ĐẠI CƯƠNGPhân loại các thuốc chống sốt rét 1.THEO TÁC DỤNG SINH HỌC VỚI KSTSR - Thuốc diệt tế bào - Thuốc diệt thể trong máu, gây sốt - Thuốc diệt thể giao bào - Thuốc làm ung gian bà
Trang 2ĐẠI CƯƠNG
- Sốt rét là 1 bệnh xã hội
- Nguyên nhân: do 4 chủng ký sinh trùng
Plasmodium falciparum Plasmodium vivax
Plasmodium malariae Plasmodium ovale
- Tác nhân truyền bệnh:
Chủ yếu do muỗi anopheles
Do truyền máu
Trang 3ĐẠI CƯƠNG
Trang 4ĐẠI CƯƠNG
Nguyên tắc điều trị sốt rét:
1/ Điều trị sớm, ngay khi dấu hiệu bệnh xuất hiện
2/ Dùng thuốc đặc hiệu với P.falciparum hoặc
P.vivax.
3/ Dùng thuốc hoặc phác đồ ký sinh trùng sốt rét chưa kháng Không dùng 1 phác đồ cho nhiều năm để tránh kháng thuốc
4/ Dùng đúng và đủ liều
Trang 5ĐẠI CƯƠNG
Phân loại các thuốc chống sốt rét
1.THEO TÁC DỤNG SINH HỌC VỚI KSTSR
- Thuốc diệt tế bào
- Thuốc diệt thể trong máu, gây sốt
- Thuốc diệt thể giao bào
- Thuốc làm ung gian bào
2 THEO TÁC DỤNG TRỊ LIỆU
- Thuốc điều trị cắt cơn sốt
- Thuốc điều trị tiệt căn
Trang 6ĐẠI CƯƠNG
3 THEO CẤU TRÚC HOÁ HỌC
Nguồn gốc thiên nhiên
- Các alcaloid quiquina - (alcaloid dẫn chất quinolon)
Trang 8Vinyl
Trang 9CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Hoá tính
- Phân tử quinin có 2N, đều có tính kiềm
N / quinuclidin tính kiềm trung bình
N / quinolin có kiềm tính yếu
- Chức alcol bậc II khi ester hoá tạo dẫn chất
không đắng
- Nhóm methoxy, dễ bị oxy hoá → d/c
ortodiquinon → d/c diimin (xanh)
N
HO
H H
Trang 10CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
- Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn.
- Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung của alcaloid
- Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời
- Phản ứng Thaleoquinin
- Định tính gốc acid: clorid; sulfat ; formiat
2/ Định lượng
- Môi trường khan
- Đo huỳnh quang,
Trang 11Không tác dụng lên thể vô tính ngoài hồng cầu →
không tiệt căn đối với P.vivax, P malariae.
Trang 12- Tiền sử mẫn cảm với quinine,
- Huyết cầu tố-niệu,
- Viêm thần kinh thị giác
Trang 15CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
O O
O O
H
H H
CH3
H3C
H
CH3
Trang 16CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
Bản chất hoá học của artemisinin là một
sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội, quyết
định tác dụng diệt KST SR của hoạt chất.
O O O O H
H H
CH3
H3C
H
CH3
Trang 17Nhóm peroxyd làm cho artemisinin có tính oxy hoá, vận dụng định tính artemisinin.
Trang 18- Các dẫn chất ether hoá hoặc ester hoá của DHA có
hoạt tính trị sốt rét tốt hơn artemisinin.
Trang 19CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
- Các dẫn chất ether hoá của DHA như artemether =
ATM, arteether = ATE, đều có tác dụng mạnh hơn
artemisinin, nhưng không tan trong nước, tan trong dầu tốt hơn artemisinin
- Na dihydroartemisinin hemisuccinat (AS=Na artesunat, artesunat) là chất duy nhất được làm thuốc và cũng là chất duy nhất tan được trong nước
- Nhưng AS kém bền trong dung dịch nước do có nối
Trang 20Một trong các chất đã thử nghiệm thành công là acid
artelinic , có hiệu lực trị sốt rét tốt hơn (invitro và invivo)
và bền trong nước hơn AS.
Trang 21CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
Sắc ký lớp mỏng so với artemisinin chuẩn,
Phổ IR: có đỉnh hấp thu của lacton và nhóm
peroxyd giống phổ của artemisinin chuẩn.
Phản ứng : với kali iodid / H +,
với kali dicromat / H 2 SO 4
Trang 23- Có hiệu lực cao với P.falciparum đa kháng.
- Không kháng chéo với cloroquin và chưa xuất hiện
kháng thuốc
- Thời gian sạch KST trong máu nhanh hơn các thuốc khác
Trang 24CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Tác dụng
- Không tác dụng đối với thể ngoài hồng cầu
- Tỷ lệ tái phát cao trong vòng 1 tháng sau khi điều trị Hiện có khuynh hướng phối hợp với mefloquin để giảm tái phát.
Trang 25P.Vivax và P.malariae, nhưng không nên dùng nếu
không cần thiết, để tránh tạo chủng kháng.
Trang 28CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
DẪN CHẤT QUINOLIN
Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
Nhận xét cấu trúc quinin: nhân quinolin có tác
dụng hạ nhiệt, sát khuẩn; nhân quinuclidin
CH3O
NH - CH - (CH2)3 - NH2
CH3
Primaquin
Trang 29CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
DẪN CHẤT QUINOLIN
1/ Dẫn chất 8-aminoquinolin: diệt giao bào của các
chủng plasmodium, dùng phòng bệnh, diệt thể
tiềm ẩn của P.vivax, P.malariae, dùng điều trị tiệt
căn, chống tái phát (vd: primaquin)
2 / Dẫn chất 4-aminoquinolin: diệt thể phân liệt
trong máu, do đó dùng điều trị sốt rét cắt cơn sốt
(vd: cloroquin)
3/ Dẫn chất 4-carbinol quinolin+thêm F: tăng
N Cl
CH3O
NH - CH - (CH2)3 - NH2
CH3
Primaquin
Trang 30CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
PRIMAQUIN DIPHOSPHAT
N Cl
CH3O
NH - CH - (CH2)3 - NH2
CH3
Primaquin
Trang 318-Đun nóng
Trang 32CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
PRIMAQUIN DIPHOSPHAT
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
- Phổ UV, IR (so với phổ chuẩn hay phổ của
primaquin phosphat chuẩn
Trang 34- Phụ nữ có thai, đặc biệt 3 tháng đầu thai kỳ
- Người thiếu G6PD tránh dùng đồng thời hay ngay sau khi dùng mepacrin
Lưu ý: Ngưng ngay thuốc nếu có dấu hiệu thiếu
máu tan máu.
Trang 35CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
CLOROQUIN DIPHOSPHAT
N Cl
NH CH
CH3
(CH2)3 N C2H5
C2H5
Trang 36- Cloroquin và các muối có tính kiềm
- Cho phản ứng với acid piric tạo tủa kết tinh vàng, có
độ chảy 206-209 0 C
- Cho phản ứng của phosphat.
Trang 38- Cân nhắc khi dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu.
Hướng nghiên cứu
Có thể làm mất tính kháng cloroquin của P.falciparum bằng cách phối hợp với một số thuốc khác (ketotiphen, cyproheptadin, imipramin, sulfadoxin, Verapamin…)
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
Trang 41- Phản ứng của fluor gắn vào nhân thơm
- Kiểm tra tạp chất liên quan bằng SKLM
2/ Định lượng
Phương pháp môi trường khan
Trang 43CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
MEFLOQUIN HYDROCLORID
Tác dụng
- Hiện nay đã xuất hiện một số chủng P.falciparum
kháng mefloquin và có sự kháng chéo với halofantrin và cloroquin
- Để hạn chế kháng thuốc nên dùng phối hợp:
MEF+ART / dẫn chất
MEF+Fansidar (Fansimef)
Chỉ định
Trang 44- Không được lái xe trong 3 tuần đầu trị liệu
- Khi dùng dự phòng sốt rét nếu xuất hiện các rối loạn
Trang 45CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
MEPACRIN HYDROCLORID
NCl
Trang 46Halofantrin (Halfan)
Trang 48H3C
NH2
CH3
Trang 49- Có tác dụng lên thể hồng cầu của tất cả các loại
KSTSR, nhưng tác dụng chậm nên không dùng điều trị
cơn cấp tính
- Là thuốc dự phòng tốt cho cá thể chưa có miễn dịch, ngăn bệnh SR lan truyền.
Trang 51- Hiện nay dùng chủ yếu làm thuốc phòng SR cho PN
có thai, trẻ em và người chưa miễn dịch
- Phối hợp với cloroquin cho hiệu quả phòng ngừa cao hơn
- Đối với PN có thai cần dùng thêm acid folic
- Đối với PN nuôi con bú cần dùng thuốc phòng
Trang 52Dùng cho người suy thận cần giảm liều, căn cứ vào hệ
số thanh thải tiểu cầu thận Cretinin.
Trang 54CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
PYMETAMIN (PYRIMETHAMIN)
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
- Đo phổ UV, IR so với phổ chuẩn
- SKLM so với hóa chất chuẩn.
Trang 55CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
PYMETAMIN (PYRIMETHAMIN)
Tác dụng
- Trị sốt rét mạnh nhất trong nhóm thuốc kháng folinic
- Chủ yếu dùng dự phòng SR.
- Không dùng đơn độc, mau bị đề kháng
- Hiệu lực tăng cường khi phối hợp với sulfonamid, sulfon và quinin.
Cơ chế tác dụng
Ức chế men dihydrofolat reductaza, ức chế sự tổng
Trang 56Chống chỉ định
- Phụ nữ có thai (dạng phối hợp với sulfamid)
- Không dùng ở vùng KST SR đã kháng và kháng chéo với proguanil
Trang 58CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
PYMETAMIN (PYRIMETHAMIN)
MỘT SỐ CHẾ PHẨM PHỐI HỢP CỦA PYMETAMIN
1/ Fansidar (Pháp, Thụy Sĩ): Sulfadoxin +