Tổng hợp khả năng gây độc trên tế bào ung thư của một số phức chất của kim loại với phối tử loại thiosemicacbazon

MỤC LỤC Lời cảm ơn Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt Mở đầu Chương – Tổng quan 1.1 Giới thiệu phối tử thiosemicacbazon 1.2 Một số ứng dụng thiosemicacbazon phức chất chúng 11 1.3 Khả tạo phức củathiosemicacbazon 18 1.4 Những nghiên cứu phức chất thiosemicacbazon với kim loại 19 1.5 Giới thiệu số kim loại chuyển tiếp khả tạo phức kim loại với phối loại thiosemicacbazon 20 Chương - Nghiên cứu số phức chất kim loại với phối tử loại thiosemicacbazon 2.1 Phức Cu(II), Zn(II) thiosemicacbazon glucozo, Bis-thiosemicacbazon 1,3-điphenyl propanđion-1,3 25 2.2 Phức chất Fe, Co 25 2.3 Kết thăm dị hoạt tính kháng sinh phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất Co(thbz)2, M(pthbz)2 (M: Fe,Co) 27 2.4 Ứng dụng phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử loại thiosemicacbazon 27 Chương 3: Kết luận .30 Tài liệu tham khảo 34 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT H – NMR 13 C – NMR : Phương pháp phổ cộng hưởng từ proton : Phương pháp phổ cộng hưởng từ cacbon DMABT : p-dimetylaminobenzanđehit thiosemicacbazon Hthfu : thiosemicacbazon furanđehit H4phthifu : 4-phenyl thiosemicacbazon furanđehit H24phthis : 4-phenyl thiosemicacbazon isatin H24phthsa : 4-phenyl thiosemicacbazon salixianđehit Hthbe : 4-phenyl thiosemicacbazon benzanđehit H2thidi : thiosemicacbazon điaxetyl monoxim H24phthdi : 4-phenyl thiosemicacbazon điaxetyl monoxim Hthglug : thiosemicacbazon glucozo N(1) : N-hidrazin Thiacetazon-TB1 : p-axetaminnobenzadehit thiosemicacbazon TB3 :4-etylsunfobenzandehit IC50 : Nồng độ ức chế 50% LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp này, nỗ lực thân, em nhận giúp đỡ tận tình gia đình, thầy bạn bè Em xin cảm ơn cô Lê Thị Thùy Dung tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ, dạy dỗ em suốt trình học tập nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn đến tất quý thầy cô mơn Hóa học, bạn sinh viên Khoa Khoa học tự nhiên, trường Đại học Hồng Đức giúp đỡ đóng góp ý kiến quý báu để em hồn thành tốt luận văn tốt nghiệp Tuy có nỗ lực cố gắng định luận văn tránh khỏi sai sót, khuyết điểm thực Mong nhận đóng góp q thầy Em xin chân thành cảm ơn! Thanh Hóa, tháng năm 2018 Tác giả Nguyễn Thị Thu Nga MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Phức chất đối tượng nghiên cứu nhiều nhà khoa học ứng dụng to lớn chúng nhiều lĩnh vực, đặc biệt y học việc tìm khả gây độc tế bào ung thư Các đề tài lĩnh vực phong phú đa dạng thành phần, cấu tạo, kiểu phản ứng khả ứng dụng thiosemicacbazon Đã từ lâu hoạt tính diệt nấm, diệt khuẩn thiosemicacbazit dẫn xuất thiosemicacbazon biết đến số chúng dùng làm thuốc chữa bệnh Sau phát phức chất cis-platin [Pt(NH3)2Cl2] có hoạt tính ức chế phát triển ung thư nhiều nhà hóa học dược học chuyển sang nghiên cứu thiosemicacbazon phức chất chúng nhằm tìm hợp chất có khả chống ung thư Trong số đó, phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu nhiều chức, nhiều càng, có khả tạo hệ vịng lớn có cấu tạo gần giống với cấu trúc hợp chất thể sống quan tâm Một số phối tử kiểu thiosemicacbazon dẫn xuất với hoạt tính sinh học đa dạng kháng khuẩn, kháng viêm, đặc biệt tính kháng khối u với tế bào ung thư Không vậy, hoạt tính cải thiện dẫn xuất thiosemicacbazon tham gia tạo phức với ion kim loại chuyển tiếp đồng, kẽm, platin,vv Ngày nay, hàng năm có hàng trăm cơng trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kể hoạt tính chống ung thư thiosemicacbazon phức chất chúng đăng tạp chí Hóa học, Dược học Sinh học Các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp thiosemicacbazon phức chất chúng với ion kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu tạo phức chất phương pháp khác khảo sát hoạt tính sinh học chúng.mục tiêu nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng yêu cầu y học – sinh học khác không độc, không gây hiệu ứng phụ để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người vật ni Ngồi nhiều nhà khoa học hi vọng rằng, số lượng đủ lớn thiosemicacbazon khác phức chất chúng tổng hợp thử hoạt tính sinh học cho phép rút kết luận xác đáng quan hệ cấu tạo – hoạt tính sinh học hợp chất này, từ tiến tới việc thiết kế, tổng hợp, định hướng hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn Xuất phát từ lí trên, tơi chọn đề tài: “Tổng hợp khả gây độc tế bào ung thƣ số phức chất kim loại với phối tử loại thiosemicacbazon” Mục đích nghiên cứu: - Nghiên cứu sở lí luận phối tử loại thiosemicacbazon - Nghiên cứu sở lí luận kim loại có khả tạo phức chất - Tổng hợp kết nghiên cứu Thăm dò hoạt tính sinh học phức chất, gồm hoạt tính kháng vi sinh vật hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thư Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu Phức chất kim loại với phối tử loại thiosemicacbazon Phƣơng pháp nghiên cứu Phương pháp phân tích tổng hợp lý thuyết: nghiên cứu tài liệu khoa học đối tượng nghiên cứu, phục vụ cho đề tài Tính đề tài: Đã có nhiều đề tài tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc, thăm dị hoạt tính sinh học phức chất mà phối tử loại thiosemicacbazon chưa có đề tài tổng hợp lại tất kết nghiên cứu, mà đặc biệt hoạt tính sinh học phức chất Đề tài tơi góp phần cung cấp cho người nghiên cứu nhìn tổng quan hoạt tính sinh học phức chất có phối tử loại thiosemicacbazon để có định hướng chọn đề tài thực đề tài NỘI DUNG CHƢƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu phối tử thiosemicacbazon Thiosemicacbazit chất rắn kết tinh màu trắng, nóng chảy 181-1830C trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans Trong ngun tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm mặt phẳng Ở trạng thái rắn, nguyên tử S nằm vị trí trans so với nhóm NH2 Khi thay nguyên tử Hidro nhóm N(4)H2bằng gốc hidrocacbon ta thu dẫn xuất thiosecacbazit Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit, N(4)-alyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit Thiosemicacbazit hay dẫn xuất ngưng tụ với hợp chất cacbonyl tạo thành hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ: Phản ứng xảy môi trường axit, theo chế AN Trong hai nhóm NH2 phân tử thiosemicacbazit, có ngun tử N(1) mang điện tích âm nên có nhóm N(1)H2 tham gia ngưng tụ với hợp chất cacbonyl Phản ứng dễ xảy đến mức thường ứng dụng để nhận biết phát hợp chất cacbonyl Phương pháp tổng hợp thiosemicacbazon chủ yếu cho thiosemicacbazit ngưng tụ với xeton anđehit Khả hoạt động hoạt tính sinh học thiosemicacbazon nằm nhóm chức nhóm Nhằm tạo đa dạng hoạt tính mong muốn nhà khoa học tạo dẫn xuất thiosemicacbazon phương pháp:  Thay nguyên tử S O, Se, nhóm imin  Ankyl hóa trung tâm S  Thay đổi nhóm vị trí 4N  Thay đổi chất xeton anđehit đem ngưng tụ, tỷ lệ chất ngưng tụ Điều mang tới nhiều lựa chọn chúng tham gia tạo phức Trong có số trường hợp dẫn tới hình thành dạng dime polime, chí cịn tạo phức đa nhân Như Thiosemicacbazon loại hợp chất hữu tạo thành phản ứng ngưng tụ thiosemicacbazit với hợp chất cacbonyl Thiosemicacbazon chất kết tinh màu trắng, tan nước, nhiệt độ nóng chảy từ 181 – 1830C Công thức phân tử: CH5N3S Công thức cấu tạo: NH2-NH-(C=S)-NH2 Trong nguyên tử N(1) , N(2), N(3), C S nằm mặt phẳng có chuyển hóa proton từ nguyên tử N(2) sang S thơng qua cân tautome hóa: Ở điều kiện thường khơng có ẩm, sắt khơng tác dụng rõ rệt với phi kim điển O2, S, Cl2, Br2 có màng oxit bảo vệ Khi đun nóng, phản ứng xảy mãnh liệt Sắt tan tốt dung dịch HCl, H2SO4 loãng tạo muối Fe(II), sắt bị thụ động dd H2SO4 đặc nguội, HNO3 đặc nguội Coban thuộc nhóm VIIIB bảng hệ thống tuần hồn , thuộc chu kì với cấu hình electron 1s22s22p63s23p63d74s2 Coban kim loại có ánh kim màu trắng xám.Trong tự nhiên coban có đồng vị bền 59Co, tỉ khối lớn (d=8,9 g/cm3), nhiệt độ nóng chảy nhiệt độ sơi cao (Tnc = 14950C, Ts = 31000C) Coban kim loại có hoạt tính hóa học trung bình Ở điều kiện thường khơng có ẩm, Coban khơng tác dụng rõ rệt với phi kim điển O2, S, Cl2, Br2 có màng oxit bảo vệ Khi đun nóng, phản ứng xảy mãnh liệt Sắt tan tốt dung dịch HCl, H2SO4 loãng tạo muối Co(II), dd HNO3, H2SO4 đặc tạo muối Co(III) Hợp chất Sắt(II) tồn dạng oxit FeO, hidroxit, muối sắt (II), muối axit mạnh clo, nitrat, sunfat dễ tan nước, muối axit yếu như: sunfua, cacbonat khó tan nước Khi tan nước tồn dạng ion [Fe(H2O)6]2+ màu lục nhạt Fe2+ có cấu hình 3d6, bán kính ion 0,74A0 Các ion Fe2+ tạo nên nhiều phức chất bát diện với số phối trí Ion Fe2+ có khuynh hướng tạo nên phức chất tứ diện ion Co2+, Ni2+ độ bền phức sắt (II) so với phức Co2+, Ni2+ Phức bát diện với phối tử xianua [Fe(CN)6]4- phức chất bền Fe(II) có tính nghịch từ, màu vàng CoO không tan nước, tan dễ dàng dung dịch axit, tan kiềm mạnh, đặc nóng Co(OH)2là chất rắn, màu hồng khơng khí chuyển chậm thành Co(OH)3 màu nâu Ion Co2+ có bán kính 0,72 A0 tạo nên nhiều phức chất bền, tạo phức bát diện, phức tứ diện 2.3 Kết thăm dị hoạt tính kháng sinh phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất Co(thbz)2, M(pthbz)2 (M: Fe, Co) Kết thử hoạt tính kháng sinh vi sinh vật kiểm định mẫu, gồm 02 mẫu phối tử Hthbz, Hpthbz mẫu phức chất Co(thbz)2, Co(pthpz)2, Fe(pthbz)2 dòng vi khuẩn Gram (-) dòng nấm liệt kê bảng sau: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định Lac : Lactobacillus fermentum, Bac: Bacillus subtilis, Sta: Staphylococcus, Sal: Salmonella enterica, Esc: Escherichia coli, Pse: Pseudomonas aeruginosa, Can: Candida albican Kết thử hoạt tính kháng sinh vi sinh vật kiểm định phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất Co(thbz)2, Co(pthbz)2, Fe(pthbz)2 dòng vi khuẩn Gram (+), dòng vi khuẩn Gram (-) dòng nấm liệt kê bảng cho thấy mẫu đem thử chưa thể hoạt tính kháng sinh nồng độ chủng khuẩn đem thử 2.4 Một số ứng dụng thiosemicacbazon phức chất chúng Ngày có nhiều cơng trình nghiên cứu cơng bố kết cho thấy thiosemicacbazon phức chất chúng có nhiều tính chất q báu ứng dụng rộng rãi thực tế Hoạt tính sinh học thiosemicacbazon phát đàu tiên Domagk Khi nghiên cứu hợp chất thiosemicacbazon, ông nhận thấy số hợp chất thiosemicacbazon có tính kháng khuẩn Sau phát Domagk, hàng loạt tác giả khác đưa kết nghiên cứu hoạt tính sinh học thiosemicacbazit, thosemicacbazon phức chất chúng Nhiều tác giả cho tất thiosemicacbazon dẫn xuất vị trí para benzanđehit có khả diệt vi trùng lao Trong paxetaminobezanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon – TB1) xem thuốc để chữa bệnh lao hiệu nghiệm Ngoài TB1, thiosemicacbazon pyridin-3, N(4)-etyl sufobenzanđehit (TB3) pyridin sử dụng y học chữa bệnh lao Thiosemicacbazon isatin dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa làm thuốc sát trùng Thiosemicacbazon monoguanyl hidrazon có khả diệt khuẩn gam dương Phức chất thiosemicacbazit với muối clorua mangan, niken, coban đặc biệt kẽm dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, bệnh đường ruột diệt nấm Hoạt tính sinh học thiosemicacbazon phức chất chúng có khả ức chế phát triển tế bào ung thư Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu hoạt tính sinh học thiosemicacbazon phức chất số kim loại chuyển tiếp Cu, Ni, Pd Các tác giả tổng hợp phức chất thiosemicacbazit số thiosemicacbazon thử hoạt tính sinh học số sản phẩm tổng hợp Khi tổng hợp thăm dị hoạt tính sinh học thiosemicacbazit (Hth), thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon isatin (H2this) phức chất chúng Kết thử khả ức chế phát triển triển khối u cho thấy phức Cu(Hthis)Cl, Mo(Hth)3Cl3 có tác dụng làm giảm mật độ tế bào ung thư, giảm tổng số tế bào từ làm giảm số phát triển khối u Khả ức chế phát triển tế bào ung thư SARCOMAR – TG180 chuột trắng SWISS Cu(Hthis)Cl 43,99% Mo(Hth)3Cl3là 36,8% Các phức chất platin với N(4)-phenyl thiosemicacbazon isatin, N(4)phenyl thiosemicacbazon salixilanđehit, N(4)-thiosemicacbazon diaxetylmonoxim có độc tính mạnh tế bào ung thư gan, ung thư màng tim, ung thư màng tử cung Nghiên cứu phức thiosemicacbazon với Cu(II), Zn(II) Trong có chelat Đồng đồng pirindirin 2-cacbandehit thiosemicacbazon (NSC 689.534) đánh giá tốt khả ức chế tăng trưởng khối u Từ kết tổng hợp đưa số kết luận sau: - Đã thăm dị hoạt tính kháng sinh 12 phối tử, 24 phức chất dung dịch muối Ni(II) Pd(II) với chủng vi khuẩn chủng nấm Kết cho thấy hoạt tính kháng sinh phức chất mạnh ion kim loại tự phối tử tương ứng Có phức chất có hoạt tính hoạt tính kháng sinh tốt, phức chất Ni(mthacp)2 kháng 5/7 chủng khuẩn nấm đem thử - Đã thử khả ức chế phát triển số tế bào gây bệnh ung thư người khả gây độc tế bào thường phức chất có hoạt tính kháng khuẩn cao Kết cho thấy số phức chất có giá trị IC50 tế bào thường lớn so với giá trị IC50 tế bào ung thư Như vậy, có khoảng nồng độ rộng mà phức chất ức chế tế bào ung thư chưa ảnh hưởng lớn đến tế bào thường -Thử hoạt tính sinh học phức chất DMABT với Cu(I) Ag(I) với vi khuẩn nấm mốc nấm men thấy phức Cu(I) có hoạt tính kháng Bacillus subbitis, Lactobacillus fermentum, phức Ag(I) có hoạt tính kháng chủng Gram (-) kiểm định chủng Gram (+) Bacillus subtilis, Lactobacillus fermentum với giá trị IC50 lượt 2,82 0,95 µg/ml Thử nghiệm in vitro độc tính tế bào phức chất DMABT với Cu(I) Ag(I) cho thấy chất có khả tiêu diệt tế bào ung thư gan Hep-G2 Phức chất Cu(I) với DMABT có IC50bằng 4,72 µg/ml, Ag(I) với DMABT có hoạt tính yếu so với phối tử DMABT tự -Phức Cu(I) có khả kháng tế bào ung thư gan Hep-G2 cao phối tử DMABT So sánh với kết nghiên cứu, nhận thấy phức chất Cu(I) nói chung có hoạt tính gây độc tế bào ung thư cao hẳn so với phức tương tự Cu(II) Đây điểm đáng quan tâm để có nghiên cứu phức chất Cu(I) Giá trị IC50 tính chương trình Table curve với giá trị logarit dựa dãy thang nồng độ khác chất thử giá trị OD thu Các mẫu chiết thơ có giá trị IC50 ≤ 20 µg/ml xem có hoạt tính Các mẫu chiết tinh có giá trị IC50 ≤ 5µg/ml xem có hoạt tính - Các tác giả nghiên cứu đưa kết luận phối tử phức chất Pd(II), Pt(II) với piridin 2-cacbalđehit thiosemicacbazone có khả chống lại dịng tế bào ung thư MCF-7, TK-10, UACC-60, số phức chất phức Pd(II) với 2-benzoylpiridin 4-phenyl thiosemicacbazon có giá trị GI50 (nồng độ ức chế tế bào phát triển nửa) thấp dòng chọn nghiên cứu -Ở Việt Nam, hướng nghiên cứu gần tập trung nhiều vào việc thử hoạt tính sinh học thiosemicacbazone phức chất chúng với kim loại chuyển tiếp Cu, Mo, Ni tổng hợp thăm dị hoạt tính sinh học thiosemicacbazit , thiosemicacbazone istatin (H2this) phức chất chúng Kết cho thấy phát triển khối u phức chất Cu(Hthis)Cl Mo(Hthis)Cl đem thử, nso làm giảm mật độ tế bào ung thư, giảm tổng số tế bào, từ làm giảm số phát triển u Khả ức chế tế bào ung thư Sarcomar TG180 chuột trắng Swiss Cu(Hthis)Cl 43,99% Mo(Hthis)Cl 36,8% Tiếp sau tác giả tổng hợp phối tử phức chất số ion kim loại Pt(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) với số thiosemicacbazone dẫn xuất thiosemicacbazone Kết cho thấy phức chất 4-phenyl thiosemicacbazon thiosemicacbazon istatin, 4-phenyl thiosemicacbazon diaxetylmonoxim, 4-phenyl salixyandehit, thiosmicacbazon điaxetylmonoxim có độc tính mạnh nấm vi khuẩn Các phức chất Pt(II) với 4-phenyl thiosemicacbazon istatin, thiosemicacbazon furandehit có khả ức chế phát triển tế bào ung thư gan, ung thư màng tim, ung thư màng tử cung; phức chất Pt(II) với 4-metyl thiosemicacbazon istatin, 4-metyl thiosemicacbazon furandehit có khả ức chế tế bào ung thư biểu mô người -Đặc biệt, tổng hợp nghiên cứu hoạt tính sinh học phức chất Co(II), Ni(II), Cu(II) với thiosemicacbazone phần đóng góp hợp chất cacbonyl có nguồn gốc tự nhiên octanal, campho, xitronenlal, mentonua Trong số phối tử phức chất nghiên cứu hoạt tính sinh học phức Cu(II) với phối tử thiosemicacbazon xitronenlal thiosemicacbazon menton có khả ức chế hai dịng tế bào ung thư gan phổi -Đã tìm điều kiện tổng hợp thiosemicacbazon glucozo, bisthiosemicacbazon đibenzoylmetan phức chất với Zn(II) Cu(II) Bằng phương pháp MS, IR, UV-VIS, phân tích hàm lượng kim loại xác định thành phần cấu trúc chất tổng hợp Phức [Zn(Hthglu)2], phức [Cu(thdbm)(OH2)2] có hoạt tính nâm mốc vi khuẩn Gr(+) Phức [Cu(thdbm)(OH2)2] biểu hoạt tính gây độc với tế bào ung thư phổi (LU) ung thư gan (Hep-G2) ni cấy in vitro Các mẫu cịn lại khơng có hoạt tính Chƣơng – KẾT LUẬN Qua việc nghiên cứu đầu sách cơng trình nghiên cứu luận văn tác giả ngồi nước có liên quan đến đề tài khóa luận này, tơi hồn thành mục đích đề tài, cụ thể : - Nghiên cứu sở lí luận 12 phối tử loại thiosemicacbazon - Nghiên cứu sở lí luận kim loại có khả tạo phức chất: cụ thể 24 phức chất dung dịch muối Ni(II) Pd(II) với chủng vi khuẩn chủng nấm - Tổng hợp kết nghiên cứu Thăm dị hoạt tính sinh học phức chất, gồm hoạt tính kháng vi sinh vật hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thư, phát 18 phức chất loại thiosemicacbazon có khả gây độc tế bào ung thư Cụ thể là: Trong số phối tử phức chất nghiên cứu hoạt tính sinh học phức Cu(II) với phối tử thiosemicacbazon xitronenlal thiosemicacbazon menton có khả ức chế hai dòng tế bào ung thư gan phổi Phức [Cu(thdbm)(OH2)2] biểu hoạt tính gây độc với tế bào ung thư phổi (LU) ung thư gan (Hep-G2) ni cấy in vitro có chelat Đồng đồng pirindirin 2-cacbandehit thiosemicacbazon (NSC 689.534) đánh giá tốt khả ức chế tăng trưởng khối u Như thấy, có nhiều đề tài tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc, thăm dị hoạt tính sinh học phức chất mà phối tử loại thiosemicacbazon chưa có đề tài tổng hợp lại tất kết nghiên cứu, mà đặc biệt hoạt tính sinh học phức chất Đề tài tơi góp phần cung cấp cho người nghiên cứu nhìn tổng quan hoạt tính sinh học phức chất có phối tử loại thiosemicacbazon để có định hướng chọn đề tài thực đề tài TÀI LIỆU THAM KHẢO Trịnh Ngọc Châu(1993), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo phức chất Coban, Niken, Đồng Molipden với số thiosemicacbazon thăm dó hoạt tính sinh học chúng, Luận án Phó tiến sĩ Hóa học, Trường đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Trần Thị Đà, Nguyễn Hữu Đĩnh (2006), Phức chất: Phương pháp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, Nhà xuất Khoa học Kĩ thuật Nguyễn Thị Bích Hường (2012), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo thăm dò hoạt tính sinh học phức chất Pd(II), Ni(II) với số dẫn xuất Thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Lê Chí Kiên (2006), Hố học phức chất, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Dương Tuấn Quang (2002), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học phức Platin với số Thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Viện Hóa học, Trung tâm Khoa học Tự nhiên Cong nghệ Quốc gia Phan Thị Hồng Tuyết (2007), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học số phức chất kim loại với Thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Viện Hóa học, Trung tâm Khoa học Tự nhiên Cong nghệ Việt Nam