(Luận văn) tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP lu an n va ĐỀ TÀI: p ie gh tn to TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE w CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE d oa nl LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC oi lm ul nf va an lu z at nh SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền MSSV: K38.106.043 z GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công m co l gm @ an Lu n va ac th Tp Hồ Chí Minh 5-2016 si MỤC LỤC MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỤC TIEU DỀ TAI PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT 1.1 CẤU TẠO 1.2 Điều chế lu an 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng n va 1.3.1 Phản ứng nhóm OH [15] 1.3.3 Phản ứng phần nhân thơm 11 gh tn to 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH [15] p ie GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL 15 2.1 Đặc điểm cấu trúc 15 oa nl w 2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole 16 d CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 21 lu va an SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 21 nf THỰC NGHIỆM 21 oi lm ul 2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.1.1 Phương trình phản ứng: 21 z at nh 2.1.2 Hóa chất 21 2.1.3 Cách tiến hành 21 z @ 2.1.4 Kết 21 l gm 2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 m co 2.2.1 Phương trình phản ứng 22 2.2.2 Hóa chất 22 an Lu 2.2.3 Cách tiến hành 22 va 2.2.4 Kết 22 n 2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 ac th si 2.3.1 Phương trình phản ứng 23 2.3.2 Hóa chất 23 2.3.3 Cách tiến hành 23 2.3.4 Kết 23 2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 23 2.4.1 Phương trình phản ứng 23 2.4.2 Hóa chất 23 2.4.3 Cách tiến hành 24 2.4.4 Kết 24 lu 2.5 Tổng hợp số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 24 an va 2.5.1 Phương trình phản ứng: 24 n 2.5.2 Hóa chất 24 gh tn to 2.5.3 Cách tiến hành 25 ie 2.5.4 Kết 25 p XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 25 nl w 3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 oa 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 d 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 lu va an 3.4 Hoạt tính kháng khuẩn 26 oi lm ul nf CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) 27 z at nh TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) 28 2.1 Cơ chế phản ứng 28 z 2.2 Phân tích cấu trúc 29 @ gm TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) 30 l 3.1 Cơ chế phản ứng 30 m co 3.2 Phân tích cấu trúc 31 an Lu TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) 32 4.1 Cơ chế phản ứng 32 n va 4.2 Phân tích cấu trúc 33 ac th 4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 33 si 4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 34 4.2.3 Phổ khối lượng MS 35 4.2.4 Phổ 13C-NMR 36 TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) 37 5.1 Cơ chế phản ứng 37 5.2 Phân tích cấu trúc 37 5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 40 2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC hợp chất (6a-e) 41 lu 5.5.3 Phổ MS hợp chất (6a-e) 52 an n va THĂM ĐĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC 52 KẾT LUẬN 54 ie gh tn to CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 p ĐỀ XUẤT 55 oa nl w TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 d PHỤ LỤC 60 lu an PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) 60 nf va PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) 61 oi lm ul PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B) 62 PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) 63 z at nh PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C) 64 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) 65 z PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) 66 @ gm PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) 67 l PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) 68 m co PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) 69 an Lu PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A) 70 PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A) 71 va n PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C) 72 ac th PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C) 73 si LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm học tập giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề tận tâm truyền đạt thầy giúp em tích lũy nhiều kiến thức kĩ cần thiết sống Lời em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công – thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến Thầy, Cô Khoa Hóa học- trường Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, ln bảo,khuyến khích hỗ trợ em nhiều lu an suốt bốn năm học tập trường, giúp em tiếp thu nhiều kiến thức kỹ n va cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước to Em xin cám ơn gia đình anh chị, bạn bè, bạn sinh viên môn “Tổng hợp gh tn hữu cơ” khóa K38, K39; anh chị học viên cao học môn hữu hỗ trợ, p ie động viên tận tình giúp đỡ em quãng thời gian vừa qua Tuy nhiên, thời gian khả có hạn nên khóa luận khơng tránh nl w thiếu sót, em mong nhận góp ý chân thành Thầy Cơ d oa bạn để khóa luận trở nên hoàn chỉnh an lu Cuối em xin kính chúc q thầy lời chúc sức khỏe hạnh phúc oi lm ul nf va Em xin chân thành cám ơn z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si ĐẶT VẤN ĐỀ Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, (tác dụng yếu Escherichia coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh đó, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp lu an nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta n va quan tâm đến dị vịng khơng tính chất lí hóa học đặc biệt mà cịn to ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Các hợp chất dị vòng dạng aryl- gh tn 1,3,4-oxadiazole nghiên cứu nhiều hóa học hữu Có nhiều yếu tố kích p ie thích quan tâm đến hợp chất Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm nl w mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần đây, nghiên cứu để thay d oa thuốc có gốc nucleozit ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Hai an lu là, nhóm SH có khả hoạt động hóa học cao, hợp chất dùng làm va nguyên liệu đầu tổng hợp hữu [7-8] Một vài công trình gần đề cập đến ul nf việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất amide z at nh cập đến oi lm chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic cịn chưa thấy đề Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone z mà tiến hành thực đề tài : Tổng hợp số hợp chất amide chứa dị vòng m co l gm @ 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic an Lu n va ac th si MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vịng • 1,3,4-oxadiazole Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amide có chứa • dị vịng 1,3,4-oxadiazole • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí lu đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR Thực nghiệm đánh giá sơ hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất an • va n amide • Tổng hợp tài liệu ngồi nước có liên quan ie Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với phịng thí gh tn to Phương pháp nghiên cứu p • w nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… • Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, d oa nl • C-NMR, 2D NMR để 13 lu Thử hoạt tính kháng khuẩn hợp chất tổng hợp oi lm ul nf • va an nghiên cứu cấu trúc z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngoài lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Một số tính chất acid salicylic [12,13] lu an n va gh tn to Acid salicylic p ie Tên gọi Acid 2-hydroxybenzoic Công thức phân tử nl w C7H6O3 Khối lượng phân tử d oa 138,12g.mol-1 dạng hình kim, khơng màu, khơng mùi, vị chua 2110C Nhiệt độ nóng chảy ul nf Nhiệt độ sôi va an lu Trạng thái, màu sắc, mùi vị Tỉ khối 1,422 g/cm3 pKa 2,98 13,6 (pK a1 pK a2 200C) oi lm 1590C z at nh z Tan nước (0,2g 100g nước 200C) tan tốt số dung môi hữu gm @ Độ tan m co l methanol, ethanol, ether… 1.2 Điều chế an Lu Phản ứng natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao si ac th muối acid sulfuric thu acid salicylic: n va (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – tạo thành natri salicylate Sau acid hóa ONa OH OH COONa COOH H2SO4 CO2 NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] COOH COOH lu an OCOCH3 H H2O OH CH3COOH n va p ie gh tn to COOH OH COOCH3 OH H CH3OH d oa nl w H2O an lu 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng nf va Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vịng thơm nên 1.3.1 Phản ứng nhóm OH oi lm ul acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: z at nh Nhóm OH phân tử acid salicylic gắn nhân thơm nên có tính chất nhóm OH phenol: tham gia phản ứng với diazometan tham gia phản z ứng với RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) để tạo thành @ gm eter: COOH OH Eter + + N2 an Lu CH2N2 OCH3 m co l COOH n va ac th si COOH COOH ONa OCH3 CH3I + + NaI (1) COOH COOH ONa OCH3 + + (CH3O)2SO2 CH3OSO2ONa lu an n va Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây tn to phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất gh p ie thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới COOH OH CH3COCl OCOCH3 Pyridine + HCl OH COOH OCOCH3 pyridine + z + (CH3CO)2O (2) z at nh COOH oi lm ul nf + va an lu COOH d oa nl w phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: CH3COOH m co 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH l gm @ (2) Nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính an Lu chất acid carboxylic tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nhóm n va cịn tham gia phản ứng nucleophile carbon carbonyl (S N 2(CO)) tác dụng ac th si 1438 (2000) [26] Weiming Xu, Jiang He, Ming He, Feifei Han, Xuehai Chen, Zhaoxi Pan, Jian Wang and Maoguo Tong Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties, Molecules, pp 9129-9141 (2011) [27] Nguyễn Thị Sơn Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2thiol, Luận án Tiến Sĩ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, trang 1-35 (2012) [28] Sharma S., Sharma P K, Kumar N, Dudhe R A Review: Oxadiazole Their Chemistry and Pharmacological Potentials, Der Pharma Chemical, Vol 2(4), pp 253-263 (2010) lu an n va [29] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [30] K Ajay Kumar, P Jayaroopa, G Vasanth Kumar Comprehensive Review On The tn to Chemistry Of 1,3,4- Oxadiazoles And Their Applications, International Journal of Chem gh Tech Research, Vol.4, No.4, pp 1782-1791 (2012) Rahul V Patel, PareshK Patel, Premlata Kumari, DhanjiP Rajani KishorH p ie [31] w Chikhalia Synthesis of benzimidazolyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-N-phenyl (benzothiazolyl) oa nl acetamides as antibacterial, antifungal and antituberculosis agents, European Journal of d Medicinal Chemistry, vol 53, pp 1-11 (2012) Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung Điều chế tính chất 5-(5- an lu [32] nf va Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự [33] oi lm ul Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, số 24, trang 1-8 (2008) Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất z at nh Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [34] Từ Minh Thạnh Giáo trình hóa học hữu 1, Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh, trang z 76-77 (2006) m co l gm @ an Lu n va ac th si 57 PHỤ LỤC N N lu OH an CH3 SCH2CONH n va O p ie gh tn to I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ Phụ lục 1: Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) an Lu n va ac th si 58 lu an N OH N n va SCH2CONH CH3 p ie gh tn to O I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z gm @ m co l Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6a) an Lu n va ac th si 59 N N OH lu SCH2CONH an O n va p ie gh tn to I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) z m co l gm @ an Lu n va ac th si 60 N N OH lu SCH2CONH an n va O p ie gh tn to I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6b) z m co l gm @ an Lu n va ac th si 61 N N OH lu an n I va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si 62 NO2 SCH2CONH O Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6c) N N OH SCH2CONH lu O NO2 an n va I p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6c) z m co l gm @ an Lu n va ac th si 63 N N OH lu an n I va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si 64 OCH2CH3 SCH2CONH O Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất (6e) OH N N lu an SCH2CONH O OCH2CH3 n va tn to I p ie gh d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6e) m co l gm @ an Lu n va ac th si 65 H3C 2a lu an 13 N N OH O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 va 16 n p ie gh tn to I d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z @ m co l gm Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất (6f) an Lu n va ac th si 66 H3C 2a lu 13 an va N N OH O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 16 n to I p ie gh tn d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z Phụ lục 10 : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6f) m co l gm @ an Lu n va ac th si 67 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ Phụ lục 11 : Phổ HSQC hợp chất (6a) an Lu n va ac th si 68 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ Phụ lục 12 : Phổ HMBC hợp chất (6a) an Lu n va ac th si 69 lu an n va NO2 SCH2CONH O p ie gh tn to d oa I nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si 70 N N OH Phụ lục 13 : Phổ HSQC hợp chất (6c) lu an n va p ie gh tn to d oa nl w oi lm ul nf va an lu z at nh z m co l gm @ Phụ lục 14 : Phổ HMBC hợp chất (6c) an Lu n va ac th si 71