDT với một số nghiên cứu khác như trong nghiên cứu của tác giả Phan Thanh Tòng tại bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ thì kết quả tổn thương trên X quang từ các giai đoạn 1 đến 4 lần lượt là 38,3%; 31,7%; 18,3%; 11,7% [7] Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai (2006) lần lượt là 18,6%; 65,7%, 15,7% cho các giai đoạn từ 1 đến 3 Như vậy kết quả tổn thương trên X quang của các bệnh nhân VKDT trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như các nghiên cứu khác ở trong nước [6].
-Kết quả một số xét nghiệm máu đánh giá tình trạng viêm
Kết quả trình bày trong bảng 3.8 cho thấy tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng trong giờ đầu của các bệnh nhân giai đoạn muộn cao hơn nhóm bệnh nhân đang ở giai đoạn sớm; 100% các bệnh nhân có CRP dương tính và tỷ lệ bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thiếu máu chiếm đến 30,8% Như đã đề cập ở phần trên, đa phần bệnh nhân VKDT trong mẫu nghiên cứu là ở giai đoạn muộn và ở giai đoạn tiến triển của bệnh nên các xét nghiệm phản ứng viêm sinh học như tốc độ máu lắng; CRP tăng cao So sánh với các nghiên cứu trong nước như nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng trong giờ đầu và CRP lên đến 98,5% các trường hợp bệnh nhân [8] Với các nghiên cứu tại nước ngoài thì tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng trong giờ đầu và CRP trong nghiên cứu của chúng tôi lại cao hơn: theo nghiên cứu của IonnisAlexiou và cộng sự tại Hy Lạp [11], tỷ lệ này là 76,3%, theo Serdaroflu M và cộng sự 2008 tại Thổ Nhĩ Kì thì tỷ lệ này là 89,2 % Sự khác biệt về tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng trong giờ đầu giữa các nghiên cứu có thể do cỡ mẫu, phương tiện, kỹ thuật, và phương pháp cho các xét nghiệm khác nhau, hơn nữa sự tăng cao của kết quả xét nghiệm còn phụ thuộc vào biểu hiện tình trạng viêm của bệnh [44]. Đồng thời qua bảng 3.8 ngiên cứu của chúng tôi ghi nhận một tỷ lệ 30,8% bệnh nhân có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc Trước đây, trong y văn ghi nhận thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc thường gặp ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, đặc điểm của thiếu máu là thiếu máu nhẹ với giảm nhẹ số lượng hồng cầu và Hemoglobin, nguyên nhân chủ yếu là do thiếu sắt Tuy nhiên trong thời gian gần đây, thiếu máu trong VKDT được cho là còn do các rối loạn mạn tính, đặc biệt là quá trình viêm mạn tính gây rối loạn các cơ quan và nguyên liệu mạn tính Để xác định nguyên nhân thực sự gây thiếu máu trong bệnh VKDT còn cần có thêm các xét nghiệm, đặc biệt là vai trò của xét nghiệm Ferritin máu Trong nghiên cứu này của chúng tôi cũng ghi nhận một tỷ lệ thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc cao hơn ở nhóm bệnh nhân ở giai đoạn muộn của bệnh, nguyên nhân chưa rõ ràng Trong nghiên cứu của Lê Văn Sáu về hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan đến VKDT tỷ lệ bệnh nhân có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc ở các bệnh nhân VKDT là 45%, trong nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch tỷ lệ này là 65,1% Sự dao động trong các nghiên cứu có thể do chế dộ dinh dưỡng hoặc do tiến triển của bệnh trong từng giai đoạn [8].
-Các xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh
Trong bảng 3.9 trình bày kết quả tỷ lệ dương tính của yếu tố thấp RF và anti CCP lần lượt là 67,3% và 76,9% Tỷ lệ dương tính của Anti CCP cao hơn của RF.
* Tỷ lệ dương tính và nồng độ trung bình của yếu tố thấp trên bệnh nhân VKDT:
Kết quả ở bảng 3.9 cho thấy tỷ lệ dương tính của yếu tố thấp trên bệnh nhân VKDT 67,3%, Nồng độ trung bình của RF (IgM, IgG) là 67,65±21,27 UI/ml, nồng độ dương tính cao nhất được ghi nhận là 256IU/ml; thấp nhất là 8 UI/ml.
Nghiên cứu trong nước của Trần Thị Minh Hoa (2011) về hoạt độ của yếu tố thấp tại Bệnh viện Bạch Mai-Hà Nội [4], nồng độ trung bình RF (IgM, IgG) ở bệnh nhân VKDT là 175,85±78,25 UI/ml, nồng độ dương tính thấp nhất 15 UI/ml, nồng độ dương tính cao nhất 325,5 UI/ml.
Kết quả nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch có 82,5% bệnh nhân dương tính với yếu tố thấp RF (IgM, IgG) Nồng độ RF dương tính cao nhất đưuọc ghi nhận 227,0 UI/ml, thấp nhất 25,0 UI/ml [8].
Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
4.3.1 Mối liên quan của kháng thể anti CCP với đặc điểm lâm sàng
- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với giới tính
Trong bảng 3.11 cho thấy tỷ lệ Anti CCP2 dương tính ở nữ giới cao (chiếm 82,3%) hơn nam giới (64,7%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p