(TIỂU LUẬN) ung thư là gì tế bào ung thư có thể được phân biệt với tế bào bình thường trong điều kiện nuôi cấy tế bào

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP.HCM KHOA KHOA HỌC SINH HỌC CHƯƠNG [Document subtitle] TP.HCM, tháng 10 năm 2021 Chương Giới thiệu I Giới thiệu Mục đích văn cung cấp tảng sinh học phân tử bệnh ung thư chứng minh quy trình khái niệm theo đuổi để thiết kế loại thuốc điều trị ung thư đặc hiệu Các chủ đề chung dệt xuyên suốt chương khác để thuật ngữ trở nên quen thuộc chế trình tế bào trở nên rõ ràng.Văn cung cấp hướng dẫn cho định hàng ngày dẫn đến giảm nguy ung thư.Việc dịch kiến thức đường phân tử thành liệu pháp quan trọng mặt lâm sàng (được liên kết xuyên suốt văn ký hiệu mục tiêu, “) ” truyền đạt tạo hứng thú học tập.Về mặt học thuật, bạn có tảng tế bào sinh học phân tử bệnh ung thư Quan trọng hơn, bạn phát triển khn khổ trí tuệ mà bạn thêm khám phá mà bạn quan tâm suốt đời mình.Mục tiêu viết sách truyền cảm hứng.Tơi cảm thấy vui lịng đọc sách này, bạn, độc giả, đóng góp trực tiếp vào lĩnh vực nghiên cứu ung thư Kiến thức sức mạnh Số liệu thống kê bệnh ung thư gây sốc Cứ ba người có người bị ung thư suốt đời Siegel cộng (2011) ước tính 571, 950 người Mỹ chết ung thư vào năm 2011, tỷ lệ tử vong (số người chết ung thư năm 100.000 người) 200 nam giới Anh vào năm 2008 (Tóm tắt tháng năm 2011, Nghiên cứu Ung thư, Vương quốc Anh) Tỷ lệ mắc (số ca mới) toàn giới ước tính khoảng 12,7 triệu ca vào năm 2008 (Jemal cộng sự, 2011) Những số thật lạnh lùng,tàn nhẫn đau lịng Ẩn sau nước mắt, sợ hãi, đau đớn, mát.Không bị loại trừ khỏi rủi ro Cần phải hiểu bệnh chuyển kiến thức thành liệu pháp điều trị hiệu Để hiểu trình sinh ung thư, theo tế bào bình thường biến đổi thành tế bào ung thư, phải biết phức tạp chức tế bào đường phân tử làm tảng cho Chúng ta phải xem xét tế bào bối cảnh tồn thể Chúng ta có nhiều điều để học hỏi! Tuy nhiên, kiến thức chi tiết phân tử đường sinh hóa tế bào quan trọng áp dụng cho sóng điều trị ung thư Còn phần thưởng tốt cho nỗ lực này? 1.1 Ung thư gì? Ung thư nhóm bệnh đặc trưng phát triển khơng kiểm soát tế bào xâm lấn lây lan tế bào từ vị trí xuất phát vị trí chính, đến vị trí khác thể.Một số điểm quan điểm thách thức cần nhấn mạnh.Đầu tiên, ung thư coi nhóm bệnh.Hơn 100 loại ung thư phân loại.Mơ có nguồn gốc cung cấp đặc điểm phân biệt ung thư.Khoảng 85% ung thư xảy tế bào biểu mô phân loại ung thư biểu mơ.Ung thư có nguồn gốc từ tế bào trung bì (ví dụ xương, cơ) gọi sarcoma, ung thư mơ tuyến (ví dụ: vú) gọi ung thư biểu mơ tuyến.Ung thư có nguồn gốc khác có đặc điểm riêng biệt.Ví dụ, ung thư da có nhiều đặc điểm khác với ung thư phổi.Yếu tố gây ung thư mơ đích khác nhau: xạ tia cực tím (UV) từ mặt trời dễ dàng nhắm vào da, hít phải khói thuốc nhắm vào phổi.Ngoài ra, xem xét chi tiết phần sau, có khác biệt chế phân tử liên quan đến trình sinh ung thư loại tế bào kiểu lây lan tế bào từ vị trí chính.Điều trị phải áp dụng khác nhau.Phẫu thuật cắt bỏ khối ung thư phù hợp với da phổi.Quan điểm ban đầu thể nhiều lớp phức tạp mà dường vượt qua để phân tích nhằm cải thiện phương pháp trị liệu thông thường Tuy nhiên, tuyến tế bào phân tử bên khác nhau, kết cuối giống nhau.Vào năm 2000, dựa phân tích, Hanahan Weinberg xác định sáu dấu hiệu hầu hết, không nói tất cả, ung thư Họ đề xuất tiềm tái tạo, hình thành mạch (sự hình thành mạch máu mới), xâm lấn di yếu tố cần thiết cho trình sinh ung thư.Gần hơn, họ sửa đổi khái niệm để bao gồm hai đặc điểm cho phép, không ổn định gen tích tụ thúc đẩy khối u, quan trọng để có sáu dấu hiệu ung thư họ làm bật hai dấu hiệu nổi, lập trình lại q trình chuyển hóa lượng tránh phá hủy miễn dịch (Hanahan Weinberg, 2011).Hai trình cuối coi dấu hiệu mối quan hệ chúng với sáu dấu hiệu đề cập trước cần nghiên cứu thêm, có chứng tầm quan trọng chúng sinh ung thư.Các dấu hiệu hình thành dấu hiệu nổi, với đặc điểm cho phép (Hình 1.1) xem xét chi tiết văn dấu hiệu lộ trình mục tiêu tiềm cho việc thiết kế phương pháp trị liệu Hình 1.1 Các dấu hiệu nhận biết bệnh ung thư Tái sửa đổi từ Hanahan, D Weinberg, R.A (2011) Dấu hiệu ung thư: hệ Tế bào 100, trang 646, quyền (2011), với cho phép Elsevier Science Xem trang Tín hiệu ung thư Tính tự chủ tín hiệu tăng trưởng: + Tế bào bình thường cần tín hiệu bên ngồi từ yếu tố tăng trưởng để phân chia + Tế bào ung thư không phụ thuộc vào tín hiệu yếu tố tăng trưởng bình thường + Các đột biến mắc phải trình nhân tố tăng trưởng ngắn mạch dẫn đến sinh trưởng khơng kiểm sốt Tránh xa tín hiệu ức chế tăng trưởng: + Các tế bào bình thường phản ứng với tín hiệu ức chế để trì cân nội môi (hầu hết tế bào thể khơng tích cực phân chia) + Tế bào ung thư khơng đáp ứng với tín hiệu ức chế tăng trưởng + Tế bào ung thư khơng đáp ứng với tín hiệu ức chế tăng trưởng Tránh phá hủy hệ miễn dịch: + Có chứng hỗ trợ lý thuyết giám sát miễn dịch cho biết hệ thống miễn dịch nhận biết loại bỏ tế bào ung thư + Các tế bào ung thư thành cơng tế bào khơng kích thích phản ứng miễn dịch cản trở phản ứng miễn dịch để tránh bị phá hủy miễn dịch Tiềm chép không giới hạn: + Các tế bào bình thường có thiết bị đếm tự động để xác định số lượng hữu hạn tế bào nhân đơi sau chúng trở nên già Thiết bị đếm tế bào rút ngắn đầu mút nhiễm sắc thể, telomere, xảy vòng chép DNA + Tế bào ung thư trì độ dài telomere + Thay đổi quy định bảo trì telomere dẫn đến tiềm nhân rộng không giới hạn Sự viêm thúc đẩy khối u (một đặc điểm kích hoạt): + Hầu tất khối u chứa tế bào miễn dịch gây viêm + Viêm phản ứng miễn dịch tạo điều kiện thuận lợi cho khả thu nhận dấu hiệu cốt lõi bệnh ung thư Ví dụ, tế bào viêm cung cấp yếu tố tăng trưởng enzym thúc đẩy trình hình thành mạch xâm lấn + Ngoài ra, tế bào viêm nhiễm giải phóng loại oxy có khả gây đột biến Xâm lấn di căn: + Các tế bào bình thường trì vị trí chúng thể thường không di chuyển + Sự di chuyển tế bào ung thư đến phận khác thể nguyên nhân gây tử vong ung thư + Những thay đổi gen ảnh hưởng đến hoạt động / mức độ enzym tham gia vào trình xâm nhập phân tử liên quan đến kết dính tế bào - tế bào tế bào - ngoại bào Sự hình thành mạch (hình thành mạch máu mới): + Tế bào bình thường phụ thuộc vào mạch máu để cung cấp oxy chất dinh dưỡng cấu trúc mạch nhiều không đổi người trưởng thành + Tế bào ung thư gây hình thành mạch, phát triển mạch máu mới, cần thiết cho tồn mở rộng khối u + Thay đổi cân chất cảm ứng chất ức chế tạo mạch kích hoạt cơng tắc tạo mạch Sự bất ổn định đột biến gen (một đặc điểm cho phép): + Việc có dấu hiệu cốt lõi bệnh ung thư thường phụ thuộc vào thay đổi gen + Các trình sửa chữa DNA bị lỗi góp phần vào bất ổn định hệ gen Tránh chết tế bào: + Các tế bào bình thường bị loại bỏ trình apoptosis, thường phản ứng với tổn thương DNA + Tế bào ung thư trốn tránh tín hiệu apoptotic Tái lập trình chuyển hóa lượng (dấu hiệu nổi): + Nhu cầu phân chia khơng kiểm sốt tế bào tăng lên nhiên liệu tiền chất sinh tổng hợp có cách điều chỉnh chuyển hóa lượng + Khơng giống tế bào bình thường, tế bào ung thư thực trình đường phân có oxy Các chất trung gian đường phân sử dụng đường sinh tổng hợp Ung thư đặc trưng phát triển khơng kiểm DỪNG LẠI SUY NGHẪM sốt tế bào xâm lấn & lây lan tế bào từ vị trí xuất phát chúng Điều dẫn đến Tại khối u ác tính lại đe phân biệt khối u lành tính khối u ác tính Một dọa tính mạng? Chúng khối u lành tính khơng phải chứng ung vật cản vật lý thư Các khối u lành tính khơng lây lan khắp thể chúng xâm nhập vào (nghĩa chúng không di căn), số quan khác, chúng ảnh đe dọa tính mạng vị trí chúng (ví dụ: khối u hưởng đến chức Chúng cạnh tranh hiệu với mô khỏe mạnh để lấy chất dinh dưỡng oxy não lành tính khó để loại bỏ) Mặt khác, khối u ác tính khơng cịn bao bọc, cho thấy đặc điểm xâm lấn di Tế bào ung thư phân biệt với tế bào bình thường điều kiện nuôi cấy tế bào: Thông thường, tế bào phát triển lớp, lớp, đĩa Petri đặc tính gọi ức chế tiếp xúc; tiếp xúc với tế bào lân cận kìm hãm phát triển Tế bào bị biến đổi (tế bào trở thành tế bào ung thư) thu kiểu hình sau: + chúng khơng thể ức chế tiếp xúc thay vào phát triển thành đống tế bào “ổ” chống lại lớp tế bào bình thường + chúng phát triển điều kiện huyết + chúng áp dụng hình thái trịn phẳng mở rộng + chúng phát triển mà khơng cần bám vào chất (ví dụ bề mặt đĩa Petri), thể “tính độc lập neo đậu” 1.2 Bằng chứng cho thấy ung thư bệnh gen cấp độ tế bào Điều thú vị là, hầu hết tác nhân gây ung thư (chất gây ung thư) tác nhân gây thay đổi trình tự DNA đột biến (đột biến) Vì vậy, hầu hết tất bệnh di truyền, ung thư kết thay đổi DNA Một lượng lớn chứng DNA tế bào khối u chứa nhiều thay đổi, từ đột biến điểm tinh vi (thay đổi cặp bazơ nhất) đến sai lệch nhiễm sắc thể lớn, chẳng hạn đoạn chuyển đoạn nhiễm sắc thể Sự tích tụ đột biến tế bào theo thời gian thể trình gồm nhiều bước làm sở cho trình sinh ung thư Yêu cầu tích lũy đột biến theo thời gian giải thích có gia tăng nguy mắc bệnh ung thư theo tuổi tác bệnh ung thư ngày phổ biến thời gian qua tuổi thọ người tăng lên Đã có nhiều trường hợp can-chứng năm gần sống lâu Tuổi thọ giới tăng gấp đôi hai kỷ qua, từ khoảng 25 tuổi lên khoảng 65 tuổi nam giới 70 tuổi phụ nữ, số dân số, chẳng hạn phụ nữ Nhật Bản, hưởng thụ tuổi thọ gần 85 năm (dữ liệu Oeppen Vaupel, Năm 2002) Chúng ta sống lâu có nhiều thời gian để DNA tích tụ đột biến dẫn đến ung thư Tuy gen điều chỉnh trình sửa chữa DNA phản ứng tổn thương DNA, hoạt động giảm dẫn đến bất ổn định di truyền Liều lượng gen ảnh hưởng đến phổ khối u quan sát thấy; haploinsufficiency gây ung thư số loại tế bào đột biến lặn gây ung thư loại tế bào khác (Fodde Smits, 2002) Các trường hợp ngoại lệ khác giả thuyết trúng hai đòn Knudson thảo luận Chương Tất tế bào ung thư bệnh nhân phát sinh từ tế bào có chứa tích tụ đột biến khởi đầu; nói cách khác, phát triển ung thư vơ tính Người ta thường cho số 10 14 tế bào thể cần biến đổi để tạo khối u Tuy nhiên, nghiên cứu tế bào gốc trưởng thành gần đóng góp vào hiểu biết chất sinh ung thư Tế bào gốc tế bào chưa biệt hóa có khả tự đổi tạo hệ cháu biệt hóa Tế bào gốc bình thường điểm khởi đầu cho q trình sinh ung thư số bệnh ung thư tế bào ung thư tế bào gốc sử dụng dựa vào chương trình phân tử tự đổi Ngồi ra, ung thư có nhiều khả phát triển tế bào tăng sinh tích cực có nhiều hội cho đột biến tích tụ hơn; tế bào gốc bình thường tiếp tục tăng sinh thời gian dài Các khái niệm thảo luận kỹ Chương Các khái niệm mô tả phần gợi ý ung thư bệnh gen cấp độ tế bào Xác định ung thư xét nghiệm biến đổi tế bào Thí nghiệm nguyên mẫu sử dụng để chứng minh diện gen gây ung thư để kiểm tra biến đổi tế bào nuôi cấy DNA quan tâm phân lập đưa vào dòng tế bào tiêu chuẩn gọi NIH / 3T3 (tế bào nguyên bào sợi chuột) cách kết tủa kết hợp điện tử canxi photphat Nếu DNA thử nghiệm có chứa gen sinh ung thư, ổ (đã đề cập trước đó) hình thành dễ dàng xác định dựa lớp đơn tế bào NIH / 3T3 chưa biến đổi 11 LÀM THẾ NÀO ĐỂ CHÚNG TA BIẾT ĐIỀU ĐÓ ? Các loại chứng Giống tất ngành khoa học, sinh học ung thư phụ thuộc vào chứng Sách giáo khoa Gilbert, Sinh học phát triển, phân loại chứng thành ba loại: chứng tương quan, chứng chức chứng đạt chức Bằng chứng tương quan (bằng chứng “cho thấy nó”) ghi lại quan sát hai kiện có mối quan hệ mật thiết yếu mà kiện gây kiện Ví dụ, gen từ mẫu khối u có đột biến so với gen loại phân lập từ mô lành Loại chứng cung cấp điểm khởi đầu tốt chứng đặc biệt mạnh chí ngẫu nhiên Bằng chứng chức (bằng chứng “chặn nó”), sử dụng kỹ thuật khác để ức chế chức gen, sản phẩm gen yếu tố quan tâm khác Các kháng thể ngăn chặn chức protein đánh gục chuột kỹ thuật thí nghiệm phổ biến sử dụng để điều tra tình trạng chức Phải có biện pháp kiểm sốt thích hợp để đảm bảo có mục tiêu bị ảnh hưởng Bằng chứng đạt chức (bằng chứng “di chuyển nó”) loại chứng mạnh thu thập yếu tố quan tâm bạn chuyển đến vị trí gây kiện nguyên nhân thời điểm địa điểm mà thường khơng xảy Đây chứng mạnh mẽ Các plasmid DNA tái tổ hợp xây dựng nhờ vùng mã hóa gen quan tâm đặt kiểm soát trình tự khởi động đạo biểu gen mô khác vào thời điểm khác Chuyển nạp DNA tế bào nuôi cấy sản xuất động vật chuyển gen với plasmid tái tổ hợp kỹ thuật thực nghiệm quan trọng sử dụng để chứng minh tăng chức Khi bạn đọc tài liệu khoa học, cố gắng phân loại chứng trình bày thành loại “hiển thị nó”, “chặn nó” “di chuyển nó” để phát triển khả phân tích liệu bạn (Adams, 2003) Nhìn chung, lĩnh vực 12 sinh học ung thư dựa tổng hợp nhiều loại kỹ thuật thí nghiệm phải đánh giá nghiêm túc 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình sinh ung thư người: Mơi trường, đời sống sinh sản, chế độ ăn uống hút thuốc yếu tố đóng vai trị quan trọng trình sinh ung thư Về nguyên tắc, yếu tố lối sống thay đổi để ngăn ngừa hầu hết bệnh ung thư Tiếp xúc với chất gây ung thư, thay đổi nội tiết tố bị ảnh hưởng trình sinh nở kiểm soát sinh sản, tiếp xúc với vi rút, tảng cho yếu tố lối sống Dịch tễ học, nghiên cứu bệnh tật dân số, cơng cụ làm sáng tỏ góp phần yếu tố bệnh ung thư khác Mặc dù chi tiết phân tử thảo luận chương sau, phần sau giới thiệu ngắn gọn yếu tố 1.3.1 Môi trường Các quan sát bác sĩ phẫu thuật người Anh vào năm 1775 dẫn đến mối tương quan tác nhân môi trường bệnh ung thư cụ thể Percival Pott kết luận tỷ lệ mắc ung thư mũi tinh hồn cao qt ống khói tiếp xúc mãn tính với bồ hóng Khơng nơi bạn làm việc, mà việc lựa chọn nơi bạn thư giãn góp phần làm tăng nguy mắc bệnh ung thư Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời không bảo vệ khiến da bạn tiếp xúc với xạ UVB trực tiếp làm thay đổi DNA bạn cách hình thành dimer pyrimidine gây đột biến Kem chống nắng có thành phần hấp thụ tia cực tím (tia UV) phát triển để bảo vệ da bạn khỏi xạ tia cực tím biện pháp bảo vệ tốt bạn định thư giãn ánh nắng mặt trời 1.3.2 Đời sống sinh sản Một quan sát ban đầu khác nữ tu sĩ có nhiều khả bị ung thư vú người phụ nữ khác Bây biết có làm giảm nguy ung thư vú cho phụ nữ so với khơng có Tuổi phụ nữ sinh lần đầu tuổi bắt đầu kết thúc chu kỳ kinh nguyệt phụ nữ ảnh hưởng đến nguy ung thư 13 Hình 1.4 Các trường hợp ung thư hàng đầu khác quần thể khác Dữ liệu từ Globocan 2008, IARC (Ferlay cộng sự, 2010) Tỷ lệ phần trăm trường hợp ung thư cụ thể phản ánh mức độ màu đỏ Các biện pháp tránh thai điều trị muộn nội tiết tố ảnh hưởng đến nguy ung thư chúng làm thay đổi lịch rụng trứng phụ nữ (tương ứng với biện pháp hoạt chất ngăn ngừa thúc đẩy trình rụng trứng) Quan hệ tình dục bừa bãi góp phần làm tăng nguy ung thư Các u nhú người lây nhiễm qua đường tình dục tìm thấy tất bệnh ung thư cổ tử cung tồn giới Do đó, khơng có đáng ngạc nhiên nữ tu sĩ có tỷ lệ mắc bệnh ung thư cổ tử cung thấp Các biện pháp ngừa thai màng ngăn tiêm phịng giúp bảo vệ chống lại mầm bệnh truyền nhiễm Có thể thấy Hình 1.4 Kaposi's sarcoma bệnh ung thư chủ yếu nam giới Kenya, tương quan với đại dịch AIDS Châu Phi Virus gây bệnh Kaposi’s sarcoma, herpesvirus người loại 8, thường xuất cá thể có hệ miễn dịch suy giảm nhiễm HIV gây 14 1.3.3 Chế độ ăn uống Tỷ lệ mắc bệnh ung thư cụ thể thay đổi lớn quần thể khác vị trí địa lý khác Quan sát mơ hình nhập cư cho thấy tỷ lệ ung thư địa phương ảnh hưởng mạnh mẽ đến nguy ung thư, với chế độ ăn uống yếu tố tiềm ẩn nhiều Hình 1.4 cho thấy so sánh tỷ lệ mắc ung thư phổ biến phụ nữ Hoa Kỳ phụ nữ Nhật Bản (Ferlay cộng sự, 2010) Ung thư dày bệnh ung thư chủ yếu dân số Nhật Bản số nhỏ dân số Hoa Kỳ Điều thú vị nguy ung thư dày người Nhật Bản di cư đến Mỹ giảm họ áp dụng chế độ ăn uống kiểu Mỹ, không giảm họ trì chế độ ăn uống kiểu Nhật Bản Chế độ ăn Địa Trung Hải, có nhiều trái tươi rau quả, quảng cáo có lợi việc giảm nguy ung thư Gần đây, nghiên cứu tương tác phân tử thánh phần chế độ ăn uống cá nhân (ví dụ polyphenol, carotenoid hợp chất allium) với đường truyền tín hiệu tế bào bắt đầu thảo luận chương 11 1.3.4 Rượu Rượu Cơ quan Quốc tế xếp loại chất gây ung thư nghiên cứu ung thư năm 2007 Có chứng thuyết phục bệnh mãn tính uống rượu làm tăng nguy ung thư miệng, thực quản, vú, chứng xảy cho việc tăng nguy ung thư gan Mãn tính uống rượu chiếm 389.000 ca ung thư toàn giới Rượu hút thuốc có tác động cộng hưởng có nghĩa nguy ung thư rượu hút thuốc cộng lại lớn tổng loại rủi ro (hãy nghĩ đến + = 5) Các nguyên tắc khuyến nghị mức tối đa lượng rượu hàng ngày 28g (khoảng phần tư chai rượu) nam giới nửa số nữ giới Cơ chế phân tử liên quan chất sinh ung thư qua trung gian rượu thảo luận Chương 11 1.3.5 Hút thuốc Ví dụ rõ ràng yếu tố lối sống gây bệnh ung thư cụ thể phát hút thuốc gây ung thư phổi (nó liên quan đến ung thư tuyến tụy, bàng quang, thận, miệng, dày gan) Kể từ năm 1985, phổi ung thư bệnh ung thư toàn giới Hút thuốc chiếm 40% tổng số ca tử vong ung thư: 1,18 triệu ca tử vong Ít 81 chất gây ung 15 thư xác định khói thuốc Hút thuốc trở nên đặc biệt thời trang Châu Âu Hoa Kỳ Chiến tranh giới thứ Thế chiến thứ hai dẫn đến dịch ung thư biểu mô phổi Sau chiến dịch giáo dục cộng đồng rộng lớn việc giảm hút thuốc sau đó, tử vong ung thư phổi tỷ lệ giảm đáng kể Hoa Kỳ (Hình 1.5) Thật không may, phổi Tỷ lệ ung thư gia tăng khu vực khác giới, chẳng hạn Trung Quốc Nó ý kiến hay để quốc gia xem xét việc thực hạn chế hút thuốc nơi công cộng áp thuế thuốc Rõ ràng tránh số trường hợp tử vong ung thư tương lai cách thay đổi yếu tố lối sống Hình 1.5 Tỷ lệ tử vong ung thư điều chỉnh theo độ tuổi hàng năm nam giới số bệnh ung thư, Hoa Kỳ, 1930 – 2007 Từ Siegel, R cộng (2011) Thống kê Ung thư, 2011 Ung thư CA J Clin 61: 212–236, với cho phép John Wiley Con trai 1.3.6 Ảnh hưởng bổ sung Ngoài yếu tố lối sống, có yếu tố nguy vốn có sinh lý học Sản phẩm phụ trình trao đổi chất lỗi xảy trình Sự chép DNA góp phần vào q trình sinh ung thư Q trình trao đổi chất hiếu khí tạo sản phẩm phụ gốc oxy có khả gây đột biến Một số bệnh chuyển hóa di truyền tạo sản phẩm phụ gây đột biến Ví dụ: Bệnh nhân tyrosinemia loại I có khiếm khuyết 16 enzym fumarylacetoacetate hydrolase có liên quan đến phân hủy tyrosine Như kết việc khối, sản phẩm phụ fumarylacetoacetate maleylacetate tích tụ làm tăng nguy ung thư khả cộng hóa trị chúng sửa đổi DNA gây đột biến Trong trình chép sửa chữa DNA, polymerase tạo đột biến trực tiếp DNA tỷ lệ lỗi liên quan Có nguy đột biến cố hữu vĩnh viễn thời gian tồn tế bào chất trình tế bào 1.4 Nguyên lý liệu pháp điều trị ung thư thông thường: Chiến lược trị liệu sớm sử dụng để chống lại bệnh ung thư phẫu thuật để loại bỏ nhiều ung thư tốt Rõ ràng điều DỪNG LẠI SUY NGHẪM tương đối dễ dàng số loại ung thư với loại khác Nó khơng phải quy trình xác cấp độ tế bào không giải câu hỏi tế bào lây lan từ vị trí ( tế bào di căn) Vì vậy, hóa trị xạ trị sử dụng để ức chế tiêu diệt tế bào di Mục tiêu liệu pháp điều trị ung thư ngăn chặn tăng sinh (tác dụng bất hoạt tế bào) tiêu diệt tế bào ung thư (tác dụng gây độc tế bào) Mục đích tất loại thuốc đạt kết hiệu với tác dụng phụ tối thiểu Điều định số điều trị Đây giá trị chênh Hãy để chúng tơi “tạo” ví dụ để minh họa hoàn toàn khái niệm MTD Hai Aspirin (acetylsalicylic acid) mức tối thiểu để có hiệu liều chống đau đầu 30 liều dung nạp trước quan sát thấy tác dụng phụ có hại Tuy nhiên, tác dụng phụ có hại nhìn thấy sau ba Aspirin, số điều trị giảm thuốc thuận lợi nhiều lệch liều hiệu tối thiểu liều dung nạp tối đa (MTD) (Hình 1.6) Giá trị lớn thuốc an tồn Nhiều phương pháp điều trị ung thư thông thường thực MTDs 1.4.1 Liệu pháp hóa trị: Hóa trị thơng thường sử dụng hóa chất nhầm mục tiêu vào DNA, RNA protein để phá vỡ chu kỳ tế bào tế bào ung thư phân chia nhanh chóng có tính đặc hiệu rộng Mục tiêu cuối hóa 17 trị gây độc tế bào gây tổn thương DNA nghiêm trọng kích hoạt q trình chết tế bào q trình phân chia nhanh chóng tế bào ung thư Các tác dụng phụ hóa trị liệu mà tất biết chẳng hạn hói (rụng tóc), loét thiếu máu, thực tế nang tóc, biểu mơ dày tế bào tạo máu phân chia nhanh chóng chúng bị ảnh hưởng nhiều loại thuốc Hình 1.6 Chỉ số điều trị giá trị khác biệt liều hiệu tối thiểu liều tối đa dung nạp (MTD) (a) Giá trị số điều trị aspirin cao giá trị (b) số điều trị hầu hết liệu pháp hóa học Thơng thường, MTD quy định gây độc tính mô nhạy cảm yêu cầu tạm dừng sử dụng thuốc để tế bào bình thường phục hồi Chúng ta phải đánh giá cao liệu pháp hóa học thơng thường (ví dụ: cisplatin methotrexate, thảo luận Chương 2) có kết việc điều trị ung thư tiếp tục kéo dài sống đồng thời phải mong muốn thuốc hiệu tốt tác dụng phụ nghiêm trọng suy nhược Chúng ta phải cố gắng phát triển loại thuốc đạt kỳ vọng 1.5 Các thử nghiệm lâm sàng 18 Thử nghiệm loại thuốc người phải tiến hành thông qua giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1.1) Thử nghiệm giai đoạn I kiểm tra phản ứng với liều lượng để đánh giá an toàn thuốc, sử dụng số lượng nhỏ (20–80) người tình nguyện khỏe mạnh người bệnh Nhiều thơng số chuyển hóa thuốc người (ví dụ: Thuốc tồn thể bao lâu?) thu thời điểm Khoảng 70% số thuốc thử nghiệm giai đoạn I chuyển sang nghiên cứu giai đoạn II Thử nghiệm giai đoạn II thiết kế để kiểm tra hiệu nhóm lớn (100– 300) Không nên bắt đầu thử nghiệm giai đoạn III trước biết hiệu liều lượng thuốc Thử nghiệm giai đoạn III nghiên cứu quy mô lớn (1000– 3000 người) để xác nhận hiệu thuốc, theo dõi tác dụng phụ, để so sánh hiệu loại thuốc với phương pháp điều trị Theo luật, bệnh nhân mắc bệnh nan y tuyển dụng để thử nghiệm lâm sàng nhiều quốc gia Điều có ý nghĩa kết thử nghiệm loại thuốc cụ thể thảo luận sau sách Khoảng 30% thuốc thử nghiệm hồn thành thành cơng nghiên cứu Giai đoạn III Thuốc thử nghiệm chống lại quần thể đối chứng Những người không nhận điều trị nhận giả dược, chất không hoạt động Để làm giảm nguy sai lệch, thử nghiệm ngẫu nhiên Tức là, bệnh nhân định ngẫu nhiên cho nhóm điều trị nhóm đối chứng, đảm bảo hai nhóm tương tự Ngồi ra, thử nghiệm tiến hành nghiên cứu mù đơn, theo bệnh nhân khơng biết họ thuộc nhóm tham gia, nghiên cứu mù đôi, theo đố bệnh nhân nhà điều tra điều trị DỪNG LẠI SUY NGHẪM Sự co lại khối u có phải tiêu chuẩn đánh giá phù hợ với thuốc kìm tế bào? Khơng, loại thuốc khơng dự đốn trước việc chết tế bào trực tiếp Thuốc độc tế bào cho tiêu diệt tế bào khối u dùng giả dược sau bị hỏng mã xác định người hai nhóm Khơng giống liệu pháp hóa học thơng thường, liệu pháp nhắm mục tiêu khơng u cầu MTD Kinh nghiệm cho biết việc thiết kế thử nghiệm cho loại thuốc nhắm mục tiêu phân tử cần phải suy nghĩ kỹ Điều quan trọng phải xem xét giai đoạn loại ung thư điều trị, quần thể bệnh nhân có cấu hình phân tử xác (nghĩa bệnh nhân có mang đột biến gen 19 quan tâm khơng), đánh giá hợp chất việc ức chế mục tiêu phân tử đánh giá mối quan hệ ức chế phân tử phản ứng lâm sàng Bảng 1.1 Các thử nghiệm lâm sàng 1.6 Vai trò phân tử mục tiêu liệu pháp điều trị ung thư Lỗ hổng sở lý luận hầu hết liệu pháp thông thường thiếu tính chọn lọc chống lại tế bào khối u so với tế bào bình thường Kết là, tác dụng phụ hầu hết liệu pháp khắc nghiệt, đề cập trước Cần phải tìm hiểu khác biệt tế bào bình thường tế bào biến đổi cấp độ phân tử để xác định mục tiêu đặc hiệu cho bệnh ung thư Bằng cách này, chúng tơi thiết kế loại thuốc định cho tế bào ung thư, tăng hiệu gây tác dụng phụ 1.6.1 Các phân tử tiếng Khi kiểm tra đường phân tử làm sở cho trình sinh ung thư, phải lưu ý đường không hoạt động riêng lẻ mà liên kết với (xem Phụ lục 1) Bất chấp hàng trăm phân tử liên quan đến chất sinh ung thư, có số họ "cầu thủ ngơi sao" câu chuyện chất sinh ung thư Nhiều "cầu thủ ngơi sao" hoạt động nút nhận tín hiệu từ nhiều đường tạo số hiệu ứng phản hồi với tín hiệu cụ thể Họ protein kinase, họ gen lớn sinh vật nhân chuẩn, phải đưa vào phần giới thiệu sinh học ung thư 20 Protein kinase phosphoryl hóa (thêm nhóm photphat vào) nhóm hydroxyl axit amin cụ thể protein Tyrosine kinases phosphoryl hóa dư lượng tyrosine serine / threonine kinase phosphoryl hóa dư lượng serine threonine Sự phosphoryl hóa dẫn đến thay đổi cấu trúc chế quan trọng để điều chỉnh hoạt động protein Kinase tìm thấy bề mặt tế bào thụ thể xuyên màng, bên tế bào chất dẫn truyền nội bào bên nhân Kinase đóng vai trị quan trọng chức tế bào, bao gồm tiến triển chu kỳ tế bào, truyền tín hiệu phiên mã, mục tiêu phân tử quan trọng để thiết kế loại thuốc điều trị ung thư Q trình photphoryl hóa điều chỉnh enzym phosphatase loại bỏ nhóm photphat Phân tích đột biến tất tyrosine phosphatase protein người biết cho thấy số số hoạt động chất ức chế khối u số loại ung thư (xem Chương 6) Họ Ras tập hợp gen "ngơi sao" khác tìm thấy bị đột biến 50% số bệnh ung thư (ví dụ: ung thư ruột kết) Ras tế bào nội bào protein đầu dị hoạt động sau để liên kết yếu tố tăng trưởng với thụ thể tham gia vào việc truyền tín hiệu từ thụ thể thông qua tế bào Như protein G, chúng cư trú phía bên tế bào màng sinh chất kích hoạt trao đổi GDP lấy GTP Protein khối u p53 (TP53; p53) họ liên quan giữ vị trí quan trọng việc bảo vệ tính tồn vẹn gen cách phối hợp phản ứng tế bào (ví dụ: ngăn chặn chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA, q trình apoptosis) loại kích thích khác (ví dụ tổn thương DNA, thiếu oxy) Gen p53 gen ức chế khối u có vai trị việc ức chế chất sinh ung thư Nó bị đột biến nửa số trường hợp ung thư nghìn loại ung thư đột biến khác xác định Nó hoạt động yếu tố phiên mã gây biểu gen cần thiết để thực chức Gen nguyên bào võng mạc (Rb) gen ức chế khối u đóng vai trị trung tâm việc điều hịa chu kỳ tế bào Nó thường bị đột biến số bệnh ung thư Protein nguyên bào võng mạc thường hoạt động chất ức chế tăng sinh tế bào cách liên kết ngăn chặn nhân tố 21 phiên mã chu kỳ tế bào Hoạt động điều chỉnh phosphoryl hóa cyclin D kinase phụ thuộc cyclin (4/6) 1.6.2 Sự đời gen ung thư Việc hồn thành Dự án Bộ gen Người, theo nucleotide gen người giải trình tự lập đồ, mở đường gen ung thư Tìm hiểu chi tiết gen tế bào ung thư khác với tế bào bình thường cung cấp cho khác biệt cần thiết để thiết kế loại thuốc mạnh đặc hiệu (Stratton, 2011) Cả thay đổi phổ biến bệnh ung thư cụ thể thay đổi khác cá nhân mắc bệnh ung thư cụ thể điều cần phải hiểu rõ Một kết quan trọng tránh khỏi kiểm tra gen ung thư cấu hình gen khối u cá biệt “mang tính cá nhân” Sự hiểu biết dẫn dắt vào kỷ nguyên y học cá nhân hóa, nơi gen khối u bệnh nhân thông báo cho bác sĩ phương pháp điều trị tốt cho cá nhân Kể từ Dự án gen người, cơng nghệ giải trình tự đã phát triển nâng cao đáng kể tốc độ mà gen theo trình tự điều khuyến khích cách tiếp cận khác Hiệp hội Bộ gen Ung thư Quốc tế (ICGC) tổ chức để phối hợp nghiên cứu gen lớn tồn cầu để mơ tả đặc điểm 50 loại ung thư, bao gồm trình tự hàng trăm khối u cho loại cung cấp liệu cho toàn nghiên cứu cộng đồng Thông tin thu thập từ nỗ lực hứa hẹn mang lại hiểu biết quan trọng bệnh ung thư dẫn đến việc phân loại phân tử tốt cung cấp thông tin cho chiến lược phát minh thuốc Kết từ dự án cụ thể thuộc ICGC, chẳng hạn giải trình tự tồn bộ gen bốn trường hợp bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, công bố (Puente cộng sự, 2011) Hơn nữa, gen người gần chia nhỏ thành loại chức năng, chẳng hạn "kinome" cách lập đồ hoàn chỉnh gồm 518 gen protein kinase gen (Manning cộng sự, 2002) Do điều chỉnh sai lệch đột biến gen tham gia vào trình sinh ung thư, công cụ quan trọng để thiết kế liệu pháp phân tử Nhóm cơng tác đồ SNP quốc tế phân tích đa hình đơn nucleotide (SNP) để xác định đột biến gen liên quan đến ung thư Một luận chứng gần phân tích SNP toàn bộ gen loại bệnh bạch 22 cầu cho thấy mục tiêu thường xuyên đột biến soma (ví dụ: PAX5 bị thay đổi 32% trường hợp), nhiều số mã hóa cho quan điều hịa biệt hóa (Mullighan cộng sự, 2007) Những khám phá vai trò chức RNA nhỏ q trình điều hịa gen dẫn đến cơng cụ (ví dụ: Can thiệp RNA) để giúp làm sáng tỏ chức gen sinh vật Những phát từ nghiên cứu gen chức hứa hẹn cung cấp hiểu biết sâu sắc bệnh học ung thư Phân tích chức gen RNA can thiệp nhỏ (siRNA) Chức gen thường xác định cách loại bỏ biểu sản phẩm gen quan sát kiểu hình thu Sự can thiệp RNA chế tế bào để điều chỉnh biểu gen hầu hết sinh vật nhân thực Các đoạn kép RNA ngắn (dài khoảng 21 nucleotide với hai nucleotide kéo dài đầu ′) gọi RNA can thiệp nhỏ (siRNA) làm trung gian cho biểu gen cách gây suy thoái RNA mục tiêu sợi đơn tương đồng Trong thực nghiệm, sử dụng siRNA để nhắm mục tiêu gen nội sinh tế bào động vật có vú Sử dụng trình tự biết đoạn mRNA đích, RNA cảm giác phản âm thiết kế, tổng hợp ủ để sản xuất sợi kép siRNA Các siRNA đưa vào tế bào phương pháp chuyển gen cổ điển (ví dụ: điện phân) Kháng thể đặc hiệu chống lại protein mục tiêu thường sử dụng để đảm bảo mức protein mục tiêu giảm dần (Xem Kamath cộng (2003) ví dụ việc sử dụng phương pháp này.) 1.6.3 Tin tốt Bản chất hệ thuốc “bây giờ” phân tử nhỏ kháng thể nhắm mục tiêu chống lại sản phẩm gen chọn lọc Có khả phương pháp ngăn chặn biểu gen mục tiêu cụ thể (ví dụ ARN đối kháng, siRNA) đưa vào phòng khám Một số liệu pháp dựa thiết kế điều trị bệnh ung thư cụ thể mô tả phần sau văn Tin tốt Mỹ, tỷ lệ tử vong ung thư giảm nam nữ từ 1998–2007 (Jemal cộng sự, 2011; Siegel 23 cộng sự, 2011) tiến tương tự thấy nước khác giới Tiến độ bắt đầu cho thấy điều ĐIỂM NỔI BẬT CỦA CHƯƠNG - LÀM MỚI BỘ NHỚ CỦA BẠN Ung thư bệnh phổ biến, người mắc bệnh này, ảnh hưởng suốt đời họ, toàn giới Ung thư nhóm bệnh dẫn đến lây lan tế bào đột biến khắp thể Có 10 dấu hiệu bệnh ung thư Đó là: + + + + + + + + + + Tín hiệu tăng trưởng tự chủ Tránh xa tín hiệu ức chế tăng trưởng Tránh phá hủy hệ miễn dịch Tiềm chép không giới hạn Sự viêm thúc đẩy khối u Xâm lấn di Tạo mạch Sự bất ổn định đột biến gen Trốn tránh chết tế bào Tái lập trình chuyển hóa lượng Hầu hết chất gây ung thư đột biến Thơng thường, q trình sinh ung thư q trình gồm nhiều bước địi hỏi tích tụ số đột biến Tuy nhiên, có chứng cho thấy tỷ lệ nhỏ khối u, kiện thảm khốc tế bào dẫn đến nhiều đột biến gây ung thư Ung thư bệnh di truyền cấp độ tế bào Các gen liên quan đến tăng trưởng, biệt hóa chết tế bào bãi bỏ quy định làm phát sinh kiểu hình ung thư Một gen chứa đột biến gen trội dẫn đến kích hoạt tăng trưởng khơng thích hợp gen ung thư Các gen ức chế khối u thường bị bất hoạt đột biến hai alen (gen lặn) điều dẫn đến bất hoạt gen ức chế tăng trưởng Gen thiếu hụt đơn bội (Haploinsufficiency), theo alen gen ức chế khối u bị bất hoạt, góp phần tạo ung thư Thay đổi yếu tố lối sống ảnh hưởng đến nguy ung thư 24 Nhiều liệu pháp thông thường loại thuốc tác dụng rộng sử dụng MTDs dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng Protein kinase, enzym phosphoryl hóa protein, phân tử quan trọng trình sinh ung thư Bộ gen ung thư sử dụng để xác định mục tiêu phân tử cho tác động cụ thể khối u Một số bệnh ung thư điều trị phương pháp tiếp cận phân tử cụ thể 25 ... chất sinh ung thư Tế bào gốc tế bào chưa biệt hóa có khả tự đổi tạo hệ cháu biệt hóa Tế bào gốc bình thư? ??ng điểm khởi đầu cho q trình sinh ung thư số bệnh ung thư tế bào ung thư tế bào gốc sử... mạnh.Đầu tiên, ung thư coi nhóm bệnh.Hơn 100 loại ung thư phân loại.Mơ có nguồn gốc cung cấp đặc điểm phân biệt ung thư. Khoảng 85% ung thư xảy tế bào biểu mô phân loại ung thư biểu mơ .Ung thư có nguồn... lượng tế bào tổng thể cá thể Đầu tiên, tăng sinh tế bào (phân chia tế bào, tăng trưởng tế bào) rõ ràng Sự phân chia tế bào dẫn đến hai tế bào Thứ hai, việc loại bỏ tế bào cách chết tế bào theo