Nghiên cứu tổng hợp, thành phần, cấu t ạo một số phức chất của crom, mangan, đồng với axit 6 hidroxi 3 sunfoquinol 7 yl õiaxetic

MỞ ĐẦU Hoạt tính sinh học nói chung khả kháng tế bào ung thư, kháng kí sinh trùng sốt rét dẫn xuất quinolin kiểm chứng ứng dụng làm thuốc chữa bệnh Trước hết phải kể đến quinin, ankaloit tách từ vỏ Cinechona mọc Indonesia Nam Phi Vỏ dùng để chữa bệnh sốt rét từ kỷ XVII Quinin tách dạng nguyên chất vào đầu kỷ XIX tổng hợp toàn phần vào năm 1944 (bởi R.B.Woodward V.E Doping) Quinin có tác dụng chữa trị thể sốt rét khác Tiếp sau quinin, người ta tìm nhiều chất chứa nhân quinolin dùng để chữa bệnh sốt rét, đưa chất điển hình là: Quinin (I), Xinkhonin (II), cloroquin (III), plasmoquin (IV), acriquin (V) [10,11] Không vậy, dẫn xuất quinolin cịn có nhiều ứng dụng hố học phân tích, ví dụ số thuốc thử hữu có vòng quinolin như: Hợp chất VI (SNAZOXS): chất thị kim loại, dùng để xác định Zn, Rb [15] Hợp chất VIII: Dùng để xác định Ga, In, Tl3+ phương pháp trắc quang [15] Hợp chất VII(Brombenzthiazo): Dùng để xác định Cu2+, Zn, Pd, Ag, Cd, Hg2+, Pb, Th phương pháp trắc quang [15] Hiện việc nghiên cứu để tìm dẫn xuất quinolin nhiều nhà hóa học quan tâm tính chất quí giá chúng [12, 13, 14] Mới đây, Nhóm tổng hợp dị vịng Bộ mơn Hóa Hữu trường Đại học Sư phạm Hà Nội chứng tỏ khử dẫn xuất đinitro axit eugenoxi axetic Na2S2O4 xảy phản ứng khép vòng nhánh anlyl tạo dẫn xuất quinolin axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiacetic [8, 9] Chất xác định có hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm cao Kết mở hướng tổng hợp dẫn xuất quinolin Để nghiên cứu khả tạo phức ứng dụng phối tử nêu với số kim loại chuyển tiếp dãy 3d thăm dò hoạt tính sinh học phức chất tổng hợp được, chọn đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THÀNH PHẦN, CẤU T ẠO MỘT SỐ PHỨC CHẤT CỦA CROM, MANGAN, ĐỒNG VỚI AXIT 6-HIDROXI-3SUNFOQUINOL-7-YL-OXIAXETIC ” Nhiệm vụ đề tài là: - Tổng quan tình hình tổng hợp, nghiên cứu phức chất số kim loại chuyển tiếp dãy 3d với phối tử vài dẫn xuất quinolin - Tổng hợp phối tử: Từ eugenol tinh dầu hương nhu tổng hợp axit 6-hiđroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxetic (Q) - Tìm điều kiện tổng hợp số phức chất crom, mangan, đồng với phối tử nêu - Nghiên cứu thành phần, cấu tạo tính chất phức chất tổng hợp phương pháp: Sắc kí lỏng tử ngoại, xác định hàm lượng nước kết tinh nước phối trí, phổ IR, ESI MS, EDX, UV- Vis, phân tích nhiệt - Bước đầu thử hoạt tính sinh học số phức chất CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT CỦA MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN Quinolin biết đến từ năm 1834 Runge tách từ nhựa than đá [20] Từ đến nay, hóa học hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh đem lại nhiều kết đáng quan tâm, đặc biệt hóa dược Mặc dù quinolin tách từ nhựa than đá, đa số dẫn xuất khơng phải sản phẩm tự nhiên mà sản phẩm trình tổng hợp Nguyên liệu trình tổng hợp dẫn xuất quinolin, phần lớn từ dẫn xuất benzen, lại nêu kiểu tổng hợp vịng quinolin [20,19] (nét đứt công thức biểu diễn liên kết hình thành giai đoạn khép vòng) N N N IV III II I N Trong kiểu I, khép vòng xảy nguyên tử Cγ kể từ dị tử nitơ nguyên tử cacbon vị trí octo amin thơm Đại diện cho kiểu I phản ứng Skraup Đây phương pháp phổ biến chung để điều chế quinolin dẫn xuất Phương pháp dựa phản ứng amin thơm bậc có vị trí ortho cịn tự đun nóng với glixerin có mặt axit sunfuric đậm đặc chất oxi hóa [16] Q trình phản ứng biểu diễn sau: CH 2OH OHC CHO H 2SO4 CHOH CH + CH OH CH2 CH2 NH CH2 NH C6H5NO2 N - C6H5NH2 N H Kiểu II thực khép vòng tạo liên kết Cβ Cγ vòng quinolin Đại diện cho kiểu phản ứng Friedlander phản ứng Pfitzinger Tổng hợp Friedlander thực dựa ngưng tụ o-axylanilin o-aminoaxeto benzendehit o-aminoaxetophenol với andehit, xeton hợp chất có nhóm chứa nguyên tử H linh động như: -CH2CO,-CH2CN… có mặt axit kiềm làm xúc tác [20,19] R R R1 O + -H2O C NH2 O C xóc t¸c H 2C R N R2 R1 O R1 H 2C -H 2O C N R2 R2 Trong kiểu III, khép vòng tạo liên kết xảy C α Cβ vịng quinolin Có số cơng trình thành công việc tổng hợp dẫn xuất quinolin theo kiểu III Bunzl, Foulds, Robinson Theo Bunzl đun nóng N-axetyl-N-etylanilin với ZnCl2 xảy q trình đồng phân hóa tạo thành hỗn hợp o-, p- etylaxetylanilin, sau đồng phân o-etylaxetyl anilin cho phản ứng khép vòng theo kiểu III tạo thành lượng nhỏ quinaldin [20,19]: H2 C N COCH3 C 2H C 2H CH ZnCl2 N + COCH3 NHCOCH3 H + H2 N + H 2O CH3 Kiểu IV thực khép vòng tạo liên kết nguyên tử C α nguyên tử N vòng quinolin Chiozza thực thành cơng đóng vịng từ dẫn xuất o-amino axit cinnamic [19] Dẫn xuất thu từ khử hợp chất nitro tương ứng Phản ứng thực cách đun nóng dẫn xuất o-amino axit cis-cinnamic với anhidrit axetic axit sunfuric cho dẫn xuất quinolin theo sơ đồ đây: H C CH H C NH 4SH CH H 2O COOH COOH NH2 NO N OH NH4SH/C2H5OH H C CH OH COOH NHOH N O N O OH Mới đây, Nhóm tổng hợp dị vịng Bộ mơn Hóa Hữu Cơ thực thành cơng phản ứng nitro hóa axit eugenoxiaxetic tiến hành phản ứng khử nhóm nitro hợp chất Na2S2 O4 Kết thu dẫn xuất quinolin axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic (kí hiệu Q) [18] Đây kết bất ngờ khép vịng xảy nhóm amino với nhóm anlyl (CH2=CH-CHR-) khơng phải với nhóm cacboxyl nhóm ciano, tạo sản phẩm có nhóm -SO3H vị trí vịng quinolin với nhiều nhóm chức khác OH COOH Thành cơng mở hướng hoàn toàn để tổng hợp dẫn xuất quinolin Quá trình phản ứng xảy qua nhiều giai đoạn, chế sơ đề cập qua việc theo dõi thay đổi cấu trúc hợp chất trung gian phổ cộng hưởng từ hạt nhân Có thể tóm tắt qua sơ đồ đây: OH NO2 CH2=CHCH OCH2COOH NO2 1) Na2S2O4/OH2) CH3COOH HO3S OH N OCH2COOH Cơ chế điều kiện thích hợp phản ứng nghiên cứu tài liệu [18, 19] Đồng thời việc tổng hợp số dẫn xuất quinolin thực Có thể tóm tắt dẫn xuất tổng hợp thông qua sơ đồ sau: O3 S OH OH HO3S N OCH2COOH N CH3 (C-Q) OH HO3S N2H4.H2O/CH3OH N OCH2COOH Br N (B-Q) OH HO3S OH HO3S OCH2COOCH3 (E-Q) N OCH2COOH OCH2CONHNH2 (H-Q) Qua sơ đồ trên, nhận thấy việc tổng hợp dẫn xuất quinolin chưa thực nhiều Tuy axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7yloxiaxetic có nhiều nhóm chức thuận lợi cho việc tổng hợp dẫn xuất axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic tồn trạng thái lưỡng cực nên việc tìm dung mơi phản ứng tách sản phẩm vấn đề khó khăn Mặt khác, axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic có hoạt tính sinh học mạnh Việc nghiên cứu tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp với axit làm tăng khả hòa tan, độ tan dung mơi mà cịn làm tăng hoạt tính sinh học so với phối tử 1.2 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CỦA KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP VỚI PHỐI TỬ LÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN Phức chất phối tử họ quinolin gần nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu Năm 1999, Bikash Kumar Panda [17] thực phản ứng triankyl kim loại (R3M) với Benzo [H] Quinolin-10-ol (HO-BQ), theo sơ đồ: R3Ga + HO-BQ  R3Ga-O-BQ ( R=Me(1); Et(2)); R3In + HO-BQ  (R2In -O-BQ)2 (trong R= Et (3)) Hình 1.1: Sơ đồ tạo phức R3M với HO-BQ Tổng hợp phức chất (1): Pha 5mmol HO-BQ 10ml C6H6 dung dịch Cho 5mmol Me3Ga vào 5ml C6H6 dung dịch Cho từ từ dung dịch vào dung dịch 1, khuấy 10 phút t0 phòng, 30 phút 500C Làm bay dung môi, sản phẩm rắn thu kết tinh benzen thu tinh thể vàng Hiệu suất 90% Các phức chất (2), (3) tổng hợp cách tương tự.Các phức chất xác định cấu trúc phương pháp đo phổ IR, 1H NMR, EDX nhiễu xạ tia X Kết cho thấy phức chất ( 1), (2) monome, phức chất (3) đime (hình 1.2): (a) (b) Hình 1.2: Cấu trúc phức chất (1), (2) (hình a) ; Phức chất (3) (hình b) Bikash Kumar Pand cộng [18] tổng hợp nghiên cứu tính chất phức chất kim Quinolin-8-olato (Q) với Ruteni, theo sơ đồ: Ru(RL1)(PPH3)2(CO)Cl(1)+Quinolin-8ol(HQ)Ru(RL2)(PPH3)2(CO)(Q)(3) Trong RL1 C6H2O-CHNHC6H4R (p)-3-Me-5; RL2 C6H2OH-CHNC6H4R (p)-3-Me-5; R Me, OMe, Cl Hình 1.3: Cơng thức cấu tạo Ru(RL1)(PPH3)2(CO)Cl (1); Quinolin-8-ol (2) Với R Me, phức chất tổng hợp sau: Hòa tan 0,109 mmol chất (1) 40ml CH3OH, ta dung dịch Dung dịch tạo thành cho 0,331mmol HQ 20ml CH2Cl2 Cho từ từ dung dịch vào dung dịch 2, khuấy hỗn hợp phản ứng 4h, dung dịch từ màu tím chuyển sang màu vàng Bay dung môi chất rắn màu vàng, rửa kết tủa CH3OH Kết tinh lại dung môi CH2Cl2: C6H14 (theo tỉ lệ 1:3) thu phức chất Hiệu suất 86% Bằng phương pháp IR, UV-Vis, phân tích hàm lượng nguyên tố phức chất có cấu tạo sau (Hình 1.4): Hình 1.4 : Cơng thức cấu tạo phức chất Nhóm tác giả [19] cơng bố cơng trình tổng hợp nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn 3-[(2-Hydroxy-quinolin-3-ylmethylene)-amino]-2-phenyl3H-quinazolin-4-one (viết tắt HQMAPQ) phức chất với kim loại hóa trị II Phức chất tổng hợp theo sơ đồ: 2L + MCl2  ML2 L + M’Cl2  M’L Với M Cu, Co, Ni; M’ Zn, Cd, Hg; L HQMAPQ Cách tiến hành: Hịa tan hồn tồn 0,01 mol HQMAPQ C2H5OH, ta dung dịch Hòa tan 0,01mol MCl2 C2H5OH nóng, ta dung dịch Cho từ từ dung dịch vào dung dịch 1, khuấy 4h thêm tiếp vào hỗn hợp 0,5g CH3COONa (pH=7-8), khuấy làm lạnh 2h, thu kết tủa, lọc, rửa kết tủa H2O, C2H5OH, sấy khô chân không thu phức chất M′ L Bằng phương pháp IR, 1HNMR, UV-Vis, ESR tác giả [19] đề nghị cấu tạo phức chất (hình 1.5) Các phức chất Cu(II), Co(II), Ni(II) tạo phức với phối tử HQMAPQ với tỉ lệ ion trung tâm : phối tử : Trong phức chất nguyên tử kim loại trung tâm có số phối trí Với Zn(II), Cd(II), Hg(II) tạo phức theo tỉ lệ ion trung tâm : phối tử : ion trung tâm có số phối trí Nghiên cứu cho thấy phức chất có hoạt tính kháng khuẩn cao (1) (2) Hình 1.5: Cấu tạo phức chất Năm 2008 Haiyuan Zhang nghiên cứu phức vòng poly8-Hydroxyquinolin dùng làm chất kháng virut Alzheimer, [20] Các phối tử sử dụng có cấu tạo sau: 10 Hình 3.19: Giản đổ phân tích nhiệt CuQ1 94 Hình 3.20: Giản đổ phân tích nhiệt CrQ1 Hình 3.21: Giản đổ phân tích nhiệt MnQ1 95 Hình 3.22 Phổ hấp thụ hồng ngoại Q Hình 3.23 Phổ hấp thụ hồng ngoại Q-Na 96 518.21 0.5 0.4 1614.42 798.32 3530.42 0.3 1417.18 1270.46 0.2 3100.36 436.92 1367.32 0.1 2930.27 0.0 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Hình 3.24 Phổ hấp thụ hồng ngoại CuQ1 1.0 1202.34 3400.20 0.8 1613.71 718.64 1416.78 0.6 509.12 1525.62 0.4 1342.25 1046.47 0.2 0.0 4000 471.26 2928.16 3500 3000 2500 2000 1500 1000 Hình 3.25 Phổ hấp thụ hồng ngoại CuQ3 97 500 1619.43 0.5 3428.27 1258.06 1492.61 0.4 623.49 1419.78 0.3 3115.21 1048.94 0.2 1331.64 492.17 0.1 2930.12 0.0 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Hình 3.26 Phổ hấp thụ hồng ngoại CrQ1 1607.93 1.0 1201.98 0.8 3372.61 0.6 1045.71 826.14 621.15 0.4 1412.11 1337.23 3091.28 1516.72 502.38 0.2 2914.62 0.0 4000 3500 3000 2500 2000 1500 Hình 3.27 Phổ hấp thụ hồng ngoại MnQ2 98 1000 500 Hình 3.28 Phổ hấp thụ hồng ngoại MnQ1 Hình 3.29 Phổ UV Q-Na 99 Hình 3.30: Phổ UV CrQ2 Hình 3.31: Phổ UV CrQ1 100 1.0 0.9 0.8 255.8 0.7 0.6 0.5 0.4 338.6 0.3 0.2 0.1 250.0260.0270.0280.0290.0300.0310.0320.0330.0340.0350.0360.0370.0380.0390.0400.0 Hình 3.32: Phổ UV CuQ1 Hình 3.33: Phổ UV MnQ1 101 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 400 440 480 520 560 600 640 680 0,1g Q 5ml DMSO Peaktable of VINH3.UVD (2) Peak Hình 3.34: Phổ d-d Q-DMSO 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 400 440 480 520 560 0,1g Q 5ml DMF Peaktable of VINH3.UVD (2) Peak Hình 3.35: Phổ d-d Q-DMF 102 600 640 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 400 440 480 520 560 600 0,5g CuS04 10ml DMSO Peaktable of VINH3.UVD (2) Peak Hình 3.36: Phổ d-d CuQ2 Hình 3.37: Phổ d-d CrQ2 103 640 680 Abs 20 18 16 Mn(OH)3 - Q 14 12 10 (nm) 400 440 480 520 560 600 640 680 Hình 3.38: Phổ d-d MnQ1 2.0 506.6 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 400 440 480 520 560 600 Cu-Q-NaOH kt 0,5g 5ml DMF Peaktable of VINH3.UVD (2), Peak Hình 3.40: Phổ d-d CuQ1 104 640 680 1.0 425.2 0.9 484.7 0.8 0.7 0.6 549.8 674.5 0.5 604.7 0.4 0.3 0.2 0.1 400 440 480 520 560 600 640 680 Mn-Q2 0,05g 5ml DMF Peaktable of VINH3.UVD (2), Peaks Hình 3.41: Phổ d-d MnQ2 0.50 0.45 0.40 470.3 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 400 440 480 520 560 600 Cu-Q-DMF 0,1g 5ml DMF Peaktable of VINH3.UVD (2), Peak Hình 3.41: Phổ d-d CuQ3 105 640 680 BẢNG KÍ TỰ VIẾT TẮT Q : axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxxetic DMSO : Dimetyl sunfoxit DMF : N, N-đimetylfomandehit Dd : Dung dịch STT : Số thứ tự TN : Thí nghiệm Tt : Tinh thể KK : Khơng khí Kt : Khơng tan LL : Làm lạnh CC: : Cơ cạn giảm ½ thể tích KH : Kí hiệu Kt : Khơng tan ĐN : Đồng KĐN : Không đồng R : etanol 960C 106 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT CỦA MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN 1.2 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CỦA KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP VỚI PHỐI TỬ LÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 21 2.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 21 2.1.1 Tổng hợp phối tử 21 2.1.2 Tổng hợp phức chất crom, mangan, đồng với Q 25 2.1.2.1 Phức chất crom với Q 25 2.1.2.2 Tổng hợp phức chất đồng với Q 27 2.1.2.3 Tổng hợp phức chất mangan với Q 31 2.2 XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TẠO CỦA PHỨC CHẤT 34 2.2.1 Sắc kí lỏng tử ngoại 35 2.2.2 Xác định hàm lượng nước kết tinh, nước phối trí Error! Bookmark not defined 2.2.3 Phổ EDX (xác định bán định lượng nguyên tố) 35 2.2.4 Phổ MS 35 2.2.5 Phân tích nhiệt 35 2.2.6 Phổ hồng ngoại (IR) 35 2.2.7 Phổ hấp thụ electron 35 2.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - THẢO LUẬN 37 3.1 TỔNG HỢP PHỐI TỬ 37 107 3.2 TỔNG HỢP PHỨC CHẤT 37 3.2.1 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến trình tổng hợp phức chất 37 3.2.2 Xác định thành phần, cấu tạo phức chất 47 3.2.2.1 Sắc kí lỏng tử ngoại 47 3.2.2.2 Xác định hàm lượng nước kết tinh nước phối trí Error! Bookmark not defined 3.2.2.3 Phổ EDX 49 3.2.2.4 Phổ MS 51 3.2.2.5 Giản đồ phân tích nhiệt 55 3.2.2.6 Phổ hấp thụ hồng ngoại 60 3.2.2.7 Phổ hấp thụ electron 64 3.3 KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 76 KẾT LUẬN 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO 81 PHỤ LỤC 84 108