(Luận văn) tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  BÁO CÁO KHÓA LUẬN lu TỐT NGHIỆP an n va ĐỀ TÀI p ie gh tn to TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE d oa nl w LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC u nf va an lu ll SVTT: Trương Ngọc Anh Luân oi m z at nh MSSV: K38.106.070 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công z m co l gm @ an Lu TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2016 n va ac th si LỜI CẢM ƠN “Không thầy đố mày làm nên” Đây điều mà em ln nghĩ đến sau khóa luận hồn thành! Giá trị đề tài phần công lao giúp đỡ tận tình mà thầy hết lòng truyền dạy cho em suốt năm qua Nhân dịp em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Quý thầy cô ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM Quý thầy tổ mơn Hóa Hữu Cơ lu an Cùng tồn thể thầy trường ĐHSP TP HCM n va Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người hướng dẫn em hồn thành khóa luận tn to Trong thời gian tiến hành nghiên cứu bảo tận tình thầy từ gh việc tìm tư liệu đến lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng p ie em đề tài khơng hồn thành ngày hôm Nhân dịp em xin trân trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc nl w Xin cảm ơn anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu quan tâm, động viên d oa giúp đỡ cho khóa luận thành cơng an lu Do kiến thức kinh nghiệm hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi va thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp q báu từ q Thầy, ul nf Cơ bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa z at nh cảm ơn chân thành nhất! oi lm Kính chúc quý thầy cô, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời Trân trọng! z m co l gm @ an Lu n va ac th si MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Điều chế 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng lu an 1.2 Giới thiệu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- va oxadiazole 11 n tn to 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11 ie gh 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl- p 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12 oa nl w 1.2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole 15 1.2.4 Tổng hợp hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17 d an lu CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 21 nf va 2.1 Sơ đồ tổng hợp 21 oi lm ul 2.2 Thực nghiệm 21 2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 z at nh 2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 z 2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 gm @ 2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 24 l m co 2.2.5 Tổng hợp số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25 an Lu 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 26 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 n va ac th si 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27 3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28 3.2.1 Cơ chế phản ứng 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc 29 lu an 3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31 va n 3.3.1 Cơ chế phản ứng 31 tn to 3.3.2 Phân tích cấu trúc 32 gh p ie 3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33 nl w 3.4.1 Cơ chế phản ứng 33 oa 3.4.2 Phân tích cấu trúc 34 d 3.5 Tổng hợp hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2- an lu amine (6a-b) 38 va oi lm ul nf 3.5.1 Cơ chế phản ứng 38 3.5.2 Phân tích cấu trúc 40 z at nh CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 4.1 Kết luận 49 z gm @ 4.2 Đề xuất 49 m co l TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 56 an Lu n va ac th si LỜI MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài I Ngày nay, hóa học nói chung hóa học hữu nói riêng đóng vai trị vơ quan trọng đời sống sản xuất Các kết nghiên cứu hóa học hữu ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong tổng hợp hữu chiếm vị trí quan trọng ngành hóa học hữu Từ chất tổng hợp được, người ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón cho trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi trồng… lu an Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất n va có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng tn to giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có gh khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có p ie tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu E.Coli Pseudomonas aeruginosae) [3] nl w Bên cạnh năm gần đây, hóa học dị vịng ngày phát triển mạnh d oa mẽ Người ta quan tâm đến dị vịng khơng tính chất lí hóa học đặc biệt an lu mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Trong hóa học va hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole lĩnh vực phát triển hóa học hữu cơ, nhờ có phổ ul nf hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y oi lm học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần z at nh nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozide ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài cơng trình gần đề cập đến việc tổng hợp z dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- gm @ oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến l Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4- an Lu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic’’ m co oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘’Tổng hợp số hợp chất chứa n va ac th si II Mục tiêu nghiên cứu - Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazole - Thực nghiệm tổng hợp số hợp chất - Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR - Tổng hợp tài liệu ngồi nước có liên quan - Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với Phịng thí tn nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí an n va to Minh ie gh Phương pháp nghiên cứu lu III Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13 C-NMR, 2D NMR để nl w - Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… p - d oa nghiên cứu cấu trúc oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngồi lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có cơng thức phân tử C H O ứng với công thức cấu tạo biểu diễn hình đây: lu an n va p ie gh tn to oa nl w Acid salicylic tồn dạng tinh thể hình kim, khơng màu, óng ánh, khơng mùi, vị d chua ngọt, nóng chảy 159,0°C [12] an lu Acid salicylic khó tan nước (0,2 g/100 ml H O 20°C), tan tốt va ethanol, methanol, ether chloroform [13] ul nf 1.1.2 Điều chế oi lm Natri salicylate điều chế cách xử lý natri phenolate với khí carbonic áp z at nh suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt Sau thực q trình acid hóa muối với acid sulfuric thu acid salicylic : z COOH H2SO4 m co l NaOH gm COONa CO2 OH @ ONa OH an Lu Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid n va acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] ac th si COOH COOH OCOCH3 H H2O OH CH3COOH COOH OH COOCH3 OH H CH3OH lu H2O an n va tn to 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng gh Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vịng thơm nên p ie acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: w a Phản ứng nhóm OH oa nl Theo tài liệu [15], nhóm OH phân tử acid salicylic có tính chất tương tự d nhóm OH phenol tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với an lu RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) theo chế S N 2: COOH va COOH OCH3 CH3I NaI + oi lm + ul nf ONa z at nh (1) z COOH ONa OCH3 + CH3OSO2ONa m co l + (CH3O)2SO2 gm @ COOH an Lu n va ac th si COOH COOH OH OCH3 Eter + + CH2N2 N2 Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm lu pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới an phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: n va to COOH OH gh tn COOH CH3COCl p ie + OCOCH3 Pyridine (2) nl w COOH an lu OH d oa COOH HCl + + CH3COOH b Phản ứng nhóm COOH oi lm ul nf va + (CH3CO)2O OCOCH3 Pyridine (2) z at nh Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit z kim loại, muối, Nó cịn tham gia phản ứng nucleophile (A N ) có chứa nhóm @ gm C=O tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH OH, C H OH, ); phản ứng với Dưới số phản ứng tiêu biểu: m co l SOCl , PCl , PBr (với phản ứng tạo sản phẩm OH nhóm COOH) an Lu n va ac th si OH OH COOH + CONH2 + NH3 H2O (3) OH OH COOH COOC2H5 Acid + + C2H5OH H2O lu (4) an OH COCl COOH n va OH to PCl5 gh tn + HCl + POCl3 + HCl + SO2 (5) p ie OH w OH + COCl + oa nl COOH d SOCl2 an lu va (6) ul nf Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt tốt, song lại có tác dụng phụ gây oi lm cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể Vì thế, cách thay nhóm OH COOH acid salicylic người ta thu dẫn xuất có tác dụng z at nh hạ sốt tốt giảm đáng kể, chí loại bỏ tác dụng phụ nói Ngồi sản z phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng y học, người ta nhận thấy số dẫn xuất COR CONH2 m co l gm @ khác có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16] OC2H5 OH n va ONa: Natri salicylate Ethenzamide an Lu R= OH : Acid salicylic ac th si c Phổ MS hợp chất (6a,b) Cấu trúc sản phẩm cịn chúng tơi xác định qua phổ MS Với hai hợp chất (6a), C 15 H 12 IN O , M = 392,9974 (6b), C 16 H 14 IN O , M = 423,0080; phổ MS xuất peak ion phân tử dự kiến Cụ thể hợp chất (6a) cho peak ion phân tử (M + H)+ = 394,0047 hợp chất (6b) cho peak ion phân tử (M - H)+ = 422,0050 Điều cho thấy hợp chất (6a,b) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến lu an N H3C N n va OH N H ie gh tn to O p I d oa nl w lu oi lm ul nf va an Hình 13: Phổ MS hợp chất (6a ) z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 48 si CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC” Chúng tổng hợp 06 chất: lu an n va Methyl salicylate (2)  Methyl 5-iodosalicylate (3)  2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)  5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)  Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine : gh tn to  p ie  N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a) w  N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b) d tham khảo oa nl Trong 03 hợp chất (5, 6a-b) chất mới, chưa tìm thấy tài liệu an lu Tính chất vật lí (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) cấu nf va trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ 4.2 Đề xuất Tiếp tục phản ứng với chloroacetamide khác để tạo thêm số hợp chất N- z at nh  oi lm ul IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC HR-MS aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine z Thăm dò hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp m co l gm @  an Lu n va ac th 49 si TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Madhukar S Chande, Kiran A Puthamane, Pravin A Barve, Rahul R Khanwelkar, Deepak S Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J Braz Chem Soc., Vol 19, No 1, pages 42-52 (2008) [2] S J Wadher, N A Karande, S D Sonawane and P G Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech Research Vol.1, No.4, pages 1303-1307 (2009) lu an [3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng n va khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997) tn to [4] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The gh Korean chemical Society, Vol 48, No 2, page 177 (2003) p ie [5] P.H Sarh, J.J Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential page 180 (1998) oa nl w antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 37B, [6] R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US Pat., d an lu 3.948.854 (1976) nf va [7] A Feray, T Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and Vol 26, page 159 (2002) oi lm ul ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., z at nh [8] Fr Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix De mande de brevet d’invention (1970) [9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi z Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline @ gm heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012) l [10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi, m co Nguyễn Thụy Minh Nguyên, “Tổng hợp cấu trúc số N-aryliden-2-hydroxy-5[11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History n va [12] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid an Lu iodobenzohiđrazit”, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011) ac th 50 si [13] Robin H Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009) [14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate [15] Thái Doãn Tĩnh Cơ sở hóa học hữu 2, NXB Khoa học Kĩ thuật Hà Nội, trang 182 - 412 (2008) [16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008) lu [17] Trương Phương, Trần Thành Đạo Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng an n va khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997) tn to [18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008) gh p ie [19] Lưu Văn Bơi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hồng Đức Quang, “Điều chế tính chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa nl w học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008) d oa [20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng an lu khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997) va [21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng ul nf khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997) oi lm [22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001) z at nh [23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(3), pages 137-147 z gm @ (2011) l [24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam m co Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, “Design, practical synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone an Lu moiety as microbial agents”, Der Pharma Chemica, Vol 5(4), pp 126-130 (2013) n va ac th 51 si [25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003) [26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215– 218 (2009) [27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4- lu an oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the n va Brazilian Chemical Society, 19(8), pages 1622–1626 (2008) to [28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun gh tn Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I -Mediated Oxidative C–O Bond Formation for p ie the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic Chemistry, 78(20), pages 10337–10343 (2013) nl w [29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R Aneja (2010), d oa “Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted an lu 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal va Chemistry, 45(9), pages 4252-4257 (2010) ul nf [30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based 1422-1427 (2012) oi lm stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages z at nh [31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted z (2011) l gm @ 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, pages m co [32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron an Lu Letters, 47(28), pages 4827–4830(2006) n va ac th 52 si [33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010) [34] Rajak, H.; Agarawal, A.; Parmar, P.; Thakur, B.S.; Veerasamy, R.; Sharma, P.C.; Kharya, M.D (2011), “2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazole as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), pages 5735– 5738(2011) [35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4- lu an oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, n va 47(28), pages 4889–4891(2006) tn to [36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal gh p ie Chemistry, 3(1), pages 819-825(1996) [37] Sarah J Dolman, Francis Gosselin, Paul D O'Shea, and Ian W Davies , “Superior nl w Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, d oa Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006) an lu [38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed va Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4- ul nf oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014) oi lm [39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish z at nh Journal Chemistry, 26(2), pages 159 – 169(2002) [40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and z gm @ lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004) l m co [41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A., “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives an Lu as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151 n va (2005) ac th 53 si [42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A, “Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007) [43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(11), pages 5225–5233 (2010) [44] Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Hayase, Y.; Kobayashi, H.; Uchiyama, N.; Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C.D.; Dougan, D.R , “Design, synthesis and structure- lu an activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen n va synthase kinase-3β”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), pages 2017–2029 tn to (2009) [45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; gh p ie Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new nl w 442 (2011) 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435– d oa [46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis an lu and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole va moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011) ul nf [47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal oi lm agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011) [48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan- z at nh 2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005) z diheterocyclic compounds based on gm @ [49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- l m co triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008) [50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis an Lu of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and n va Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, pages (2014) ac th 54 si [51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế tính chất 5-(5Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008) [52] Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [53] Nguyễn Minh Thảo Hố học hợp chất dị vịng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 55 si PHỤ LỤC 2a OH N lu an va O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 14 15 n p ie gh tn to I d oa nl w va an lu oi lm ul nf Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 56 si 2a OH N lu an va N O 11a H3C 11 12 10 N H 13 14 15 n p ie gh tn to I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6a) z m co l gm @ an Lu n va ac th 57 si 2a OH N N O 11 12 10 N H 13 14 15 lu 13a OCH2CH3 13b an I n va p ie gh tn to d oa nl w lu oi lm ul nf va an Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 58 si lu an va n 2a OH tn to N p ie gh N O 11 12 10 N H 13 14 15 I d oa nl w 13a OCH2CH3 13b oi lm ul nf va an lu z at nh Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6b) z m co l gm @ an Lu n va ac th 59 si 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I lu an n va p ie gh tn to d oa nl w Phụ lục 5: Phổ HSQC hợp chất (6a) oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va Phụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) hợp chất (6a) ac th 60 si 2a OH N N 11a H3C 11 12 10 N H O 13 15 14 lu I an n va p ie gh tn to Phụ lục 7: Phổ HMBC hợp chất (6a) d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu Phụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) hợp chất (6a) n va ac th 61 si lu an n va Nhận xét quý thầy, cô hội đồng: ie gh tn to Phụ lục : Phổ MS hợp chất (6b) p ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… w oa nl ……………………………………………………………………………………… d ……………………………………………………………………………………………… lu an ……………………………………………………………………………………………… Giáo viên hướng dẫn Tp.Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng năm 2016 oi lm ul nf va ……………………………………………………………………………………… Chủ tịch z at nh z @ TS Lê Tín Thanh m co l gm PGS.TS Nguyễn Tiến Công an Lu n va ac th 62 si