Bài giảng thuốc trị sốt rét GV trần ngọc châu

Bài giảng thuốc trị sốt rét GV trần ngọc châu

ThS Trần Ngọc Châu

Gi ảng viên Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Sốt rét: Mỗi năm gây tử vong khoảng 1-3 triệu người

và gây bệnh ở khoảng 300-500 triệu người trên toàn cầu

Bệnh Truyền Nhiễm

Phân bố của sốt rét trên thế giới với các vùng có Plasmodium falciparum đề kháng

với các thuốc được dùng trong điều trị sốt rét chloroquin và

sulphadoxin-pyrimethamin (Nature 2002)

Do 1 trong 4 loại ký sinh trùng

Ở nước ta loài thường gây bệnh là P

falciparum (khoảng 80 – 85%) và P vivax

Chu trình phát triển của Plasmodium spp

• Bệnh nhân lên cơn rét run đột ngột hoặc

có cảm giác gai rét ớn lạnh 1-2 giờ Sau đó chuyển sang sốt nóng.

Triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh sốt rét

đó chuyển sang sốt nóng.

• Sốt nóng lên tới 39-40oC kéo dài 2-4 giờ

sau đó mồ hôi toát ra nhiệt độ hạ dần,

2-3 giờ sau người bệnh trở lại bình thường.

• Cơn sốt diễn ra có chu kỳ: cách nhật hay

cách 2 ngày tuỳ theo loại ký sinh trùng

• Thuốc chữa sốt rét có nhiều loại, tác dụng trên những giai đoạn phát triển khác nhau của ký sinh trùng sốt rét, nhưng không có thuốc nào tác dụng

Muỗi Thoa trùng Giao tử

Chu trình bào t ử sinh

Thể phân liệt trong hồng cầu

Thể ngủ

(hypnozoite)

Thể tư dưỡng non (Thể nhẫn)

Thu ố c di ệ t t ế bào

- Tác dụng lên thể tiền hồng cầu (P

falciparum), dùng dự phòng căn nguyên : proguanil

Thu ố c di ệ t th ể ng ủ

-Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu của

Plasmodium spp, chống tái phát , điều trị tiệt căn : primaquin

Muỗi Thoa trùng Giao tử

Chu trình bào t ử sinh

Thể phân liệt trong hồng cầu

Thể ngủ

(hypnozoite)

Thể tư dưỡng non (Thể nhẫn)

Thu ố c di ệ t th ể trong máu

Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu

(thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt

- Các alcaloid quinquina: quinin

- Các dẫn chất 4- amino quinolin: cloroquin

Muỗi Thoa trùng Giao tử

Chu trình bào t ử sinh

Thể phân liệt trong hồng cầu

Thể ngủ

(hypnozoite)

Thể tư dưỡng non (Thể nhẫn)

Thu ố c di ệ t th ể giao bào

-Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, không diệt giao bào của P.falciparum : quinin, cloroquin,

mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, mefloquin

Thu ố c làm ung giao bào

Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành

nang trứng và thoa trùng, do đó ngăn bệnh lan truyền: primaquin, proguanil

Phân loại theo tác dụng trị liệu

1 Thuốc điều trị cắt cơn sốt:

Diệt thể vô tính trong hồng cầu

2 Thuốc điều trị tiệt căn:

Chống tái phát xa do diệt thể vô tính ngoài hồng cầu / thể ngủ

(tại mô gan) của P.vivax, P.malariae và P.ovale

3 Thuốc dự phòng:

Dự phòng cho cá thể khi vào vùng sốt rét do diệt thể vô tính tiền hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của KST ở giai đoạn

hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan

4 Thuốc chống lây lan cho cộng đồng:

Diệt giao bào hoặc làm ung giao bào nên ngăn cản sự hình

thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi

Quinin và các muối

Nguồn gốc

Là alcaloid của vỏ cây Cinchona sp Rubiaceae

được sử dụng dưới nhiều dạng muối

Quinin và các muối

Chỉ định

Điều trị sốt rét, cơn sốt rét

Tác dụng phụ

-Dùng kéo dài gây ù tai, nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, đau bụng, tiêu chảy, loạn thị giác …

-Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, thiểu năng tuần hòan.-Tăng co bóp tử cung
sảy thai

Chống chỉ định

-Huyết cầu tố niệu

-Người mẫn cảm với quinin

-Viêm thần kinh thị giác

- Uống: người lớn : 1,0 - 1,5g/ngày x 5–7 ngày

- Uống: trẻ em : 30mg/kg/ngày, chia 2–3 lần x 7 ngày

- Tiêm bắp: 30mg/kg/ngày x 5 ngày

- Tiêm tĩnh mạch: truyền dịch với dung dịch glucose 5% với liều 5-10mg/kg/ngày

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Artemisinin là hoạt chất chính của cây Thanh

cao hoa vàng hay Thanh hao (Artemisia annua L.), Họ Cúc (Asteraceae)

Tên khác : qinghaosu (thanh hao tố)

- Sốt rét thể não

- Sốt rét đã biến chứng

- Sốt rét do P falciparum kháng thuốc

Tác dụng phụ: do thuốc thải trừ nhanh nên ít độc

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Dạng thuốc

Viên nén 250mg (artemisinin ), 50mg (artesunat)

Tiêm (natri artesunat): lọ 60mg bột tinh khiết trắng + 1ml Na bicarbonat 5%

Cách dùng

Viên:

+ Người lớn: 500mg/ngày x 2 lần/ngày x5 ngày

Viên:

+ Người lớn: 500mg/ngày x 2 lần/ngày x5 ngày

+ Trẻ em: 20mg/kg x 5 ngày

Tiêm:

Pha ống dung môi Na bicarbonat vào lọ bột Sau đó thêm vào 5,4ml glucose 5% để hàm lượng mỗi ml có 10mg

artesunat → tiêm tĩnh mạch chậm

+ Người lớn: 1,2 mg/kg mũi tiêm đầu tiên Sau đó lập lại 4,

24, 48 giờ sau, mỗi lần tiêm 60mg

+ Trẻ em: 1,5mg/kg với khoảng cách thời gian như người lớn

CLOROQUIN Biệt dượcNivaquin, Delagyl, Aralen,

-Chữa trị và phòng bệnh sốt rét (đặc biệt sốt rét cơn)

-Aùp xe gan do amib

-Lupus đỏ, viêm khớp dạng thấp

CLOROQUIN Biệt dượcNivaquin, Delagyl, Aralen,

Resochine

Tác dụng phụ

-Đau đầu, rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác (nhìn đôi, nhìn mờ, loạn sắc) rối loạn tâm thần (chóng mặt, bồn chồn)

- Phạm vi an toàn của cloroquin hẹp :

+ Liều điều trị 10mg/kg thể trọng + Liều độc 20mg/kg thể trọng + Liều chết 30mg/kg thể trọng -Dị ứng da

CLOROQUIN Biệt dượcNivaquin, Delagyl, Aralen,

Resochine

Thận trọng :

- Rối loạn tiêu hóa

- Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch

- Tiêm cho trẻ < 5 tuổi

Dạng thuốc:

- Viên 100mg, 300mg

- Tiêm 5ml có 100mg, 200mg và 300mg

CLOROQUIN Biệt dượcNivaquin, Delagyl, Aralen,

Resochine

Cách dùng

Dự phòng sốt rét: đối với vùng ký sinh trùng sốt rét chưa kháng thuốc: 500mg/tuần, trong 6 tháng đầu mới vào vùng sốt rét

Chữa sốt rét

* Cắt cơn sốt

-Uống : + Người lớn : 500mg/ngày x5 ngày

+ Trẻ em : 10mg/kg/ngày x5 ngày -Tiêm bắp (IM) : + Người lớn : 300mg /ngày x5 ngày

+ Trẻ em : 5mg/kg/ngày x5 ngày

* Điều trị tiệt căn, chống tái phát (P vivax)

Cloroquin 5 –10 mg/kg + Primaquin 0,5mg/kg trong 5 ngày Chữa Lupus đỏ và viêm đa khớp : 300mg/ngày

Amib gan : 600mg/ngày x 2 ngày, sau đó 300mg /ngày x 3 tuần.

MEFLOQUIN Biệt dược

Lariam (viên 250mg, 50mg)

Tác dụng

-Hiệu lực thể vô tính trong hồng cầu của các loại

Plasmodium

-Hiệu lực trên ký sinh trùng sốt rét kháng lại cloroquin,

proguanil, pyrimethamin và pyrimethamin + sulfamid

Chỉ định

Điều trị và dự phòng sốt rét do P falciparum và các chủng kháng thuốc

MEFLOQUIN Biệt dược

Lariam (viên 250mg, 50mg)

Tác dụng phụ

-Chóng mặt, buồn nôn, nôn -Đau bụng, chán ăn, tiêu chảy-Lo sợ, rối loạn tâm thần, lú lẫn -Rối loạn thị giác, thính giác

Chống chỉ định

-Mẫn cảm với thuốc -Động kinh, tiền sử tâm thần, rối loạn chức năng tim, gan, thận

-Phụ nữ có thai (3 tháng đầu thai kỳ) -Trẻ < 15 kg

Cách dùng

Uống với lượng lớn nước lọc vào bữa ăn

MEFLOQUIN Biệt dược

-Cách dùng

Tuần đầu tiên : + Người lớn : 250mg/lần + Trẻ em : 100-200mg/lần Các tuần lễ sau: 250mg/tuần

1 viên 250mg (8-12 giờ sau)

Bệnh nhân được miễn

dịch 1 phần.

3 viên 250mg liều ban đầu

3 viên 250mg liều ban đầu

1 viên 250mg (8-12 giờ sau)

MEFLOQUIN Biệt dược

Lariam (viên 250mg, 50mg)

Diệt thể phân liệt trong máu của cả 4 lồi

kháng cloroquin và kháng nhiều thuốc SR khác

Dùng điều trị SR với liều duy nhất

Nên dùng phối hợp với thuốc khác để tránh bị

kháng

Fansimef: Mefloquin + Fansidar

Hiện nay đã xuất hiện một số chủng P falciparum

kháng mefloquin và cĩ sự kháng chéo với

halofantrin và cloroquin

HALOFANTRIN Biệt dược

Halfan

Tác dụng

Thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu của các loàiPlasmodium, đặc biệt với chủng P falciparum đa khángthuốc Ít hiệu lực với chủng đã kháng mefloquin

Chỉ định: điều trị các cơn sốt rét do P falciparum ở vùngđề kháng với cloroquin

Tác dụng phụ:

Buồn nôn, khó chịu thượng vị

Tiêu chảy, nhức đầu, ngứa

Chống chỉ định: có thai, nuôi con bú

Cách dùng:

-Viên 250 mg

-Hỗn dịch uống chai 45 ml có 5%, 25mg/kg chia

3 lần/ngày cách khoảng 6 giờ

Primaquin Biệt dược

Winthrop

Tác dụng:

Diệt giao bào cuả các chủng Plasmodium, đặc biệt là

P falciparum, dùng để chống lây lan
1 liều

Diệt KST sốt rét thời kỳ ngồi hồng cầu (Diệt thể tiềm

ẩn) của P.vivax, P.malariae, dùng điều trị tiệt căn,

ẩn) của P.vivax, P.malariae, dùng điều trị tiệt căn,

Primaquin Biệt dược

Cơ chế tác dụng: chưa biết rõ ràng

Nhưng cơ chế gây độc: liên quan đến chất trunggian của primaquin là dẫn chất quinolin-quinon

chất oxy hố khử chuyển vận điện tử, cĩ khảnăng tác động như chất oxy hĩa làm giảm nồng

độ glutathion dự trữ trong gan
cơ chế tái sinh

Primaquin Biệt dược

Winthrop

độ glutathion dự trữ trong gan
cơ chế tái sinhNADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khửglutathion đã bị oxy hĩa), hồng cầu bị tan huyếtgây methemoglobin

dehydrogenase (G6PD rất cần để tái tạo NADPH)rất nhạy cảm với primaquin
Chống chỉ định

Primaquin Biệt dược

Winthrop

Cách dùng

Viên có 26,3mg dạng phosphat tương ứng 15 mg dạng base

-Điều trị tiệt căn chống tái phát sốt rét do P

trong 5 ngày, phối hợp với cloroquin

-Điều trị dự phòng sốt rét chống lây lan do P

falciparum: 0,5mg (dạng base)/kg/ngày

Chỉ dùng một ngày cuối trong các phác đồ điều trị sốt rét phối hợp với các thuốc khác để diệt giao bào

Không dùng riêng để dự phòng sốt rét cho người chưa có miễn dịch

Proguanil Biệt dượcPaludrin

-Dự phòng sốt rét cho phụ nữ có thai

-Dự phòng cho những người chưa có miễn dịch và có nguy cơ dễ nhiễm bệnh sốt rét

Proguanil Biệt dượcPaludrin

Tác dụng phụ

-Đôi khi bị loét miệng; - Dùng liều cao gây RLTH

Chống chỉ định

Không dùng thuốc ở các vùng ký sinh trùng sốt rét đã kháng lại proguanil hoặc pyrimethamin (đề kháng

chéo)

Cách dùng: viên nén 100mg

-Người lớn: 200mg/ngày – hàng ngày, trước và sau khi rời vùng sốt rét

-Trẻ em: < 1 tuổi : 25mg/ngày; 1-5 tuổi: 50mg/ngày;

6-12 tuổi: 100mg/ngày

Proguanil: Khơng dùng trong điều trị

SR Chỉ dùng khi khơng thể sử dụng thuốc khác.

Thuốc dự phịng

Proguanil Biệt dượcPaludrin

Thuốc dự phịng

phụ nữ cĩ thai, trẻ em,

người chưa miễn dịch (du khách) đến vùng sốt rét kháng cloroquin (Malaria CQR)

Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolic)

Sulfamid và sulfon ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của Plasmodium

PABA + acid glutamic + pteridin dưới tác động của men

Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)

pteridin dưới tác động của men dihydropteroat synthetase (DHPS)Người không tự tổng hợp được acid folic

Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic)

Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolatreductase (DHFR) của Plasmodium

Ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic

Ức chế tổng hợp ARN và ADN

acid folinic acid folic

Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)

Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim

Phối hợp chất ức chế chuyển hóa (DHPS và DHFR)

Fansidar® = sulfadoxin + pyrimethamin

Kháng sinh trị sốt rét

TETRACYCLIN VÀ DOXYCYCLIN

Đặc biệt tác dụng trong các cơn sốt rét do các dòng P

falciparum kháng thuốc và kháng 1 phần với quinin Do tác dụng chậm nên dùng chung với quinin để có tác dụng

•Trị sốt rét chống lại các dòng P falciparum kháng thuốc

-Tetracyclin: 250mg mỗi 6 giờ x 7–10 ngày -Doxycyclin: 200mg/ngày x 7 ngày

•Dự phòng sốt rét

-100mg/ngày, uống hàng ngày, dùng thích hợp trong thời gian ngắn

Artesunat, là thuốc chủ yếu sử dụng trong phác đồphối hợp điều trị sốt rét của WHO.

Mang lại hiệu quả và nhanh

Sốt rét ác tính

Vấn đề bào chế dạng IV dùng cho điều trị sốt rét nặng (kết hợp với doxycyclin / clindamycin).

Sử dụng thuốc

(kết hợp với doxycyclin / clindamycin).

Cạn kiệt nguồn nguyên liệu Xuất hiện dòng đề kháng Artemisinin.

Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin

Quinin: vẫn còn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng(sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp vớidoxycyclin or clindamycin)

Mefloquin sử dụng riêng lẻ không còn hiệu quả ởvùng Đông Nam Á và cần thiết phải phối hợp vớiartesunat

Kết hợp giữa chất ức chế chuỗi hô hấp atovaquon vàproguanil cho ra hiệu quả trong điều trị cũng như

dự phòng nhưng mắc tiền

Sử dụng thuốc

dự phòng nhưng mắc tiền

Primaquin, 8-aminoquinolin, là thuốc chống tái phát

duy nhất thể ngủ P vivax và P ovale Cũng sử dụng

trong phòng bệnh nhưng cần chú ý đến tác dụngphụ nghiêm trọng ở bệnh nhân thiếu enzymglucose-6-phosphate-dehydrogenase G6PD

 Proguanil+cloroquin

 Mefloquin